薬理学によって解明された 情報伝達機構

薬理学によって解明された

情報伝達機構

Ａ．生体内情報伝達機構 １．生体内情報伝達機構の概念 ２．情報伝達の過程と場 Ｂ．薬理学的受容体 の構造と分類 Ｃ．細胞内情報伝達系 D. イオンチャネル E. 血管平滑筋・内皮細胞 cf.コミュニケーションの４公理:量・質・関連性・作法 教科書：新薬理学入門（3版）南山堂(2008)

参考文献：Katzung, 2014; Goodman & Gilman, 2011; Science, 2001; Hille, 2001; Encyclopedic Ref Mol Pharmacol, 2003

機関リポジトリに「柳澤輝行」のPDFファイルが約７０あります。

20180906

(木) 1-3講時 柳澤輝行

柳澤輝行

東北大学・医学部・分子薬理学分野前教授

循環器系・神経系薬理学

_{（1976年卒業）}

イオンチャネル、受容体、情報伝達、細胞内Ｃａ２+_濃度

新薬開発

カルシウム拮抗薬[狭心症・高血圧治療薬] ニコランジル[狭心症治療薬、急性心不全治療薬] ベスナリノン、ミルリノン [急性心不全治療薬] β1アドレナリン受容体刺激薬[心不全治療薬] β2アドレナリン受容体刺激薬[喘息治療薬] β3アドレナリン受容体刺激薬[抗肥満薬、過活動膀胱薬]

新薬理学入門（3版） 南山堂 (2008)

カッツング薬理学、イラストレイテッド薬理学

丸善出版

休み時間の薬物治療学 講談社

からだの中でも情報が働いている。

• 細胞間情報伝達機構の概念

• 神経系nervous system

• 内分泌 endocrine系

• オータコイド autacoid 系

• 免疫immune系

• 細胞内情報伝達系

内なる声

6

細胞間情報伝達機構

intercellular signal transduction mechanism

・免疫系

Exosome Nanotube tunneling

Tunneling nanotubes (TNT) and extracellular vesicle mediated intercellular communication and cargo transfer. Frontiers in Molecular Biosciences 2017(7)

情報伝達の基本課程（図２

−２）

（構造_{→機能）変化} 可逆的なリン酸化反応 転写 _trascription 翻訳 translation cAMP cGMP IP3/Ca Proteins

Network

Receptor proteins

cell-surface receptors

• intrinsic effector function (+)

• Ligand-gated (receptor-operated) ion channels

• receptors with intrinsic enzymatic activity (receptor tyrosine kinases, receptor serine/threonine kinases or receptor guanylyl cyclases)

• intrinsic effector function (-)

• G-protein coupled receptors (GPCRs)

• cytokine receptors → cytosolic protein kinases (Jak/STAT-coupled)

• TNF-receptor superfamily

• IL-1/Toll-like receptors → adaptor proteins (e.g. TRADD, MyD88)

intracellular receptors “nuclear receptors”

Enzymes

Organellae

Cytoplasm

Mechanism of

glucocorticoid

action inside of

cells

Nucleus

heat-shock protein, hsp90 _{ジンクフィンガー構造} Nuclear pore

核内受容体の構造（図２－９）

転写調節因子受容体

Mechanism of activation of the EGF receptor, a

representative receptor tyrosine kinase.

Insulin, PDGF, ANP*, TGFβ, many other

trophic hormones

*ANP: Guanylyl cyclase↑ cGMP↑

Cytokine receptors

STAT dimers then travel to the

nucleus, where they regulate transcription of specific genes.

growth hormones, erythropoietin, interferons, and other regulators of growth & differentiation

細胞膜貫通パターンによるイオンチャネルの型 イオンチャネル内蔵型 M1 _M2 P 内向き整流Ｋ+ チャネル 電位依存性Ｋ+チャネル 4量体→イオンチャネル 4／5量体→イオンチャネル COOH H N₂ 膜貫通構造 M1 M2 M3 M4 細胞膜 細胞外 細胞内 M1 M2 M3 M4 COOH M1 M2 P（ポア） H N₂ 2回の遺伝子重複 Ca2+_{, Na}+ _チャネル S1 S4 S5 _S6 P S2 S3 COOH ＋ ＋ ＋ ＋ S1 S2 S3 S5 S6 P S4 H N₂ Inward rectification 内向き整流性（後述） TRP channel

イオンチャネル内蔵型受容体

channel-containing receptor, ligand-gated ion channel, ionotropic receptor； 例 ACh nicotinic receptor

受容体タンパク質は原則として４回細胞膜を貫通する構造（ただし NMDA受容体は３回＋ポア構造）をしており、それが４〜５量体で一 つのチャネルを形成する。作動薬は細胞膜の外側で受容体に結合し、 受容体の構造変化を生じる。例えば内蔵するイオンチャネルが開口 して、主にNa+の透過性が亢進すれば、脱分極を生ずる。 この情報伝達の形式は、グルタミン酸受容体（特に NMDA受容体） でも同様である。また、興奮抑制をきたす神経伝達物質であるGABA （_{γ-aminobutyric acid）のGABAA}受容体やグリシンglycine受容体 （ともにCl- チャネルを内蔵、過分極、興奮抑制）でも見られる。作動

薬とは別の部位に結合して、イオンチャネルの活性を変化させる薬 物 (Benzodiazepines) もある（アロステリック効果）。

脱分極_{depolarization} 電位依存性_{筋細胞膜全体興奮}Na+チャネル：開 →収縮

The nicotinic ACh receptor (N

_M

, N

_N

)

,

a ligand-gated ion channel.

E／Emax=αX [L]n／(EC₅₀n + [L]n); n=2 (Hill coeffecient) 図 _{3-18, p77}

At binding to and activation of

nicotinic ACh receptor

At binding to and activation of

muscarinic ACh receptor

イオンチャネル内蔵型

_{Gタンパク質共役型}

N

N N

Gタンパク質共役型受容体

G-protein coupled receptor =

GPCR, metabotropic receptor

作動薬の受容体との結合を引き金として、受容体が 膜の中で酵素の活性化を調節するものがある。作動 薬−受容体複合体はGTP結合タンパク質（Gタンパク 質）に結合する。これにより活性化されたGタンパク質 が情報伝達signal transduction を担う種々の酵素や イオンチャネルと結合してそれらの活性の調節をする。

Transmembrane topology of a typical serpentine receptor (GPCR)

Illustration of the central core of rhodopsin. The core is viewed from the cytoplasm.

G-Protein α/βγ

Gタンパク質＝変換器（transducer）（図2-6）

小分子G-Protein (Rho) MAP kinase (by βγ)

細胞内情報伝達系 Gタンパク質

細菌の毒素を用いてGタンパク質の研究は進展してきた。 コレラ毒素はGsと呼ばれるGタンパク質をADPリボシル 化して、アデニル酸シクラーゼ活性を高め、腸管上皮細 胞中にcAMPを過度に蓄積させる。このcAMPの作用で、 コレラ特有の下痢症状が出現する。 百日咳毒素は、抑制性タンパク質GiをADPリボシル化し て受容体から情報を受け取れないようにしてしまう。

Scaffolding b-arrestin Caveolins AKAPs GKAPs SNAREs Components effector substrates protein kinases phosphoprotein phosphatases phosphodiesterases Receptors for biogenic peptides, amines, acetylcholine (M), eicosanoids, Wnt proteins, adhesion protein, odorants, and photons

‘Evolution is molecular tinkering.’ (F. Jacob)

Effectors

Regulated by Gα ↑adenylyl cyclase ↓adenylyl cyclase ↑phospholipase Cβ Regulated by Gβγ K_IRcurrents (KGIR) Ca2+ _channels Pl-3 kinase G Proteins Classified by α-Subunit α_s α_i α_q α_o α_tα_olf α_12/13

Ca

2+

-phosphoinositide signaling pathway

ER, SR Ca store

Enzyme

Regulation

NO synthases MLCK CaMKⅡ calucineurin PDEs smooth muscle contraction

↑［Ca

2+

］

i Ca2+ _for Contraction striated muscles

Calcium Release Channels

IP₃R MLCK RyR nNOS eNOS Calcium storage organelle CaM CaM CaM: calmodulin

MLCK: myosin light-chain kinase NO: nitric oxyde

PDE: phosphodiesterase

CaM

Desensitization of the

b

-adrenoceptor.

The response to a b-adrenoceptor agonist (ordinate) versus time (abscissa). The break in the time axis

indicates passage of time in the absence of agonist.

Desensitization & Down-regulation

薬理学

によって

解明

された

情報伝達機構

D. イオンチャネル ionic channels

•はじめに

＜心筋活動電位、イオンチャネル＞ •イオンチャネルの進化(Dobzhansky)

Nothing in biology makes sense except in light of evolution.

•Ca2 + _{channels構造と機能 これを介する調節}

•K+ _{channels 構造と機能（多種多彩）}

•K+ _{channel openersの血管拡張機序}

教科書：新薬理学入門（3版）南山堂(2008)

参考文献：Katzung, 2011; Goodman & Gilman, 2010; Golan, 2011; Science, 2001; Hille, 2001;

イオン

膜輸送タンパク質の分類

膜

イオンチャネル

輸

チャネル

送

水チャネル

タ

受動輸送

ン

ユニポーター

パ

トランス

シンポーター

ク

ポーター

アンチポーター

質

ポンプ

能動輸送

Na,K ATPase, Na pump ATP ADP

In CNS～120 ～_-80mV GABAA

K

+

Cl

-Ca

2+

Na

+

イオン濃度とイオンチャネル

個体を構成する様々なレベル

を理解するために

進化 evolution の観点（生命の歴史）

Nothing in biology makes sense except in

light of evolution. (Dobzhansky)

Hille, 2001

電位依存性Ca

2+

_{チャネルの分子進化系統樹}

α1サブユニット相同性 (%) (CLUSTAL W) 100 80 60 40 20 0 高閾値活性型 低閾値活性型 L型（C） L型（D） L型（F） L型（S） P/Q型（A） N型（B） R型（E） T型（G） T型（H） T型（I） C. eleglans C54 電位依存性Na +チャネル DHP感受性 DHP非感受性 非選択性陽イオンチャネル 電位依存性K +チャネル (遺伝子重複 ２回) 電位依存性 Ca2+チャネル

L型Caチャネルの

分子模型



₂





b

outside inside H 2N S-S II III I COOH COOH NH 2 HOOC NH 2 NH 2 COOH



IV

₁

Varadi (1999) 受容体刺激による_Ca チャネル機能の修飾 Ca2+ Caチャネル病

L型Ca

2+

_{チャネルはリン酸化を受けて、その電}

流量が著明に増加する。

C1 ⇆ C2 ⇆ O

交感神経

β受容体

Gs, cAMP

Aキナーゼ

リン酸化

内向き電流 ０電流

-80 +30 0 5 mN 収縮力 膜電位 (mV) 0.1 mM 0 200 ms 1 mM [Ca2+_] i Ca トランジェント 弛緩亢進効果 Ca感受性低下作用 コントロール（点線） 弛緩時 [Ca2+_] i ↑ ジギタリス アドレナリン

Ca拮抗薬の冠血管拡張作用に対する5種類の心機能への影響（洞房結節自動能抑制・房室 結節内伝導抑制・心室内伝導抑制・心室自動能抑制・心室筋収縮力抑制作用）の相対効力 比（選択性）を示す。パターンが正六角形に近ければ、冠血管と5種類の心臓機能のいずれ にもそのCa拮抗薬は選択性がないことを示す。逆に六角形の中心に近ければ近いほど、そ のCa拮抗薬は問題にしている心臓機能に対してよりも、冠血管に選択性が高いことを示す。

Taira N: Am J Cardiol, 1989

Ca拮抗薬とK

+

チャネル開口薬の比較

verapamil diltiazem nifedipine

L型Ｃａ チャネルの３状態2+ 活性化（開）状態 Ca2+ Ca2+ DHP Ver DHP Vm= -85 mV 0 mV Ca 結合部 位 (ポア) DHP 結合部位 PAA 結合部位 PAA 静止状態 Ca 電流 不活性化状態 2+ 細胞外 細胞膜 細胞内

DHP Ver DHP -85 mV 0 mV PAA 活性化（開）状態 静止状態 ベラパミル 不活性化状態 薬物結合状態（遮断） フェニルアルキルアミン（ベラパミル）による遮断様式 電位依存性解離

DHP系Ｃａ拮抗薬による遮断様式 DHP Ver 薬物結合状態（遮断） DHP DHP DHP -85 mV 0 mV PAA 活性化（開）状態 静止状態 不活性化状態 DHP DHP DHP DHP DHP高親和性 DHP低親和性 DHP

DHP 系Ca拮抗薬

の血管選択性

膜電位 Vh (mV) Ca チャネル利用率

血管平滑筋細胞

Test potential (+10 mV) Vh (mV)

I

_Ca

心室筋細胞

膜電位(mV) Ca チャネル利用率

DHP 系Ca拮抗薬の血管選択性

（治療用量では心室筋細胞にほとんど効果がない） Rested Open _Inactivated Rested

I

_Ca

興奮分泌連関

Ca

2+

_channel

Presynaptic inhibition

興奮分泌連関 Ca2+ _channel

の抑制

神経の_N型Ca2+_{チャネルはGiタンパク質による抑制を受け} ると活性化の速度が遅くなることが特徴です。

神経終末

抑制性神経伝達物質

（

α

₂

, M

₂

, μ

受容体）

GABA

_B 脱抑制

I II III IV Extracellular Intracellular G_b +_NH 3 b subunit COO -+_NH 3 COO -G_b RIM1 Ca2+_流入 1 シナプス小胞 α_１サブユニットの機能調節タンパク質

Current Opinion in Neurobiology, 1998;8:351-356

歯学部若森教授 RIM1 (Rab3-Interacting Molecule l）

α_１subunit

‘Willing’

Closed Inactivated Extracellular Intracellular G_b

‘Reluctant’

Closed Closed Closed Closed Closed Open G_b ‘Willing’ ‘Reluctant’

State dependence of Gb modulation of presynaptic Ca2+ channels

Prepulse deinhibition of N-type Ca

2+

_channel

Gβ1 PP:prepulse I(+PP)/I(-PP) 3 2 1 0 τ(-PP)/ τ(+PP) 3 2 1 0 4 電流値 _時定数

-NE, noradrenaline; Ado, adenosine; 5-HT, serotonin; SS, somatostatin; ATII, angiotensin II; BK, bradykinin.

7.11 Synaptic Sensitization and Depression Hille 3rd p221 Receptors

Channels

GIRK, Kir3.x

一種の

IPSP

Ezogabine

Ezogabine (Retigabine ): KCNQ/Kv7 opener, anticonvulsant. Flupirtine: the same mechanism , non-opioid analgesic.

Kir3.x regulated by Gi/o βγ

受容体刺激

Gi/o

βγ

Kir3.x 開口

過分極

・徐拍

・伝導抑制

・鎮痛

・鎮静

M1 M2 M1 _M2 P 4量体→イオンチャネル

1)K

+

_{チャネルは種々の細胞機能に影響する。}

2)K

+

_{チャネルの構造と機能を理解すると、生体}

現象や病態の理解が深まる。

3) K

+

_{チャネルチャネル開口薬の作用は過分極が}

その機序にある。K

+

_{チャネル開口薬は間接的}

なCa拮抗薬ではない。

4)平滑筋での弛緩機序を総合して過分極弛緩連

関と呼ぶ。

Potassium (K

+

) channels

The historical view. Potassium channels, key controllers of

resting and action potentials. Armstrong C: Science 1998;280: 56-57.

deactivation

0 100 2 00 3 00 400 0 mV 膜電位 オーバーシュート: +30mV プ ラ ト ー: +20mV -85 mV 静止膜電 位 再 分 極 膜 電流 イオン濃度、平衡電位、電流の方向と膜電位効果 細胞外 細胞内 平衡電位 方向 効果 Na+ 20 nA 145 mM 10 mM 70 mV 内向き 脱分極 外向き電流 4 mM 150 mM -94 mV _{外向き 再分極} 過分極 K+ a b c 0.5 nA 心筋の膜電位・膜電流・イオンチャネルの概観 向 内 き電流 2 mM 100 nM 129 mV 内向き 脱分極 C a2+ 2 nA 時間（msec)

チャネル K+ 内向き整流 (a) K+ チャネル 一過性外向き (b) K+ 遅延整流 チャネル (c) Na+_チャネル 電位依存性 局所麻酔薬、テトロドトキシン（TTX ） Ca2+_チャネル 電位依存性 Ca拮抗薬 K+_チャネル 電位依存性 III群抗不整脈薬、テトラエチルアンモニウム（TEA ） 遮断薬 ； KA Ch；KATP 心筋の膜電位・膜電流・イオンチャネルの概観 （Kir3.x, Kir6.x）

2 2 2 O O O 神 経 末 梢 頚 動 脈 洞 神 経 Kチャネル I 型 細 胞 Ca電流 毛細血管 受容体 ドパミン＊

頚動脈小体での

_P

O2

の受容

生理学テキスト 図16-26 _PO2 正常 PO2 低下 Na電流 ＊_{Transmitter：ACh, Glu} 舌咽神経，延髄の孤束核

Oxygen Sensing: It’s a Gas!

SCIENCE VOL 306 17 DECEMBER 2004 p2050

ヘム分解系の調節・シグナリング

遊離ヘムはラジカル発生（毒性） HO-1 (誘導型)： HO-2（構成型） K+チャネル開口 cGMP生成 血管拡張 イオン輸送 ビリベルジン ヘム Fe Fe _CO Fe ビリベルジン還元酵素 ビリルビン（抗酸化作用）

HO: Heme oxigenase

ヘム、NO、重金属、酸化ストレスで誘導

転写抑制因子Bach1で発現抑制

シグナルの_CO

輸送系、

_K

+

を再循環

させる系として

胃の壁細胞

_,HCl分泌

K

+

_{channel, p.181 (COLUMN7)}

尿細管細胞

_{, Na-K-2Cl再吸収}

K

+

_{channel, p.165 (図5-6)}

他の

_K

+

_{channelが関与する系は？}

Bartter’s syndrome

図９-1３β細胞におけるインスリン分泌機序とその調節因子 グルコース Ca 2+ Gi Aキナーゼ インス リン インス リン Gs AC PLC Gq IP3 Ca2+ cAMP ATP グリベン クラミド + -+ P 脱分極 + KATP -ATP ACh [K ] + 0↑ + + Ca ストア SU 受容体 + K チャネル活性↓+ + -L型Ca チャネル 2+ (M 3受容体) (b2受容体) (2受容体) GLP-1 ソマトスタチン アドレナリン [小腸L細胞] [D細胞] ジアゾキシド +

Closure of the pancreatic β-cell type KATP channel by ATP and sulfonylurea.Increased ATP caused by glucose metabolism closes the KATP channel by binding to the Kir6.2 subunit (A). Sulfonylureas close the channel by binding to the SUR1 subunit (B). The SUR2 subunit has binding sites for benzamide-derivatives in addition to

sulfonylureas (SU). Although there are four binding sites for the ATP molecule and four binding sites for the sulfonylurea molecule in each channel complex, occupation of only one of these sites by ATP or sulfonylurea is sufficient to close the channel.

Encyclopedic Reference of Molecular Pharmacology, p153

4Kir + 4SUR hetromultimer

血糖値

と

インスリン分泌

の連関機構

K

ATP

channel, p.225 (図9-13)

他にも、

_K

ATP

channelが関与する系は？

K

ATP

channelは虚血時の心筋保護効果

を持つ。

_{p.28; p.136 (}

_{preconditioning}

₎

K

ATP

channel opener,

minoxidil

は発毛

Kir, 内向き整流 inward rectification

膜電位固定法

_{voltage clamp}

0 膜電位 Vm (mV) 膜電流 内向き電流 外向き電流 平衡電位 E_K (-96 mV) 脱分極とともに 膜抵抗が増加する

Kirチャネル内向き整流性

R1 R2

Mg

2

+

polyamine+ + +

K+

強

_D

_E

中

_D

_S

弱

_N

_G

整流性

_R1

_R2

2価以上の陽イオン結合

チャネルに栓をする

K

+

_電流遮断

(1.5 mM) M1 M2

静止膜電位

_{Resting membrane potential}

• The membrane potential during diastole • K+

out concentration: [K+]out, Ke

• Hypokalemia低K血症; ectopic pacemaker generation due to the decrease in g_K

• カリウムの2つの効果

(E_K vs. P_K (g_K)に対する細胞外（血清）K+濃度Keの影響

を区別せよ。)

K

+

電流 vs. K

+

_{e & E}

K

低K

+

_e、低P

K

；

高K

+

e、高P

K 0 _膜電位 Vm (mV) Im 膜電流

平衡電位

E

_K

(-96 mV)

K

+

i: 150, K

+

e: 4 mM

-40 E_K (-72 mV) K+e: 10 mM

E

_K

(-108 mV)

K

+

e: 2.5 mM

E

_K

カリウムの2つの効果;

E

_K

と

P

_K

(g

_K

)

Cf.

Two-site model for the potassium channel

• カリウムの

電気化学的勾配（

カリウムの平衡電位

_EK

）

で予想される影響だけをもとに，血漿カリウム濃度Ke 変化による心筋の活動電位持続時間，ペースメーカ 調律，不整脈に対する影響を考えると，次々と矛盾が 生じてくる． • 心臓では，血漿カリウム濃度が膜のカリウム透過性P_K を変化させる効果がしばしば優位になるためである． 細胞外カリウム濃度を増加させるとP_Kが増加するとい う性質（カリウムチャネルが本来持っている性質）は， 単純な電気化学的勾配E_Kが小さくなることとは独立し て働くからである．

神経細胞とグリア細胞

astrocyte

細動脈arteriole

毛細血管_capillary

endfoot

Glia cells behave as messenger transfers like K+ _syphon.

神経活動に伴

う脳局所血流

増加

Inward rectifier K+ _{currents are} absent in cerebral artery myocytes isolated from Kir2.1-/- mice.

[K+_]

o=140, [K+]i=132 (mM) Zaritsky et al. (Circ Res. 2000;87:160.)

外向き電流増加 →過分極

K+_{-induced relaxation is absent in the cerebral artery}

from Kir2.1-/- animals.

K+_{-induced relaxation is absent in the cerebral artery}

from Kir2.1-/- animals. Zaritsky et al. (Circ Res. 2000;87:160.)

Neuronal activity increases the blood flow in the active area.

Action potential [K+ _]

膜電位 （mV） －55 －90 収縮刺激・ 高血圧 細胞外 細胞内 K ＋ チャネル Ca 2＋ チャネル 血管平滑筋 の緊張 血管径 K＋チャネルオープナー 過分極 閉 K＋平衡電位 －75 －40 静止時 Ca2＋ 細胞膜 脱分極 K＋ 開 過分極弛緩連関 K＋ K＋ K ＋ K＋ K＋ Ca2＋ Ca2＋Ca2＋Ca2＋ Ca2＋ 細胞膜 閉 _開

E. 血管平滑筋・内皮細胞

• 血管、その構造と機能・病態

• 内皮細胞由来弛緩物質

• 細胞内Ca

2+

濃度 [Ca

2+

_]

i

と収縮/弛緩

• 狭心症治療薬Nicorandil (NK hybrid*) から

見た過分極弛緩連関

Endothelium Vasa vasorum Sympathetic nerve (vasomotor)

Structure

of the

coronary

artery

Sm. muscle: α receptor(少) β receptor(多)

Two types of nitric oxide (NO) synthesis in endothelium (left, eNOS) and

macrophages (right, iNOS). NO causes vasodilation, and NO free radicals are cytotoxic to microbial and mammalian cells. NOS: NO synthase. (Fig. 3-22,

Robbins) 図2-11、 2-16参照

Vascular smooth muscle relaxation & vasodilation

Endothelial stimulation Activation stimulus Macrophage Microbe Endothelium Cytotoxicity_胞傷害性 細 NO Ca2+ _{influx &} eNOS activation NO

Virchow’s triad in thrombosis. Endothelial integrity is the single most

important factor. Note that injury to endothelial cells can affect local blood flow and/or coagulability; abnormal blood flow (stasis or turbulence), in turn, can cause

endothelial injury. The factors may act independently or may combine to cause thrombus formation. (Fig.5-12)

収縮因子

血管

拡張因子

筋原性張力

（血流）

内皮由来血管弛緩・抗血栓物質

血管径に応じた３種類のＥＤＲＦの役割分担 内皮依存性弛緩反応を生じる３種類のＥＤＲＦには血管径に応じた役割分担がある。 Vasodilator PGs は血管径によらずほぼ一定の関与がある。導管血管ではＮＯの寄与度が 大きく、血管径が細くなるに従ってＥＤＨＦの寄与度が大きくなり、抵抗血管ではＥＤＨＦによ る弛緩反応が主となる。ＮＯＳ系は導管血管においては文字通り「ＮＯ合成酵素」として働 き、ＮＯ産生を介して血管弛緩反応を生じるが、抵抗血管においてはＥＤＨＦとしてのH₂0₂産 生源となり血管弛緩反応に関与している。Cu,Zn-SOD（copper, zinc-superoxide dismutase；銅・亜 鉛スーパーオキシドジスムターゼ)、sGC（soluble guanylyl cyclase；可溶性グアニル酸シクラーゼ)。

脳血流の自己調節

Autoregulation;

Myogenic control

0

₁₀₀

₂₀₀

潅流圧（動静脈圧差

(mmHg)

血流量

(ml/min)

0

500

1000

1500

：過分極、再分極 b 肺細動脈 肺胞内低酸素 低酸素性肺血管収縮 BKCa （電位依存性） Kv and/or BKCa の抑制 抑制 a 全身循環の細動脈 KATP Kv 低酸素、虚血、アデノシン Ｋ+チャネル開口薬 血管内圧上昇 脱分極 細胞内Ca2+_濃度上昇 筋原性張力（収縮） （電位依存性） 電位依存性Ca2+ チャネルを通して のCa2+_流入 血流自己調節 （伸展受容チャネル開口） イオンチャネルによる筋原性張力調節 p52 BKCa （電位依存性） 電位依存性Ca2+ チャネルを通して のCa2+_流入 脱分極 細胞内Ca2+_濃度上昇 TRPなど

Hypoxic pulmonary vasoconstriction

ventilation-perfusion ratio inequality

A B

Hypoxic (A) Normoxic (B)

air

Pulmonary artery A B Hypoxemia PaO₂↓ intrapulmonary shunt↓ Maintain PaO₂ (short term) Pulmonary hypertension (long term)

alveolus

Pulmonary vein

[Ca2+]i

Force of

contraction

(high K contraction)

90 mM KCl

(10 min)

Verapamil 10-5 M

Ca2+ _{channel blocker}

冠動脈

平滑筋

脱分極depolarization Voltage-dependent L-type Ca2+ _{channel open} Ca2+ _influx

[Ca2+]i

Force of

contraction

+ Verapamil 10

-5 M

Ca2+ _{channel blocker} (10 min)

Thromboxan A

₂ (agonist contraction)

血小板

血栓形成

血管収縮

Ca

in

-Fc Relation in Agonist Contraction

TXA

2

analogue

-10 0 10 20 30 40 50 60

[Ca

2+

_]

_i 0 20 40 60 80 100 120 +Ryanodine (10 min) +Verapamil +0 Caout

KCl

Fc

血管平滑筋アゴニスト収縮機序 p.51

Cav TRPC

Kv

PCI-17- P

冠動脈攣縮

_spasm

血管平滑筋の過剰収縮

冠血管狭窄

K

p50

収縮 Ca感受性↑ MLCK Ca Ca2+ _{から平滑筋収縮まで; Ca感受性をめぐって}

IP₃ DAG PKC Ca2+_-CaM MLCK MLCP pCPI-17 pMLCP MLC pMLC RhoK Fasudil Y27632 RhoA GDP RhoA GTP RhoGEF RhoGAP CPI-17 収縮 Staurosporine PLCβ U73122 Telokin pMLCK ↑[Ca2+_] i Ca2+ウェーブ

収縮アゴニストの細胞内情報伝達系

参照：『新薬理学入門 第3版』 p.51 Kv channel block ↓ Depolarization

Molecular signal mechanisms of

contraction

of

vascular smooth muscle

_Histamine

Serotonin TXA₂ , ET-1

Depolarization-dependent enhancement

CPI-17 -P

Dissociation of

[Ca2+_]

i & Force of contraction

KCｌ (90 mM) contraction

Repolarization vs.

[Ca

2+

]

_i

-Fc relation;

Vm

-10mV -34mV -47mV -55mV -42mV -38mV

Ca desensitization by repolarization

Relationship

between [Ca

2+

_]

i

and force of

contraction

induced by

serotonin ( 10

-6.5

M) in the absence

(

○

_{) and presence}

of

levcromakalim

( KCO, 10

-5.5

_M,

●

_{) or nicardipine}

(Ca antagonist,

■

).

-60 -40 -20 0 20 40 60 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 [Ca2+ ]_i (%)

c

-10 100 F o rc e (% ) 0 0.1 0.3 1.0 2.5 10 0 0.1 0.3 1.0 2.5 10 *** 10-6.5 _M 10-5.5 _M

Ca sensitivity ↓

by

KCO

,

hyperpolarization

Canine basilar artery

0-10: [Ca2+_]

Control Fura-2 ratio 0.6 0.5 Force (mN) 0 3 1 0 min U46619 Caffeine Cromakalim 10 M-5 0 Ca

Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1992;346:691-700. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992;187:1517-22. Hyperpolarization-relaxation coupling. U46619:thromboxane A₂

cromakalim-induced hyperpolarization in porcine coronary artery. （in the absence of [Ca2+_]

o）

血管平滑筋の過分極弛緩連関分子機序

過分極 過分極 過分極

K

_ATP

K

_Ca

K

_ir

Cav TRPC (Ca2+ ウェーブ) Kv CPI-17 -P

p50

_弛緩

Ca感受性↓

Ca拮抗薬

X

Circulation 2011;124:177-1782

Hyperpolarization

therapeutic tool

Pathogenic mechanisms in coronary artery

【血管平滑筋収縮・弛緩機序のまとめ】

アゴニスト収縮でもKCl収縮でも観察された血管平滑筋収 縮決定因子である、Ca感受性は脱分極で亢進し、過分極 で低下する。 膜電位のCa感受性に対する影響は冠動脈の生理学的、 病態学的、治療学的に重要な観点である。 EDHFとスパスムの分子機序が明らかになってきて、あらた めて過分極弛緩連関の概念を広めたい。