イオンチャネル ionic channels

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はじめに

＜心筋活動電位、イオンチャネル＞

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イオンチャネルの進化

(Dobzhansky)

Nothing in biology makes sense except in light of evolution.

•Ca

^{2 +}

channels

構造と機能



これを介する調節

•K

⁺

channels

構造と機能（多種多彩）

•K

⁺

channel openers

の血管拡張機序

教科書：新薬理学入門（3版）南山堂(2008)

参考文献：Katzung, 2011; Goodman & Gilman, 2010;

Golan, 2011; Science, 2001; Hille, 2001;

Encyclopedic Ref Mol Pharmacol, 2003

膜輸送タンパク質の分類

イオン

膜 イオンチャネル

輸 ^チャネル

送 水チャネル

タ ^受動輸送

ン ^{ユニポーター}

パ ^{トランス シンポーター} ク ^{ポーター アンチポーター}

質 ポンプ 能動輸送

Na,K ATPase, Na pump

ATP ADP

In CNS～120

～-80mV ^GABAA

K ⁺

Cl -Ca ²⁺

Na ⁺

イオン濃度とイオンチャネル

個体を構成する様々なレベル を理解するために

進化 evolution の観点（生命の歴史）

Nothing in biology makes sense except in

light of evolution. (Dobzhansky)

Hille, 2001

Possible Origins of Channel Families

電位依存性Ca

²⁺

チャネルの分子進化系統樹

α1サブユニット相同性 (%) (CLUSTAL W)

100 80

60 40

20 0

高閾値活性型

低閾値活性型

L型（C）

L型（D）

L型（F）

L型（S）

P/Q型（A）

N型（B）

R型（E）

T型（G）

T型（H）

T型（I）

C. eleglans C54 電位依存性Na +チャネル DHP感受性

DHP非感受性 非選択性陽イオンチャネル

電位依存性K +チャネル (遺伝子重複

２回) 電位依存性

Ca2+チャネル

L 型 Ca チャネルの 分子模型

 2



 b

outside inside

H 2N S-S

II III

I

COOH COOH NH 2

HOOC

NH 2

NH 2 COOH

 1

IV

Varadi (1999)

受容体刺激による

Ca

チャネル機能の修飾

Ca²⁺

Ca

チャネル病

Heart rate

L型Ca

²⁺

チャネルはリン酸化を受けて、その電 流量が著明に増加する。

C1 ⇆ C2 ⇆ O

交感神経 β 受容体 Gs, cAMP A キナーゼ リン酸化

内向き電流

０電流

cAMP

を増加させる薬物（図２－１９）

-80 +30

0 5 mN

収縮力 膜電位 (mV)

0.1 mM

0 200 ms

1 mM

[Ca²⁺]_i

Ca トランジェント

弛緩亢進効果 Ca感受性低下作用

コントロール（点線）

弛緩時 [Ca²⁺]_i ↑

ジギタリス アドレナリン

Ca拮抗薬の冠血管拡張作用に対する5種類の心機能への影響（洞房結節自動能抑制・房室 結節内伝導抑制・心室内伝導抑制・心室自動能抑制・心室筋収縮力抑制作用）の相対効力 比（選択性）を示す。パターンが正六角形に近ければ、冠血管と5種類の心臓機能のいずれ にもそのCa拮抗薬は選択性がないことを示す。逆に六角形の中心に近ければ近いほど、そ のCa拮抗薬は問題にしている心臓機能に対してよりも、冠血管に選択性が高いことを示す。

Taira N: Am J Cardiol, 1989

Ca 拮抗薬と K ⁺ チャネル開口薬の比較

verapamil diltiazem

nifedipine

L型Ｃａ チャネルの３状態²⁺

活性化（開）状態

Ca²⁺

Ca²⁺

DHP

Ver

DHP

Vm= -85 mV

0 mV

Ca 結合部 位 (ポア)

DHP 結合部位

PAA 結合部位

PAA

静止状態 Ca²⁺電流 不活性化状態

細胞外 細胞膜 細胞内

DHP

Ver

DHP

-85 mV

0 mV

PAA

活性化（開）状態

静止状態 ベラパミル 不活性化状態 薬物結合状態（遮断）

フェニルアルキルアミン（ベラパミル）による遮断様式

電位依存性解離

DHP系Ｃａ拮抗薬による遮断様式

DHP

Ver

薬物結合状態（遮断）

DHP

DHP

DHP -85 mV

0 mV

PAA

活性化（開）状態

静止状態 不活性化状態

DHP

DHP DHP

DHP

DHP高親和性 DHP低親和性

DHP

DHP 系 Ca 拮抗薬の血管選択性

膜電位

Vh (mV)

Ca

チャネル利用率

血管平滑筋細胞

Test potential (+10 mV) Vh (mV)

I

_Ca

心室筋細胞

膜電位

(mV)

Ca

チャネル利用率

DHP 系 Ca 拮抗薬の血管選択性

（治療用量では心室筋細胞にほとんど効果がない）

Rested

Open Inactivated

Rested

I

_Ca

興奮分泌連関 Ca

²⁺

channel

Presynaptic inhibition

(-)

興奮分泌連関 Ca²⁺ channel

の抑制

GPCR (α₂AR)

神経の

N

型

Ca

²⁺チャネルは

Gi

タンパク質による抑制を受け ると活性化の速度が遅くなることが特徴です。

神経終末

抑制性神経伝達物質

（ α ₂ , M ₂ , μ ^受容体）

ドキュメント内 薬理学によって解明された 情報伝達機構 (ページ 31-51)