博士（医学）柏村正明 学位論文題名

     博士（医学）柏村正明 学位論文題名

歪成分耳音響放射を用いた蝸牛機能評価の研究 学位論文内容の要旨

  非 線形 性を 有する ーつ の系 に対 して 、異 なる 周波 数を 持った2つの信号を同時に入カす ると その 非線 形性の 性質 に基 づき、入力信号とは異なる周波数を持った成分が出力信号の 中に含まれてくることが知られている。歪成分耳音響放射(Distortion Product Otoacoustic Emission、以 下DPOAE)は 蝸牛 基底 板の 振動 様式 が外 有毛 細胞 の能 動的 振動に より 非線 形 の性 質を 有し ている こと に基 づく もの であ り、 内耳 に2つ の周波数の音刺激を入カした際 に 生 じ る音 響 学 的 反 応 で あ る 。DPOAEが蝸 牛由来 の反 応で ある こと から 、そ の検 出測 定 によ り全 聴覚 路の中 で蝸 牛よ り末梢の機能だけを周波数ごとに評価できる期待が持たれて いる 。さ らに 外有毛 細胞 の能 動運動により生じる信号であると考えられるため、外有毛細 胞障 害性 の難 聴疾患 にお ぃて は早期の障害をも検出できる可能性など、従来の聴覚検査で は把 握で きな い部分 を評 価し 得る新しい検査としての確立が期待されている。本研究では 臨 床 に おい て 種 々 の 難 聴 耳 お よ び 正 常 耳 の 純 音 聴 カ お よ びDPOAEを測 定し、DPOAEの 臨 床検査としての有用性を検討することを目的とした。

く対 象と 方法 ＞全対 象は693名882耳の正常聴力耳および難聴耳である。蝸牛機能評価法と してのDPOAEの有用性を検討するため、症例を選別し以下の7つのStudyを施行し検討した。

[Studyl］：正常聴力耳のDPOAE−gramの検討。正常聴力耳278耳の結果から正常DPOAE−gram を算 出し た。[Study2]： 呼吸 によるノイズの影響の検討。正常聴力者20耳により安静呼吸 時 と 意 図的 呼 吸 時 のDPOAE音 圧お よび ノイ ズレベ ルの 変動 を検 討し 、呼 吸の 影響 を検 討 した 。[Study3]：同 一個 体で のDPOAEの測 定回ご との 再現 性の検討。同一個体に測定日、

験者を変えて測定を行い、測定回ごとの安定性を検討した。［S tudy4]：同一周波数におけ るDPOAE音 圧と 純音 聴カ レベ ルの 比較 。正 常聴力 耳お よび 内耳 性難 聴耳692耳 にお いて 純 音 聴 カ とDPOAEの 周 波 数 が 一 致す る1、2、4kHzで 両者 のレ ベル の相 関係 数を 算出 した 。 また この3周波 数に おい てDPOAE音 圧か ら「 正常 聴カ を有 する 」と 診断 する際 の感 度・ 特 異度 を求 め、 診断の 基準 値を 算出した。[Study5]：純音聴カに反映されない程度の微細な 蝸牛 障害 の検 出の可 能性 の検 討。耳毒性薬剤であるシスプラチン投与症例27名50耳におい て 、DPOAE音 圧 の 低 下 と 純 音 聴カ の低 下が どちら が先 に生 じる か検 討し た。 また 、別 の 蝸 牛 障 害因 子 と し て 加 齢 を あ げ、 同じ 聴カ を有 する 症例 を各 年齢 群ご とに分 けDPOAE音 圧を 比較 した 。さら に臨 床応 用として[Study6]で新生児および小児における他覚的聴覚検 査と して の有 用性の 検討 とし て新 生児68名113耳 およ びシ スプラチンの投与を受けた乳幼 児6名12耳 にお いてDPOAEを測 定し 、[Study7]で は機 能性 難聴 症例15耳 を対象 とし てこ れ らの 症例 にお ける他 覚的 聴覚 検査 とし ての 有用 性の 検討 を行った。DPOAEはOtodynamic社 製耳 音響 放射 測定装 置IL092を使 用し 測定 した。 本研 究で は、刺激音flとf2の周波数比と

入力音圧 を一定に保 ったまま でf2の周波 数を変化 させなが ら2fi‑f2のDPOAEを計 測して得 た、いわ ゆるDPOAE−gramを評 価の方法 として用 いた。刺 激音圧は70dBSPLとし、刺激音fl とf2の周波 数比を1.22に設 定し測定周波数については11点(696，830，1001，1257，1587， 2002，2515，3174，4004，5042，6348Hz)とした。DPOAE‑gramの表示は横軸をf2の周波数、

縦軸 をDPOAE音 圧と し て 行っ た 。他 の 周 波数 に つい て の 検討 が必要と 考えられた 際は、

該 当 周 波 数 に お け る 2fi‑f2の DPOAEを 上 述 の 証 条 件 下 で 別 に 測 定 し た 。 く結果＞ 上述の条件 により、 成人例で は一連の 測定に要 する時間 は一側の耳 に対し2分 程 度であった。［S tudyl］：正常聴力耳のDPOAE‑gramではf2=1001Hzから2515Hzに上向きのピ ークを、f2ニ2515Hzから5042Hzの間 で下向き のピーク を有した 一定のパ ターンのDPOAEー gramが得られ た。しかしDPOAEの音圧、 ノイズと もに個体 差が大き く、特にf2＝1257Hz以 下の周波 数ではそれ 以上の周 波数に比ベ個体ごとのばらっきが統計学的有意差（pく0.01） を 持 っ て 大 き か っ た 。 ［S tudy2]：DPOAEで はf2=1001Hz以 下 で 、 ノイ ズ レ ベル で は f2=1257Hz以下で呼吸ノイズの影響により統計学的有意に（pく0.01）音圧が上昇していた。

[Study3]：いずれ の周波数で も測定回 ごとのDPOAE音 圧の変動の平均値は5dB以内であり、

特にf2=1257Hz以上 の周波数で は3dB以内で あった。 ［Study4]：DPOAE音圧と聴カレベルの 相関係数はlkHzでは―0.531、2kHzで−0.676、4kHzで−0.721 (n=692，pく0.01）であった。ま た、 「 正常 聴 力 」と 診 断す る た めのDPOAE音 圧 の基 準 値 は、 感度・特 異度曲線の 交点と した場合 、lkHzでOdB、2kHzで−1.8dB、4kHzで‑3.4dBであ り、疑陽 性率が5％ 以下とな る 点とした 場合それぞ れ6.4dB、6.2dB、2.4dBとぃう結果であった。[Study5]：シスプラチン 投与症例 で純音聴カ が低下し た18例のう ち3例（16.7ワ 。）でDPOAE音圧の低下が先行して 認め ら れた 。 年 齢群 間 の比 較 で は同 一 聴 カで あ って も 年 齢が高 くなるにっ れDPOAE音圧 が統計学的有意に低下しており、高周波数領域でより顕著であった。［S tudy6]：満期産正 常体重出 生児では85耳 中74耳(87.1％） で良好な 反応が得 られ、早 期産低体 重出生児で も fご4004HzのDPOAEが28耳 中25耳(89.3％ ）で 良 好 に検 出 され 、最も早 期のもの では修正 週数34週 でDPOAEが 測 定可 能 であ っ た 。ま た シス プ ラ チン の投 与を受け た乳幼児症 例で は、3例に おいて従来 の検査で は確認で きなかっ た難聴の 進行を評 価すること ができた 。 [Study7]：機能性 難聴例にお いては15耳 全例にお いて良好 な反応が得られ他覚的検査とし ての有用性が示された。

く考 察 ＞DPOAEは高 い 周 波数 特 性と 測 定 回ご と の安 定 性 を有 した他覚 的蝸牛機能 検査法 として臨 床応用が可 能である と思われ た。その 音圧は聴 カレベルと相関していたが個体差 が大 き いた め 、DPOAEに よる 正 確な 聴 カ の推 測 は困 難 で あっ たが「正 常か否か」 の判定 のための 基準値の設 定は可能 であった 。ただし 低い周波 数では呼吸音の影響を受け信号が 不安定と なるため測 定に際し ては注意 を要する と考えら れた。一方で従来の聴覚検査では 検出でき ない微細な 蝸牛障害 を評価で きた症例 も認めら れ、蝸牛障害の早期検出法として 応用 が 可能 で あ ると 思 われ た 。 またDPOAEは そ の測 定 の 簡便 さから特 に新生児・ 乳幼児 の聴覚の 経過観察法 として極 めて有用 性が高い と考えら た。先天性難聴の言語獲得の早期 化が 提 唱さ れ る 近年 で はDPOAEによ る 新 生児 難 聴ス ク リ ーニ ングは有 用性が高く 、また その周波 数特異性に より従来 の検査で は評価で きなかっ た薬剤による障害も評価可能であ ると 思 われ た 。DPOAEは 今後 さ らに 臨 床 での 応 用が 期 待 され るが、従 来の検査に 新たに とって代 わるもので はなく、 お互いに 補い合う ものとし て位置づけされるべきと考えられ た。

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学位論文審査の要旨

学 位 論 文 題 名

歪成分耳音響放射を用いた蝸牛機能評価の研究

  歪 成 分 耳 音 響 放 射(Distortion Product Otoacoustic Emission、以 下DPOAE)は蝸 牛 基 底板 の 振 動 様 式 が 外 有 毛 細 胞 の 能 動 的 運 動 に よ り 非 線 形 の 性 質 を 有 し て い る こ とに 基 づ くも の で あ り 、 内 耳 に2つ の 周 波 数 の 音 刺 激 を 入 カ し た 際 に 生 じ る 音 響 学 的 反 応 で あ る 。DPOAE が 蝸 牛 由 来 の 反 応 で あ る こ と か ら 、 そ の 検 出 測 定 に よ り 全 聴 覚 路 の 中 で 蝸 牛よ り 末 梢の 機 能 だ け を 周 波 数 ご と に 評 価 で き る 期 待 が 持 た れ て い る 。 さ ら に 外 有 毛 細 胞 の能 動 運 動に よ り 生 じ る 信 号 で あ る と 考 え ら れ る た め 、 外 有 毛 細 胞 障 害 性 の 難 聴 疾 患 に お いて は 早 期の 障 害 を も 検 出 で き る 可 能 性 な ど 、 従 来 の 聴 覚 検 査 で は 把 握 で き な い 部 分 を 評 価し 得 る 新し い 検 査 と し て の 確 立 が 期 待 さ れ て い る 。 本 研 究 で は 臨 床 に お い て 種 々 の 難 聴 耳お よ び 正常 耳 の 純 音 聴 カ お よ びDPOAEを 測 定 し 、DPOAEの 臨 床 検 査 と し て の 有 用 性 を 検 討 す る こ と を 目 的と し た 。

く 対 象 と 方 法 ＞ 全 対 象 は693名882耳 の 正 常 聴 力 耳 お よ び 難 聴 耳 で あ る 。 蝸 牛 機能 評 価 法と し て のDPOAEの 有 用 性 を 検 討 す る た め 、 症 例 を 選 別 し以 下 の7つ のStudyを 施行 し 検 討し た 。

［S tudyl］ ：正 常 聴 力耳 のDPOAE―gramの検 討 。 様々 な 周 波数 に お けるDPcコAEの 結果を グラ フ 化 し たDPOAE―gramを 作 成 し 、 正 常 聴 力 耳278耳 の 結果 か ら 正 常DPOAE−gramを 算出 し た 。

［S tudy2]： 呼 吸 に よる ノ イ ズの 影 響 の検 討 。 正常 聴 力 者20耳 に より 安 静 呼吸 時 と 意図 的 呼 吸 時 のDPOAE音 圧 お よ び ノイ ズ レ ベル の 変 動を 検 討 し、 呼 吸 の影 響 を 検 討し た 。 ［Study3]： 同 一 個 体 で のDPOAEの 測 定 回 ご と の 再 現 性 の 検 討 。 同 一 個 体 に 測 定 日 、 験 者 を 変 え て 測 定 を 行 い 、 測 定 回 ご と の 安 定 性 を 検 討 し た 。 晦tudy4]： 同 一 周 波 数 に お け るDPOAE音 圧 と 純 音 聴 カ レ ベ ル の 比 較 。 正 常 聴 力 耳 お よ び 内 耳 性 難 聴 耳692耳 に お い て 純 音 聴 カ とDPOAE の 周 波 数 が 一 致 す る1、2、4kHzで 両 者 の レ ベ ル の 相 関 係 数 を 算 出 し た 。 ま た こ の3周 波 数 に お い てDPOAE音 圧 か ら 「 正 常 聴 カ を 有 す る 」 と 診 断 す る 際 の 感 度 ・ 特 異 度 を 求 め 、 診 断 の 基 準 値 を 算 出 し た 。[Study5]： 純 音 聴 カ に 反 映 さ れ な い 程 度 の 微 細 な 蝸牛 障 害 の検 出 の 可 能 性 の 検 討 。 耳 毒 性 薬 剤 で あ る シ ス プ ラ チ ン 投 与 症 例27名50耳 に お い て 、DPOAE音 圧 の 低 下 と 純 音 聴 カ の 低 下 が ど ち ら が 先 に 生 じ る か 検 討 し た 。 ま た 、 別 の 蝸牛 障 害 因子 と し て 加 齢 を あ げ 、 同 じ 聴 カ を 有 す る 症 例 を 各 年 齢 群 ご と に 分 けDPOAE音 圧 を 比 較 し た 。 さ ら に 臨 床 応 用 と し て[Study6]で 新 生 児 お よ び 小 児 に お け る 他 覚 的 聴 覚 検 査と し て の有 用 性 の 検 討 と し て 新 生 児68名113耳 お よ び シ ス プ ラ チ ン の 投 与 を 受 け た 乳 幼 児6名12耳 にお い

夫 彦雄 征 邦邦 山林 代 犬小 田 授授 授 教教 敦 査査 査 主副 副

てDPOAEを測 定し 、[Study7]で は機 能性 難聴 症例15耳を 対象 としてこれらの症例における 他 覚的 聴覚 検査 として の有 用性 の検 討を 行っ た。DPOAEはOtodynamic社製耳音響放射測定 装置IL092を使用し測定した。

く 結 果 ＞ 成 人 例 で は 一 連 の 測 定 に 要 す る 時 間 は 一 側 の 耳 に 対 し2分 程 度 で あ っ た 。 [Studyl］： 正 常 聴 力 耳 のDPOAE‑gramではf2＝1001Hzか ら2515Hzに上 向きの ビー クを 、 f2=2515Hzか ら5042Hzの 間 で 下 向 きの ピー クを 有し た一 定の パタ ーン のDPOAE‑gramが 得 ら れ た。 しか しDPOAEの 音圧 、ノ イズ とも に個体 差が 大き く、 特にf2=1257Hz以下 の周 波 数 ではそれ以上の周波数に比べ個体ごとのばらっきが統計学的有意差（pく0.01）を持って 大きかった。［S tudy2]：DPOAEではf2=1001Hz以下で、ノイズレベルではf2＝1257Hz以下で 呼 吸ノイズの影響により統計学的有意に（pく0.01）音圧が上昇していた。[Study3]：いず れ の 周 波 数 で も 測 定 回 ご と のDPOAE音 圧 の 変 動 の 平 均 値 はSdB以 内 で あ り 、 特 に f2=1257Hz以 上の 周波 数で は3dB以内 であ った 。[Study4]：DPOAE音圧と聴カレベルの相関 係数はlkHzでは―0.531、2kHzで‑0.676、4kHzで‑0.721 (n=692，pく0.01）であった。また、

「 正 常 聴 力 」 と 診 断 す る た め のDPOAE音圧 の基 準値 は、 感度 ・特 異度 曲線の 交点 とし た 場 合、lkHzでOdB、2kHzで‑1.8dB、4kHzで−3.4dBであ り、 疑陽性率が5％以下となる点と した場合それぞれ6.4dB、6.2dB、2.4dBという結果であった。［Study5]：シスプラチン投与 症 例 で純 音聴 カが低 下し た18例の うち3例 （16.70/0)でDPOAE音圧 の低 下が先 行し て認 め ら れ た 。 年 齢 群 間 の 比 較 で は 同 一聴 カで あって も年 齢が 高く なる にっ れDPOAE音 圧が 統 計学的有意に低下しており、高周波数領域でより顕著であった。［S tudy6]：満期産正常体 重 出 生 児 で は85耳 中74耳(87.1ワ 。） で良 好な 反応 が得 られ 、早 期産 低体重 出生 児で も f2=4004HzのDPOAEが28耳中25耳(89.3ワ 。） で良好 に検 出さ れ、最も早期のものでは修正 週 数34週 でDPOAEが 測 定 可 能 で あ った 。ま たシ スプ ラチ ンの 投与 を受 けた乳 幼児 症例 で は 、3例 にお いて 従来 の検 査で は確 認で きな かった 難聴 の進 行を評価することができた。

[Study7]： 機能 性難聴 例に おい ては15耳全例において良好な反応が得られ他覚的検査とし ての有用性が示された。

く 考 察 ＞DPOAEは 高 い 周 波 数 特 性 と測 定回 ごと の安 定性 を有 した 他覚 的蝸牛 機能 検査 法 と して 臨床 応用 が可能 であ ると 思われた。その音圧は聴カレベルと相関していたが個体差 が 大 き い た め 、DPOAEに よ る 正 確 な聴 カの 推測 は困 難で あっ たが 「正 常か否 か」 の判 定 の ため の基 準値 の設定 は可 能で あり、他覚的な聴力検査として利用が可能であると思われ た。一方で従来の聴覚検査では検出できない微細な蝸牛障害を評価できた症例も認められ、

蝸 牛 障 害 の 早 期 検 出 法 と し て 応 用が 可能 である と考 えら れた 。ま たDPOAEは その 測定 の 簡 便さ から 特に 新生児 ・乳 幼児 の聴覚の経過観察法として極めて有用性が高かった。先天 性 難 聴 の 言 語 獲 得 の 早 期 化 が 提 唱さ れる 近年で は、DPOAEに よる 新生 児難聴 スク リー ニ ン グは 意義 深く 、また その 周波 数特異性により従来の検査では評価できなかった薬剤によ る障害なども評価可能であると思われた。また機能性難聴の診断にも有用性が認められた。

DPOAEは 今後 さ ら に 臨 床 で の 応 用 が期 待さ れる が、 従来 の検 査に 新た にとっ て代 わる も の で は な く 、 お 互 い に 補 い 合 う も の と し て 位 置 づ け さ れ る べ き と 考 え ら れ た 。   審査 員一 同は 、これ らの 成果 を高く評価し、申請者が博士（医学）の学位を受けるのに 充分な資格を有するものと判定した。