化学品の名称
使用－適用 使用－機能 物理－化学性状 健康に対する影響 環境に対する影響 曝露の可能性 リスク管理措置
GPS 安全性要約書の任意選択要素 曝露－製造
特別な考慮事項 使用－有用性
プロダクトスチュワードシッププログラム 当局による知見
規制の遵守 結論の記述 連絡先情報 日付
GPS安全性要約書の要素
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GPS ガイダンスの主節では、単一の化学品のリスクアセスメントの原則について記載している。
化学品の製造企業は、単一の化学品に加えて、複数の物質の製剤及び／又は調剤の生産及び販売 を行っている。製剤の毒性は、多くの場合、単独で作用する１種類又は複数種類の化学品の毒性 によって決定される。これは、成分ごとにその毒性が異なり、また製剤中の成分濃度も異なるた めである。ただし、同じ作用機序（MoA）又は標的臓器を持つ化学品が共通の影響として、相加的 用量反応作用を示すin vivo 試験の証拠がある。
一方、作用機序が異なる化学品の相加的用量反応作用についてin vivo 試験の証拠はほとんど又は まったく存在しないため、現行の物質に基づくリスクアセスメント法は、多くの場合、それでも リスク回避が可能であると考えられている。
注記：GPS リスクアセスメントの文中において、混合物とは、複数の化学物質（及びその不純物）
から成り、結果として個体に対して複数の物質が同時に曝露される、市販されている調剤（又は 製剤）を指す。物質とは、化学元素、及び、自然の状態の化合物又はあらゆる製造プロセスから得 られる化合物をいい、安定性を保つのに必要なあらゆる添加物や、使用するプロセスから生じる あらゆる不純物を含んでいる。一方で、混合物から分離しても物質の安定性への影響、あるいは その組成を変化させることのない溶媒は除く。
添加物は、（名前に影響を与えるものではなく）物質組成に寄与する物質の安定化のために意図的 に追加される物質である。
不純物は、物質中の意図しない成分であり、物質の名前に寄与しないものとして生成する。１％
超の不純物、及びハザード分類及び／又は PBT 評価に関連する 0.1％超の不純物について（異性 体及び副生成物を含む）、すべての不純物の同定と定量化が必要である。
リスクアセスメントアプローチ
現在、混合物がもたらすリスクを評価するための単一の世界的に認められた方法は存在しない。
ICCA GPS ガイダンスは、化学品混合物の定量的リスクアセスメントに対する様々なアプローチ を記載しており、これは、入手可能な試験データの種類及び単一成分の作用機序に関する情報に 従って選択される。データの入手可能性を考えた場合、該当する以下のシナリオが用いられる。
第１の状況は、混合物自体に関する直接的な毒性データを入手できる場合である。この場合、定 量的リスクアセスメントは、単一の物質評価に関するガイダンスに記載されているものと同じプ ロセスに従って、選ばれたデータから直接行われる。ただし、この評価は組成及び混合物の成分 濃度が変更されない場合にのみ有効であることに注意する。場合によっては、類似の混合物に関 する入手可能なデータから結論を導くことが可能な場合もある。これは特に、混合物自身の試験 から情報が入手可能であることが多く、皮膚の刺激などの一部のヒト健康エンドポイントについ て当てはまる場合がある。こうした場合では、適切なリスク管理措置を特定するために、混合物 そのものの毒性データを使用するべきである。
第２の状況は、混合物として、実際のデータが入手可能でない場合である。この場合、混合物の 毒性は個々の成分の解析を通じて評価される。成分ベースのリスクアセスメントでは、作用機序 に関する情報により、適用する混合物での加算方法を決定する（独立した作用と相加的用量反応 性）。
現在まで、混合物のリスクアセスメントに対する統一した世界的に認められた方法論は存在しな いが、科学は急速に進歩しており、国家／地域及びセクタ固有（例：農薬など）に使用されている 多数の混合物リスクアセスメント法が存在する（Meek et al. 2011；USEPA 2007；IGHRC 2007；USEPA 2000）。評価方法の選択は依然として、データの入手可能性及び品質に依存す る。
詳細は、以下を参照のこと。
・Meek,M.E.(Bette),Boobis,A.R.,Crofton,K.M.,Heinemeyer,G.,Raaij,M.V.,Vickers,C.,Riskassessmentof combinedexposuretomultiplechemicals:AWHO/IPCSframework,RegulatoryToxicologyandPharmacology (2011),doi:10.1016/j.yrtph.2011.03.010
・U.S.EPA.Concepts,methodsanddatasourcesforcumulativehealthriskassessmentofmultiplechemicals, exposuresandeffects:Aresourcedocument.Cincinnati,OH:U.S.EnvironmentalProtectionAgency,Officeof ResearchandDevelopment,NationalCenterforEnvironmentalAssessment,2007.(EPA/600/R-06/013F)
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・ 化学物質の健康リスクに関する省庁間協調（IGHRC）:Interdepartmental Group on Health
Risks from Chemicals （IGHRC）. Chemical mixtures: A framework for assessing risks（Version 6, April 2007 ）Available at:http://ieh.cranfield. ac.uk/ighrc/mixtures_
document.pdf
・ 米国有害物質・疾病登録局（ATSDR）:Agency for Toxic Substances and Disease
Regis-try （ATSDR）. Guidance Manual for the Assessment of Joint Toxic Actions of Chemi-cal Mixtures. Atlanta, GA:U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, 2004.・ 米国環境保護庁（US EPA）:U.S. EPA. Supplementary guidance for conducting health
risk assessment of chemical mixtures. In: Risk Assessment Forum, Washington, DC:U.S. Environmental Protection Agency, Office of Research and Development, 2000.
（EPA 630/R-00-002）
・ 化学物質の安全に関する国際プログラム（IPCS）: IPCS, 2001, “Integrated risk
assess-ment report, Report prepared for WHO/UNEP/ILO”, International Program on Chemical Safety, World Health Organization. Available: http://www.who.int/ipcs/publications/new_issues/ira/en/index.html
混合物の毒性を評価するための方法／ツール １.ハザード指数（HI）
毒物学的に類似する化学品の成分ベースのリスクアセスメントのための簡易方法として、ハザー ド指数がある（ただし、化学品の安全な閾値レベルを定義できないために、非閾値／発がん遺伝 毒性の作用機序には適用されない）。物質ごとの HI は、混合物中の化学品の濃度（曝露レベル）を、
この値まで安全であると評価された化学品の濃度限度（閾値レベル）（例：単一の物質の評価から 得られる DNEL 値）によって、除算することにより計算される。
結果として、HI 値が１未満である限り、その単一の化学品の制限を超過していない（REACH 単 一物質リスク判定比（つまり RCR アプローチ）との類似点に注意）。ただし、混合物中の全化学品 のハザード指数を合算し、積算 HI が１を超える場合、許容されない条件が存在し、緩和戦略を考 慮することが必要になる場合がある。
HI ＝ 曝露レベル
物質の閾値レベル（例：DNEL、PNEC、ADI）
HI（混合物）＝ HI（物質１）＋ HI（物質２）＋...
HI は単純で簡単なアプローチであるが、対応する DNEL、PNEC、ADI の値を計算するために用 いるアセスメント係数に影響される。
詳細は、以下を参照のこと。
・米国環境保護庁・国立環境アセスメントセンター（NCEA）:NCEAScientificReviewonGuidancefor
ConductingHealthRiskAssessmentofChemicalMixturesavailableviahttp://www.epa.gov/ncea/pdfs/mixtures.
・Gutierrez,S.etal.2008,"Anewhazardindexofcomplexmixturesintegratesbioconcentrationandtoxicityto refinetheenvironmentalriskassessmentofeffluents",EnvironmentInternational,vol.34,no.6,pp.773-781
２.開始点指数（PODI）
開始点指数（PODI）は、ハザード指数と同様の方法で導かれる。
ただし、主な相違は、PODI を導くために、混合物中の物質濃度（曝露レベル）は、許容安全閾値 レベル（例えば DNEL など）と比較するのではなく、動物データから導かれる無毒性量（NOAEL）、
ベンチマーク用量（BMD）又は BMD 値の下限（BMDL）など、対応する開始点と直接比較される ことである。ここでも、単一物質に対する曝露マージン（MoE）アプローチとの類似点が認められ る。いずれの場合でも、閾値レベルが導かれている際に考慮されるアセスメント係数／不確実性 係数は数式中に存在しない。
潜在的リスクの評価では、混合物の PODI は合意の得られた「混合物」安全係数と比較される。こ の係数は多くの場合 100 であり（ただし、代替値が適用できる）、安全性を保証するためには、
PODI と不確実性係数の積は１未満であるべきである。
詳細は、以下を参照のこと。
・HealthandEnvironmentIntegratedMethodologyandToolboxforScenarioDevelopment（HEIMTSA）:
Methodologiesforquantifyinghealtheffectsofexposurebymultipleroutesandtheeffectsofmixturesinthelight ofthecasestudies.http://www.heimtsa.eu/LinkClick.aspx?fileticket=4L9vjvAiYO0%3D&tabid=2937&mid=6403
・世界保健機構/化学物質の安全に関する国際プログラム（WHO/IPCS）ワークショップ報告書:
ReportofaWHO/IPCSWorkshoponRiskAssessmentofmultiplechemicalshttp://www.who.int/ipcs/methods/
harmonization/areas/workshopreportdocument7.pdf
PODI ＝ 曝露レベル
動物データ又は NOAEL からの開始点値
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３.相対効力係数（RPF）
この方法は、毒性の低い成分の毒性を、最も毒性の強い成分（最も低い濃度で毒性を示す物質）に 対する割合として重み付けする。各化学物質は、特定の係数（RPF）を持つ。この係数は、最も毒 性の強い成分と比較した毒性の程度を示し、基準値は１である。混合物の総毒性等量を計算する には、各毒性化合物の量にその RPF を乗算し、それを合計する。RPF 値は、異なる動物種の試験 データで異なる可能性があることに注意する。例えば、ダイオキシンベースの混合物の毒性等価 係数（TEF）と呼ばれる値が計算される（同じ作用機序を有する混合物の成分であることを前提と する）。
詳細は、以下を参照のこと。
・米国環境保護庁（USEPA）：USEPAreportonDevelopingRelativePotencyFactorsforPesticideMixtures （oaspub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_download_id＝427398）
４.混合物の合算曝露マージン（MoE）
物質の曝露マージン（MoE）（p.136aを参照）は NOAEL を曝露値で除した値であり、混合物の合 算曝露マージン（MoEmix）は以下のように計算できる。
混合物の合算 MoE が、選択されたアセスメント係数／不確実性係数（通常は 100 であるが、代 替値が適用される場合もある）よりも大きい場合、混合物の合算リスクもまた、許容されるものと 考えられる。
詳細は、以下を参照のこと。
・欧州食品安全局（EFSA）:
EFSAOpiniononexistingmethodologiestoassesscumulativeandsynergisticrisksfrompesticidestohuman health
（http://www.efsa.europa.eu/it/scdocs/doc/705.pdf）
・TrendsinFoodScience
（http://www.efsa.europa.eu/en/corporate/doc/publ081216trends.pdf）
MoE（混合物）＝ １
（１/MOE１）＋（１/MOE２）＋（１/MOE３）...
NOAEL 値又は POD 値 MoE（単一物質）＝
曝露
a 訳注：原文の 118 は誤りと思われる。