重要な警告と使用上の注意

生物学的製剤のトレーサビリティーを改善するため，投与した製品の商標とバッチ番号は患者 のカルテに明確に記録しなければならない．

投与時反応および過敏症

インフリキシマブは，アナフィラキシーショックや遅発性過敏症など，投与に伴う急性反応と 関連していた（ 4.8 項参照）．

アナフィラキシー反応などの急性投与時反応は，投与中（数秒以内）あるいは投与終了後数時 間以内に発現する可能性がある．急性投与時反応が発現した場合は，直ちに投与を中止するこ と．アドレナリン，抗ヒスタミン薬，コルチコステロイドおよび人工気道などの救急資器材が 利用可能でなければならない．軽度で一過性の作用を予防するため，患者を，抗ヒスタミン薬，

ヒドロコルチゾンおよび（または）パラセタモールなどで前処理することができる．

インフリキシマブに対する抗体が出現することがあり，投与時反応の発現頻度の増加と関連し ていた．投与時反応のごく一部は重篤なアレルギー反応であった．インフリキシマブに対する 抗体の出現と反応持続時間の減少との関連性も認められている．免疫調節薬の併用によりイン フリキシマブに対する抗体の出現率は低下し，投与時反応の発現頻度は低下した．併用免疫調 節薬の影響は，維持療法を受けている患者よりも間欠的に治療された患者においてより大きか った．レミケード治療の前あるいは治療中に免疫抑制剤を中止した患者では，これらの抗体が 出現するリスクが大きい．インフリキシマブに対する抗体は，血清検体中で常に検出できるわ けではない．重篤な反応が発現した場合には，対症療法を行い，レミケードの投与を行っては ならない（ 4.8 項参照） ．

臨床試験において，遅発性過敏症が報告されている．得られたデータでは，レミケード無治療 期間の増加に伴って遅発性過敏症のリスクが高まることが示唆されている．患者が遅発性の有 害事象を発現した場合には，直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスすること（ 4.8 項参照）．患者が長時間の後再治療される場合には，遅発性過敏症の徴候および症状について 患者を厳密にモニターすること．

感染症

レミケードによる治療前，治療中および治療後は，結核を含む感染症について患者を厳密にモ

ニターすること．インフリキシマブが消失するまでには 6 ヵ月かかることがあるため，モニタ

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リングはこの期間を通して継続すること．患者が重篤な感染症または敗血症を発現した場合に は，それ以上のレミケードによる治療を行わないこと．

慢性感染症あるいは併用免疫抑制療法など慢性感染症の既往歴を有する患者においてレミケ ードの使用を検討する場合には，注意が必要である．患者には，必要に応じて，潜在的リスク 因子への曝露を避けるようアドバイスすること．

腫瘍壊死因子 α （ TNFα ）は，炎症を媒介し，細胞性免疫応答を調節する．実験データは，細胞 内感染を取り払うために TNFα が必須であることを示している．臨床経験は，インフリキシマ ブにより治療された一部の患者では，感染症に対する宿主防御が損なわれることを示している．

TNFα の抑制により発熱などの感染症の症状が隠されることがあることに留意すること．診断 および治療の遅れを最小限に抑えるためには，重篤な感染症の非特異的な臨床症状，及びまれ で普通でない感染の典型的な臨床症状に早期に気付くことが非常に重要である．

TNFα 阻害剤の治療を受けた患者では重篤な感染症により罹りやすくなる．

インフリキシマブによる治療を受けた患者で，結核，敗血症および肺炎を含む細菌感染，侵襲 性の真菌感染症およびその他の日和見感染症が観察されている．これらの感染症の一部は致死 的であった．報告頻度の高い致死率 5% を超える日和見感染症には，ニューモシスティス症，

カンジダ症，リステリア症およびアスペルギルス症が含まれる．

REMICADE 治療中に新規の感染症が発症した患者では，綿密にモニターし，完全な診断評価

をすべきである．新規の重篤な感染症や敗血症を発症した患者では REMICCADE 治療を中止 し，感染症が治まるまで適切な抗細菌治療または抗真菌治療を開始すべきである．

結核

レミケードで治療された患者において，活動性の結核が報告されている．これらの報告の多く は，局在性または播種性による肺外結核であることに注意すべきである．

レミケードによる治療を開始する前に，活動性および非活動性（ 「陳旧性」 ）結核についてすべ ての患者を評価すること．この評価には，結核の経歴あるいは結核との接触経験の可能性なら びに過去および（または）現在の免疫抑制療法を含む詳細な既往歴を含めること．すべての患 者において，ツベルクリン反応検査および胸部レントゲン検査などの適切なスクリーニング検 査を実施すること（各地域の勧告を適用できる）．これらの検査の実施は患者の警告カードに 記録することが推奨される．処方者は，特に，重症または免疫不全の患者において，偽陰性の ツベルクリン反応検査結果のリスクに注意すること．

活動性結核が診断された場合には，レミケード治療を開始すべきではない（ 4.3 項参照） ．

陳旧性結核が疑われる場合には，結核治療の専門知識を有する医師に助言を求めること．下記

のすべての状況において，レミケード療法の利益とリスクのバランスを周密に考慮すること．

非活動性（ 「陳旧性」）結核が診断された場合には，レミケード治療を開始する前に，また，各 地域の勧告に従って，抗結核薬治療による陳旧性結核の治療を開始すべきである．

いくつかのあるいは重大な結核のリスク因子を有しており，陳旧性結核の検査結果が陰性であ る患者では，レミケード治療を開始する前に抗結核薬治療を考慮すること．

十分な治療過程が確認できない，陳旧性または活動性結核の既往がある患者においても，レミ ケード治療を開始する前に抗結核薬治療を考慮すること．陳旧性結核の治療中や治療後にレミ ケードで治療した患者において，活動性結核となるケースが報告されている．

レミケード治療中または治療後に，結核を疑わせる徴候 / 症状（持続性の咳嗽，やせ / 体重減少，

微熱など）が発現する場合には，すべての患者に医師の診察を受けるよう知らせること．

侵襲性真菌感染症

レミケードで治療を受けた患者において，重篤な全身性疾患に発展した場合はアスペルギルス 症，カンジダ症，ニューモシスティス症，ヒストプラズマ症，コクシジオイドミセス症やブラ ストミセス症のような侵襲性真菌感染症が疑われ，，侵襲性真菌感染症の診断と治療の専門知 識を有する医師に，これらの患者を調査する初期段階で助言を求めるべきである．侵襲性真菌 感染症は限局性疾患より播種性の疾患として現れ，活動性患者において抗原や抗体検査が陰性 となることがある．重篤な真菌感染症のリスクと抗真菌療法のリスクを考慮し，診断的な精密 検査を実施すると同時に，適切な経験的抗真菌療法を考慮すべきである．

ヒストプラスマ症，コクシジオイドミセス症，ブラストミセス症などの侵襲性真菌症が風土病 となっている地域に住んでいた患者や旅行した患者では，レミケード治療を開始する前に，レ ミケードのベネフィットリスクを慎重に考慮すべきである．

瘻管が生じているクローン病

急性化膿性瘻孔を伴う瘻管が生じている活動性クローン病を有する患者は，考えられる感染，

特に膿瘍の原因が除かれるまでレミケード治療を開始してはならない（ 4.3 項参照） ．

B 型肝炎再燃

B 型肝炎ウイルスの慢性キャリアであり，レミケードを含む TNF- 拮抗薬を受けている患者に おいて B 型肝炎が再燃した．致死的な転帰をたどった症例があった．

患者はレミケード治療を開始する前に， HBV 感染の検査をしなければならない． HBV 感染の

検査が陽性の患者については， B 型肝炎の治療の専門知識を有する医師に助言を求めることが

推奨される．レミケードによる治療が必要な HBV のキャリアは，治療中および治療終了後数

ヵ月間にわたって，活動性 HBV 感染の徴候および症状について厳密にモニターされなければ

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ならない． HBV の再燃を防止するために TNF- 拮抗薬療法と併せて抗ウイルス療法を受けてい る HBV のキャリアである治療患者の十分なデータは得られない． HBV が再燃した患者では，

レミケードを中止し，適切な支持療法ととともに有効な抗ウイルス療法を開始すること．

肝胆道系の事象

レミケードの市販後の使用経験において，黄疸および一部は自己免疫性肝炎の特徴を示す非感 染性肝炎の非常にまれな症例が認められている．肝移植または死亡をもたらした肝不全の個別 の症例が生じた．肝機能障害の症状または徴候が認められる患者は，肝損傷のエビデンスにつ いて評価されるべきである．黄疸および（または）基準値上限の 5 倍以上の ALT の上昇が発 現する場合には，レミケードを中止し，異常を徹底的に検討すること．

TNF-α 阻害剤および anakinra の併用

Anakinra および別の TNF-α 遮断薬であるエタネルセプトを併用した臨床試験において重篤な感

染症が認められ，また，エタネルセプト単独と比較して付加的な臨床上の有益性は認められな かった．エタネルセプトと anakinra の併用療法でみられた有害事象の性質のため， anakinra お

よび別の TNF-α 遮断薬の併用によっても同様の毒性が生じる可能性がある．そのため，レミケ

ードと anakinra の併用は避けること．

TNF-α 阻害剤および abatacept の併用

Abatacept および TNF-α 遮断薬を併用した臨床試験において， TNF-α 遮断薬の単独治療と比べ

ると，重篤を含む感染症の発現リスクが増加し，また，付加的な臨床上の有益性は認められな かった．レミケードと abatacept の併用は避けること．

他の生物学的製剤の併用

インフリキシマブと同様の疾患の治療に用いられる他の生物学的製剤とインフリキシマブの 併用についての情報は不十分である．感染症リスクの増大や，他の潜在的な薬理学的な相互作 用の可能性があるため，インフリキシマブとこれらの生物学的製剤との併用は避けること．

他の生物学的製剤への切り替え

重複する生物学的活性は感染症を含む有害事象のリスクを増加させる可能性があるため，他の

生物学的製剤へ切り替える場合には，注意を払う必要があり，引き続き患者をモニターするこ

と．

ドキュメント内 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 レミケード R 点滴静注用 100 製造販売承認事項一部変更承認申請書添付資料第 1 部 ( モジュール 1) 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 田辺三菱製薬株式会社 1 (ページ 120-127)