生ワクチン接種/治療用感染性製剤

抗TNF療法を受けている患者では，生ワクチンの接種に対する応答あるいは生ワクチンによる二次感染に関するデータ は限られている．生ワクチンの使用は播種性感染を含む感染症に至る可能性がある．このため生ワクチンの併用は推奨で きない． REMICADEは胎盤通過性があることが知られており，生後6ヶ月の乳児でもREMICADEが検出されているため，

妊娠中にREMICADEの投与を受けた患者においては，乳児への生ワクチン投与についても注意する必要がある．

そのほか，生きた弱毒化細菌など（がん治療目的の膀胱へのBCG投与など），感染因子の治療的使用の際にも，播種性 乾癬を含む感染に至る可能性がある．REMICADEとこれらの薬剤の同時使用は避けることが推奨される．

小児患者は，REMICADE治療を始める前に接種すべきワクチンの接種をすべて済ませておくことが望ましい．ワクチン

接種とREMICADE治療開始の間隔は現行の予防接種ガイドラインに従うべきである．

6. 有害事象 6.1 臨床試験経験

合計4,779例の成人患者（関節リウマチ患者1,304例，クローン病患者1,106例，強直性脊椎炎202例，乾癬性関節炎293 例，潰瘍性大腸炎484例，尋常性乾癬1,373例およびその他の疾患を有する患者17例）がREMICADEの投与を受け，そ のうち，30週を超えて投与を受けた患者は2,625例，1年を超えて投与を受けた患者は374例であった（小児患者の有害 事象に関する情報については，有害事象の小児クローン病における有害事象の項を参照）．投与中止の最も多かった原因の 一つは投与時反応（呼吸困難，潮紅，頭痛，および発疹）であった．

投与時反応

臨床試験では，投与時反応を投与中または投与終了後1時間以内に起こる全ての有害事象と定義した．第三相試験では，

REMICADE治療患者で18％，プラセボ投与患者で5％の投与時反応が認められた．導入期に投与時反応を発現した患者の

27％は維持期にも経験している．導入期に投与時反応を発現しなかった患者の9%は維持期に投与時反応を発現した．

すべての臨床試験において，プラセボ投与患者では投与時反応が約10%発現したのに対し，REMICADE投与患者には約

20%発現した．全てのREMICADE投与回数のうち，3%に発熱または悪寒のような非特異的症状，1%に心肺反応（主とし

て胸痛，低血圧，高血圧または呼吸困難），1%未満にそう痒感または蕁麻疹，もしくはそう痒/蕁麻疹と心肺反応の合併症 状が発現した．重篤な投与時反応のみられた割合は1%未満であり，内容はアナフィラキシー，痙攣，紅斑性発疹，および 低血圧であった．投与時反応により約3%の患者がREMICADE投与を中止し，それらの患者全員が投与時反応に対する治 療および／または投薬中止により回復した．初回投与以降の REMICADE 投与の回数と投与時反応発現率の増加は相関し なかった．乾癬試験Iでは，乾癬患者における投与時反応の発現率は1年間を通して安定していた．乾癬試験IIでは，投 与時反応の発現率は時間の経過とともに変化し，初回投与後よりも最終投与後の方がやや高かった．3 件の乾癬試験を併 合した投与時反応（1時間以内に発現した有害事象）の総発現率（%）は，3mg/kgで7%，5mg/kgで4%，プラセボ群で1%

であった．

Infliximabに対する抗体が陽性になったクローン病患者は，陰性の患者に比べ，投与時反応をより発現し易かった（約2

～3倍）．免疫抑制剤の併用はInfliximabに対する抗体および投与時反応の発現率をともに減少させると思われた（有害事 象（6.1）および薬剤相互作用（7.4）の項を参照）．

再投与時の投与時反応

中等度から重度の乾癬における長期に維持治療を継続する患者と導入治療後の再燃時に再治療を繰り返す患者の有効性 を比較した臨床試験において，維持療法が1％未満（1／222）に対して，再治療群では4％(8/219)の重篤な投与時反応が認 められた．この試験の患者は免疫抑制の併用治療は行われていなかった．この試験では重篤な投与時反応は2週目の投与 で 発 現 し て お り ， 症 状 と し て は ， 呼 吸 困 難 ， じ ん ま 疹 ， 顔 面 浮 腫 ， 血 圧 低 下 な ど で あ っ た ． す べ て の 徴 候 及 び 症 状 は

REMICADEの投与中止及び/又は他の治療開始により完全に解消した．

遅発性反応/再投与後の反応

乾癬の試験では，REMICADE投与群の患者の約 1%に遅発性過敏症と思われる事象が発現した（多くは，血清病または 発熱および/または発疹を伴う関節痛および/または筋肉痛として報告された）．これらの反応は通常，反復投与後2週間以 内に発現した．

感染症

REMICADE臨床試験において感染症に対する治療が報告された患者は，REMICADE投与患者は36%（平均追跡期間51

週間），プラセボ投与患者は25%（平均追跡期間37週間）であった．最も多く報告された感染症は，気道感染（副鼻腔炎，

咽頭炎および気管支炎を含む）と尿路感染であった．REMICADE 投与患者の重篤な感染症として，肺炎，蜂巣炎，膿瘍，

皮膚潰瘍形成，敗血症および細菌感染があった．臨床試験において，7 例の日和見感染症が報告されており，コクシジオ イドミセス症2例（1例は死亡），ヒストプラスマ症2例（1例は死亡），ニューモシスティス症1例，ノカルジア症1例お よびサイトメガロウイルス感染1例であった．14例に結核が報告され，うち4例が粟粒結核により死亡した．播種性結核 症を含む他の結核も市販後調査で報告されている．これらの結核の大半はREMICADE 治療開始後 2ヶ月以内に発現して おり，陳旧性結核の再発の可能性がある（警告，重篤な感染症の項参照）．1 年間のプラセボ対照試験（RA I 試験および RA II試験）では，重篤な感染症が発現した患者は，REMICADE 毎8週間＋MTX投与群では5.3%であったのに対し，プ ラセボ＋MTX投与群では3.4%であった．REMICADE投与群924例中，肺炎が発現した患者は1.7%，TBが発現した患者 は0.4%であったが，プラセボ群ではそれぞれ0.3%および0.0%であった．もっと短期（22週間）のプラセボ対照試験（1,082 例のRA患者をプラセボ，REMICADE 3mg/kgまたは10mg/kgのいずれか[0，2および6週目，その後8週ごとに静脈内投

与]とMTXを併用する治療群に無作為に割付けた）では，重篤な感染症はREMICADE 3mg/kg投与群またはプラセボ投与 群に比して，10mg/kg投与群で高頻度に発現した．54週間のクローン病第II試験では，瘻孔を有するクローン病患者の15%

に瘻孔に関連した膿瘍が発現した．

潰瘍性大腸炎患者を対象としたREMICADE試験では，抗菌薬による感染症の治療が報告された患者は，REMICADE投

与患者は27%（平均追跡期間41週間），プラセボ投与患者は18%（平均追跡期間32週間）であった．重篤な感染症を含

め，潰瘍性大腸炎に報告された感染症の種類は，他の臨床試験で報告されたものと同様であった．

重篤な感染症が発症する前に，発熱，悪寒，体重減少および疲労などの全身症状が認められる可能性がある．しかし，

重篤な感染症の大部分は，発現前に感染症部位に限局した徴候または症状も認められる可能性がある．

自己抗体 _/ ループス様症候群

臨床試験において，投与開始前に抗核抗体（ANA）陰性であった患者のうち試験期間中に ANA 陽性となった患者の割 合は，プラセボ投与患者では約5分の1であったのに対し，REMICADE投与患者では約半数であった．抗dsDNA抗体が 新たに検出された患者の割合は，プラセボ投与患者では0%であったが，REMICADE投与患者では約5分の1であった．

しかし，ループスおよびループス様症候群は稀であった．

悪性腫瘍

比較対照試験において悪性腫瘍が発現した患者は，プラセボ投与群に比して REMICADE 投与群の方が多かった（警告，

悪性腫瘍の項を参照）．

現在または過去に喫煙歴のある中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患（COPD）を有する患者を対象として REMICADE の 使用について検討した無作為化比較対照試験において，157例の患者に対して，関節リウマチやクローン病で用いられるの と同様の用量でREMICADEを投与した．これらのREMICADE投与患者のうち悪性腫瘍が発現したのは9例（リンパ腫1 例を含む）で，発現率は100患者年あたり7.67例（追跡期間の中央値0.8年；95% CI：3.51～14.56）であった．対照患者 では悪性腫瘍が報告されたのは77例中1例で，発現率は100患者年あたり1.63例（追跡期間の中央値0.8年；95% CI：0.04

～9.10）であった．発現した悪性腫瘍の大半は肺癌または頭頚部癌であった．

心不全患者

中等度から重度の心不全患者（NYHA心機能分類 III～IV度； 左室駆出率≦35%）を対象としてREMICADE について評 価した無作為化試験で，150例の患者をREMICADE 10mg/kg，5mg/kg，もしくはプラセボのいずれかを3回（0，2および6 週目）静脈内投与する治療群に無作為に割付けた．REMICADE 10mg/kg 投与群において，心不全の悪化による死亡および 入院が高率に認められた．1年時点における死亡例は，REMICADE 5mg/kg投与群およびプラセボ投与群ではいずれも4例 であったのに対し，REMICADE 10mg/kg投与群は8例であった．REMICADE 10mg/kg投与群および5mg/kg投与群とも，プ ラセボ群に比して，呼吸困難，低血圧，狭心症およびめまいが多い傾向が認められた．REMICADEは軽度の心不全（NYHA 心機能分I～II度）の患者では検討していない（禁忌および警告の心不全患者の項を参照）．

免疫原性

REMICADE投与はInfliximabに対する抗体の産生に関連する可能性がある．患者サンプルにおける抗インフリキシマブ

抗体の検出法は血清中のインフリキシマブの存在により干渉を受ける恐れがあり，患者における抗体形成を過小評価して いる可能性がある．緩解導入（3回投与）および緩解維持の1～2年に渡るREMICADEの投与を受けたクローン病患者の 約10%が抗体陽性であった．16週間以上の間隔をあけてREMICADE投与を受けたクローン病患者で Infliximabに対する 抗体の産生率は高かった．191例の患者に対して5mg/kgをMTXと併用または単独で投与した乾癬性関節炎の試験では，

患者の15%で Infliximabに対する抗体産生が認められた．大多数は低力価であった．抗体陽性患者は，抗体陰性の患者に

比して，クリアランス速度が増大して有効性が低下し，投与時反応を発現しやすかった（有害事象，投与時反応の項参照）．

6-MP，AZAあるいはMTXなどの免疫抑制剤の投与を受けていた関節リウマチおよびクローン病患者では抗体産生は少な

かった．

乾癬試験II（5mg/kgおよび3mg/kgの両用量を用いた）では，5mg/kgを8週間毎に1年間投与した群の抗体産生率は36%，

3mg/kgを8週間毎に1年間投与した群は51%であった．乾癬試験III（本試験でも5mg/kgおよび3mg/kgの両用量を用い た）では，5mg/kg導入療法（0，2および6週目）群の抗体産生率は20%，3mg/kg導入投与群は27%であった．乾癬試験 IおよびIIで5mg/kgの導入療法＋8週間毎の維持療法を1年間行った群および試験IIIで5mg/kg導入療法を行った群では，

抗体産生率の増加にもかかわらず，投与時反応の発現率（14.1%～23.0%）および重篤な投与時反応の発現率（＜1%）は他 の試験集団で観察されたものと同様であった．乾癬患者では REMICADE を長期投与した場合の免疫原性が他の適応症に 比して高いように思われるが，有効性および投与時反応に対する臨床的意義は不明である．

Infliximabに対する抗体の産生率はELISAアッセイにより測定したデータであり，アッセイの感受性や特異性に大きく

依存する．さらに，発現率はサンプルの取り扱い，サンプルの入手時期，併用薬や基本疾患によっても影響される可能性