博士（医学）渡部晃司 学位論文題名
ノ く ー キ ン ソ ン 病の 症 例 ・ 対 照研 究
学 位 論 文 内 容 の 要 旨
［ 研 究 目 的 ］
tetrahydropyridine（ MPTP） が 黒 質 線 条 体 系 の
ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン を 中 心 と す る 神 経 細 胞 の 変 性 を 起 こ す こ と を Langstonら が 報 告 し て 以 来 ， 本 症 の 病 原 物 質 の 検 索 が 盛 ん に な り ， こ れ に 構 造 の 似 た tetraliydroisoqulnoline
（TIQ）が脳および一部の食品，に存在すること も確認された．
本症は20歳代から始 る長い潜行 過程を経て，
黒 質 の 細 胞 数 が1/5に 減 じ て よ う や く 臨 床 的 に 発 現 す る と 推 定 さ れ て い る ． 本 研 究 で はこ の 点 を 踏 ま え な が ら ， 幼 少 期 に ま で 遡 っ て本 症 に 罹 患 し 易 い 生 活 様 式 を 明 ら か に し ， また 既 存 の 病 因 仮 説 を 疫 学 的 に 評 価 す る こ と を目 的とした．
［ 研 究 方 法 ］
直 接面 接によ る症例・対照 研究（期間；19 91年6月 から1992年8月）を用 いた．患者は 北 海 道 大学 神経内 科で診断され た確実例95名 ， 住 民 対照190名 （性，年齢土1歳，居住地域 を 一 致 ）． 調査内 容は食事，飲 酒・喫煙，運 動
． ス ポー ツ・体 格，交際・対 人関係，性格 ， 子供 およびその他で計218変数である．食事，
運 動 ・ ス ポ ー ツ に っ い て は 幼 少 期 か ら60歳 I
（ 一 部 ， 発 症 直 前 ）ま でを4っ の 年代 群 別に 調 査 し た ． 分 析 方 法は 全変 数 の5段階 回 答デ ータ にっいて「有り」 「無し」の2通りに統 合 し ， 症 例 ， 対 照 の 2区 分 と で 2x2分 割 表 を 作 成しFisherの両側検定を 行い，オッズ 比 と95％信頼区間を求めた．多変量解析，はUn― conditionallogi st ic解析で， ここで求め た ロ 値 を も と に logisticmodelに お け る オ ッズ比を算出した．
［研究結果］
1．．個々の変数ごとの分析
1） 食事；幼少から40歳までの時期で蛋白質，
ピタミン類，繊維質の，摂取不良が見られ，
とりわけ思春期に三大栄養素， ピタミン ―197一
類 お よ び 繊 維 質 の 摂 取 不 足 が 認 め ら れ る ．
一方，40歳以，降の食生活との関連は薄い．
2） 飲 酒 ・ 喫 煙 ； 嫌 酒 傾 向 ． 嫌 煙 傾 向 ．
（SmokingIndex〈500でオッ ズ比 が高い ．）
3）運動・体格；若 い頃に運動神経が悪く，
体が 硬く ，瞬発カがない，体育・運動嫌 い． 肌の 色が白い（色白）．一日の体調 変化がない・
4） 交 際 ・ 対人 関 係 ；本 ・新聞 を読 まない ． 筆不 精． 電話をかけぬい．友達が訪ねて 来な い・ 訪ねない．団体に積極的に参加 しナょい． リ―ダーには絶対になりたくな い．余り外出しない．
5） 性 格 ； 非社 交 的 ．無 ロ．世 話好 きでは な い． ゆっくり喋る，余りいらいらしない．
責任感が強くない．
6） 子 供 （ 第了 子 ） の成 長（乳 幼児 の頃） ； おす わり や微細運動ができるようにぬる の が 遅 い ． 余 り 動 き 回 ら な い ． 2． 複 数 の 変 数 が 存 在 し た 場 合 の 分 析 と複合効果
多変量ロジスティック解析（ステップヮイ ズ法 ）を用 いて，他の変数の影響を補正した ―198一
場合を 検討した．独立性の高い変数は幼少か ｜
ら小学 校までの時期で果物の摂取不足，20歳 から39歳までの．時期で運動嫌い，色自，筆不 精 ， 非 社 交的 ぬど 次 の9変数 で あっ た ．こ の なかからステップヮイズ法により最終的｜こ中 学校から19歳までの時 期で果物の摂 取不足，
色 白 ， 筆 不精 ，非 社 交的 の4変 数が 検 出さ れ た ， こ れ ら4変 数 を用 い て複 合 効果 の モデ ル を作ったが，持たなかった場合を1とすると，
これらす ぺてを持った 場合の複合の オッズ比 は76.25と高値を示した．
［考察］
1．食事
もし本症がTIQとその関連物質の食物を介 した長期 曝露で生じる とすれば，媒 介となる 食品を対照に比ベ多く摂取している筈である・
しかし今 回これらの外 因性物質の確 認されて いる食品 の過剰摂取は 否定され，む しろ若年 期から壮 年期にかけて の栄養摂取不 足が浮彫 りとぬっ た．すなわち 本研究によっ て幼少期 から壮年期にかけて蛋白質， ピタミン類，繊 維質の摂取不良がみられ，，とりわけ思春期に 三大栄養素， ビタミン類および繊維質の摂取 ‑ 199―
不足が認められ，この時期の食品摂取不足が 本症の発症に大きく関連していると思われた．
2．飲酒‐喫煙
喫煙および飲酒のオッズ比が低く，これら は本症の抑制因子の可能性がある．他の研究 において。喫煙者および飲酒者においてチトク ロームP450の活性の上昇が認められ，また本 症患 者はチトクロームP450dbIに対する遺伝 子Xbaの遺伝子型の欠損が健常者に比べて多 いことも報告されており，既知の知見と矛盾 しな．い結果であった．
3;運動・体格趣ど
敏捷性に欠ける，体が硬い，運動神経が悪 いなど本症の主要症状が出現する以前から本 症 の素 地 を備 えて いるよう にも思われた．
色白のオッズ比が有意に高かったが，本症 の 有病 率 から みる と，皮膚 のメラノサイ卜
（メラニン含有細胞）数とは逆に白人冫黄色 人種＞黒人の順番にぬる．この頻度勾配が人 種差ぬのか，社会的要因を含めた環境要因の 反映なのかは不明である・
4．精神・社会活動
従来の知見のように非社交的，無ロ，友人 ‑ 200ー
や親 戚を余 り訪 ねない，余り外出しぬいなど 行動 範囲が 広く なく，内向的で，外部との接 触や外部からの・刺激を嫌う傾向にあるが，一 方で決してりーダーにナょりたくナょいなど頑固 な一面を見せた．
5． 複 数 の 変 数 が 同時に 存在 した場 合の 検討および複合効果
多 変量ロ ジスティック解析（ステップヮ イ ズ 法） を 用 い て 最 終的 に得 られた9変数 は 既存 の知見 に矛 盾しないものであり，このな か か ら4変 数 を選 択 し ，そ の複 合効果 によ り 著 明 な 発 症 率 の 増 加 が 推 定 さ れ た ． ［結語］
本症に罹患し易い生活様式は以下の通りで ある，
1） 幼 少 期 か ら蛋 白 質 ，ピ タミ ン，繊 維質 等 の摂取に乏しく，とくに思春期に炭水化 物，蛋白質，脂質の三大栄養素の摂取不
足 が あ る ．
2） 嫌 煙 傾 向 ， 嫌 酒 傾 向 が あ る ・ 3）若い頃から運動嫌いで不活発である・
4)色 白 ， 一 日 の 体 調 変 化 が な い ・ 5） 交 際 ・ 対 人 関 係 が 乏 し い ． ―201−・
6） 非社交的，無ロ，世話好きではなく，行 動 範 囲 が 狭 く ， 外 部 と の 接 触 を 嫌 う ． 7） 第 一 子 は 乳 幼 児 の 頃 ，お すわ り ，微 細 運 動が でき る ようにな るのが遅い． あまり 動き回らない．
以上のように食事，運動など身体的活動性，
精神・社会活動性ナょどすべてが過少傾向を示 した．
多変量ロジスティック解析を行い，中学校 から19歳までの時期で果物の摂取不足，色白，
筆不 精，非社交的の4変数が・最終的に検出さ れ， これらを用いて複合効果のモデルを作っ たが ，持たなかった場合を1とすると， これ らす べてを持った場合の複合のオッズ比は76.
25と高値を示した．
黒質の細胞の減少が青年期から始まること を 考 慮す れぱ ， 今回の調 査は主要症状 が出現 す る 以前 の病 態 変化の過 程を側面から 観察し て い たに 過ぎ な い可能性 もあるが，著 明な神 経 変 性を 生じ て いるとは 考えにくい幼 少期に お い ても ，身 体 的および 精神・社会活 動的に も 過 少 傾 向 を 示 し た こ と は 明 ら か で あ る ．
学位論文審査の要旨
学 位 論 文 題 名
/ヾーキンソン病の症例・対照研究
老年期の進行性変性疾患では遺伝素因に永 年のライフスタイルの影響が累積しておきる といわれる。パーキンソン病の原因は不明で あるが神、経毒の検索が盛んになった，本研究 ではこの神経毒に似た構造を持っ物質が脳お よび一部の食品に存在する報告を基に，それ らの物．質を合む食品の長期曝露に着目し，本 症発症との関連を検証した．本症は20歳代か ら始る長い潜行過程を経て，黒質の細胞数が 1/5に減じ てようや く臨床的 に発現すると推 定されるので，本研究では幼少期にまで遡っ て本症に罹患し易い生活様式を明らかにした．
研究方法は直接面接による症例・対照研究 法を用いた．対象は北海道大学神経内科で診 断された患者95名，住民対照190名（性，年齢 土1歳，居住地域を一致），調査内容は食事，
飲酒・喫煙，運動・スポーツ・体格，交際・
対人関係 ，性格，子 供および その他で計218 変数である．
ー203―
郎 雄志 太 代邦 清 喜 藤代 田 近田 金 授授 授 教教 教 査査 査 主副 副
単変量解析の結果は，
1）幼 少から40歳までの 時期で蛋 白質，
ビ タ ミ ン 類 ， 繊 維 質 の 摂 取 不 良 が 見 ら れ ，と り わ け思 春 期に 三 大 栄養 素 ， ビ ク ミ ン 類 お よ び 繊 維 質 の 摂 取 不 足 が 認 め ら れ た ． 一 方 ，40歳 以 降 の 食 生活との関連は薄い，
2）．嫌酒傾向．嫌煙傾向．
3）若い頃に運動神経が悪く，体が硬く，
瞬 発 カ が な い ， 体 育 ・ 運 動 嫌 い ． 肌 の 色 が 白 い （ 色 白 ） ， 一 日 の 体 調 変 化がなぃ．
4）本 ・新聞を 読まなぃ ．筆不精 ．電話 を か け な い ． 友 達 が 訪 ね て 来 な い ・ 訪 ね ない ． 団 体に 積 極， 的 に 参加 し な い ， リ ー ダ ―に は 絶対 に な りた く な い．余り外出しなぃ．
5）非社交的．無ロ．世話好きではない．
ゆっくり喋る． 余り゛いらいらしない．
責任感が強くない．
6）そ の他．第 一子はお すわりや 微細運 動 が でき る よ うに な るの が 遅 い， 余 り動き回らない．
っいで，多変量解析を用いて，他の変数の 影響 を補正した場合を検討し，独立性の高い 9変数 が検出された． このなかから1）中学 校から19歳までの時期で果物の摂取不足，2） 色 自 ，3， ）筆不精 ，4）非社 交的の4変数を 用いて複合効果を評価した． 4変数を持たな かった場合を1とすると， すべてを持った場 一204―
合の複合オッズ比は 76.25倍と高値を示した．
今回，神経毒の担体とされている食品の過 剰摂取が否定さ．れ，むしろ若年期から壮年期 にか け て の栄 養 摂 取 不足 が 示唆され た．注 目 すべき点は幼少期から壮年期にかけて蛋白質，
ビタミン類，繊維質の摂取不良がみられ， と りわけ思春期に三大栄養素， ビタミン類およ び繊維質の摂取不足が認められ， この時期の 食品 摂 取 不足 が 本 症 の発 症 に大きく 関連し て いると思われたことにある．
運 動 ・ スポ ー ツ に 関し て は本症の 主要症 状 が出現する以前から本症の素地を備えて．いる ように も思われ た．色白 のオ．yズ比が有意に 高か っ た が， 本 症 の 有病 率 からみる と，皮 膚 のメラノサイト （メラニン含有細胞）数とは 逆に白人冫黄色人種＞黒人の順番にナょる． こ の頻 度 勾 配が 人 種 差 なの か ，社会的 要因を 含 め た 環 境 要 因 の 反 映 な の か は 不 明 で あ る ． 今回の成績の顕著な点は食事，身体的活動 性， 精 神 ・社 会 活 動 性な ど のすべて が過少 傾 向を示した事にある．
．
黒質の細胞の減少が青年期から始まるとす れぱ ， 今 回の 調 査 は 症状 の 出現以前 の，疾 病 変化を側面から観察していたに過ぎナょい可能 性もある． しかしながら著明な神経変性を生 じて い る とは 考 え 難 い幼 少 期におい ても， 身 体的 お よ び精 神 ・ 社 会活 動 的にも過 少傾向 を 示したことが注目される．
本研究は患者数が多い，代．表的な神経変性
―205―
疾患であるパーキンソン病が若年からのライ フスタイルと強く相関することを世界で初め て立証したもので，本症の黒質変性が若年か ら生じるとされた予想とも対応し，その学問 的価値は極めて高く，医学博士の学位に値す る．
ー206ー
