博士（医学）岸本憲明 学位論文題名
正常肥満度指数で高体脂肪を有する
日本人青年期女性におけるりポ蛋白代謝、インスリン抵抗性 およびアデイポサイトカインについての検討
学位論文内容の要旨
背景
肥満は 糖尿病、 高血圧、 高脂血症 、虚血性 心疾患お よぴ脳血管 疾患など の疾患のりスク 因子の ーっとし て確立さ れており 本邦にお いても、 その罹患率 が年々増 加しており、現在 では男 性の28．9％ 、女性の23．1％が肥満であると報告されている。これはライフスタイル の 西 洋 化 、 特 に 高 脂 肪 食 や 運 動 不 足 に よ る も の で あ る と 考 え ら れ て い る 。 全年代 の男性お よぴ女性 において は60歳以上 の肥満度 指数（body mass index，BMI）に は 増加 が 見 られ る が、 こ れ とは 対 照 的に20代 お よ ぴ30代 の女 性 のBMIは 低 下を 認める。
し かし な が ら、BMIは身長およ ぴ体重か ら算出さ れた簡便 的肥満度 指数で、 必ずしも全 身 の 体脂 肪 量 を反 映 している わけでは ない。年 々BMIの低下 を続ける 日本人青 年期女性で は BMIが 正 常 で あ っ て も 身 体 組 成 が 正 常 で あ る か ど う か は 不 明 で あ る 。
目的と方法
本研 究 で は日 本 人 青年 期 女性 の 被 験者 を 対象 として 体脂肪分 布およびBMIを測定しBMI 正 常被験者に おける体 脂肪量分 布との関 係性を検 討した。 さらに、上 記被験者の脂質プロ フ んイル、リ ボ蛋白代 謝、イン スリン抵 抗性およ びアディ ボサイトカ インと体脂肪分布と の関係にっいて検討することも併せて目的とした。
本研 究 は 北海 道 大学在 籍中の健常 女子学生157名（平均 年齢21歳） を対象と した。す べ て の被験者に 対して、 研究の目 的、方法 およぴり スクに関 する説明を 行い、各被験者から 文 書による同 意を取得 した。身 長、体重 、ウエス ト周囲径 を測定し、BMI（kg/mi）を算出 し た 。ま た 、 身体 組成 は全身二重 エネルギ ーX線吸収 測定法（DEXA法）を用 いて全体 脂肪 量 （body fat mass、BFM）、中 心脂肪の 質量（central fat mass、CFM）および除脂肪体重 の 測定し、体 脂肪率（BFM/体重）を 算出した 。BMIは18．5〜22（kg/m2）を、BFMは22〜30
（X）を正常と した。BMI正 常被験者 における 身体組成 および各 代謝因子に っいて比較検討 した。
空 腹時採血を 血清エス トロゲン 濃度が月 経周期中 で最も低 い周期に施 行し、総コレステ ロール（TC）、トリグリセリド（TG）、高密度リボタンバク質コレステロール（HDL−C）、遊 離脂肪酸（FFA）、コレステロールエステル転送夕ンパク質（CETP）、空腹時血漿グルコース
（FPG）およぴインスリン濃度を測定した。低密度リボタンノ｀ク質コレステロール（LDL−C） はFriedewald計 算 式を用 いて算出 した。イン スリン抵 抗性の指 標としてFPGよインス リン
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濃 度 よ り 算 出 し た ホ ヌ オ ス タ シ ス モ デ ル 評 価 （HOMA−R） を 使 用 し た 。 さ ら に 、 −80℃ で 凍 結 保 存 し た 同 血 液 サ ン プ ル よ ル レ プ チ ン 濃 度 お よ ぴ ア デ ィ ボ ネ ク チ ン 濃 度 を 測 定 し た 。
結果
被 験 者157名 中113名 （72.0％ ） がBMI正 常 で あ っ た 。 そ の う ち 被 験 者82名 （52．2％ ） で はBMIお よ ぴBFMが 共 に 正 常 で あ り 、 一 方 、 被 験 者31名 （19.7％ ） で はBMIは 正 常 で あ っ た がBFMが 高 値 で あ っ た 。 正 常 例 に お い て 高 体 脂 肪 値 群 「 隠 れ 肥 満 」 と 正 常 体 脂 肪 群 で 身 体 組 成 と り ボ 蛋 白 代 謝 、 イ ン ス リ ン 抵 抗 性 お よ ぴ ア デ ィ ボ サ イ ト カ イ ン をBMIと 比 較 検 討 し た 。 「 隠 れ 肥 満 」 は 正 常 群 に 比 し て ウ エ ス ト 周 囲径 は 有意 に大 きく （65.1土4．Ovs68．2 土4．7，p<0．01）、CFMは有意に高かった（4．0（3．4ー4．8）vs5.8（4．7―7．0），p<0.001）。
ま た、各代謝因子ではLDL−C（90.5（76.0―107.O）vs99．0（90.0―123.0），p<0.05）は有意に高 く 、HDL―C（80.4土15．lvs73.5土14.5，p<0.05） は 有意 に低 かっ た。 イン スリ ン濃 度 およ び HOMA−R共 に2群 間 で 有 意 差 を 認 め な か っ た 。 ア デ ィ ボ ネ ク チ ン に は 統 計 学 的 有 意 差 を 認 め なか ったが、レプチン濃度（（4.6（3．4ー8.0）vs7.0（5.4―9.4），p<0.01））は有意に高かった。
BFMと各代謝因子との相関を検 討するとTG（r=0.183，p<0.05）、HDLc（r：−0．284，p<0．001）、
LDLc（r=0.197，p<0.05） 、レ プチ ン（r=0.485，p<0.001） が有 意な 相関 をみ とめ た。HOMA―R およ ぴアディボネクチンは有意な相関を示さなかった。
さ らにCFMはTG（r=0.291，p<0．01）、HDLc（r=―0．297，p<0.001）、LDLc（r=0.251，p<0．01）、
レ プチ ン （r=0．463，p<0．001）に 加えて、アディ ボネクチン（r=‑0．284，p<0.01）も有意な相 関を みとめた。HOMA−Rは有意な 相関をみとめなかった。
考 察
今 回 我 々 は 、 日 本 人 青 年 期 女 性 の 約20％ はBMIが 正 常 で あ る に も か か わ ら ず 体 脂 肪 率 の 高 い 「 隠 れ 肥 満 」 状 態 で あ り 、BMIお よ び 体 脂 肪 率 の 両 方 が 正 常 で あ っ た 被 験 者 と 比 較 し て り ボ 蛋 白 代 謝 に お い て はHDL−Cは 低 く 、LDLーCは 高 い 有 意 な 変 化 を 示 し 、 高 レ プ チ ン 濃 度 で あ る こ と を 初 め て 明 ら か に し た 。 脂 質 プ ロ フ ん イ ル お よ ぴ ア デ ィ ボ サ イ ト カ イ ン に 認 め ら れ た 異 常 は 、 体 脂 肪 量 の 変 化 や 分 布 に 関 連 が あ る と 考 え る 。 本 研 究 で は 「 隠 れ 肥 満 」 が 体 脂 肪 率 正 常 群 と 比 し て 、TCお よ びTGで は 有 意 差 は 見 ら れ な か っ た が 、HDLcが 有 意 に 低 く 、LDLcが 有 意 に 高 い 数 値 を 示 し た 。 ま た 、HDLcお よ びTG はBFMと の 有 意 な 相 関 性 を 呈 し 、CFMと の 間 で はTGお よ びLDLcに 有 意 な 正 相 関 を 、HDLc に 有 意 な 逆 相 関 を 認 め た 。 内 臓 脂 肪 蓄 積 に 伴 う 脂 質 代 謝 異 常 の 特 徴 は 血 清TG値 の 上 昇 と そ れ に 伴 うHDLcの 低 下 で あ り 、 内 臓 脂 肪 蓄 積 に 伴 い 、VLDL合 成 亢 進 とTGを 多 く 含 む り ボ 蛋 白 の 異 化 障 害 が 報 告 さ れ て い る 。
肥 満 と イ ン ス リ ン 抵 抗 性 の 関 係 性 は 多 く の 臨 床 研 究 で 示 さ れ て い る が 、 本 研 究 で は 「 隠 れ 肥 満 」 群 と 正 常BFMと の 間 に はHOMA−Rに 有 意 差 を 認 め ず 、 さ ら に はBFMお よ びCFMと HOMA―Rと の 相 関 性 に つ い て も 有 意 性 は み ら れ な か っ た 。 こ れ ら は イ ン ス リ ン 抵 抗 性 が 単 に BFMの 変 化 よ り 体 脂 肪 の 分 布 、 ひ い て は 実 際 の 内 臓 脂 肪 蓄 積 に 大 き く 寄 与 し て い る こ と が 原 因 と 考 え ら れ た 。
血 漿 レ プ チ ン 濃 度 が 体 脂 肪 率 と 正 相 関 す る こ と は 欧 米 で も 本 邦 で も 報 告 さ れ て い る 。 本 研 究 に お い て 、 「 隠 れ 肥 満 」 で も 血 漿 レ プ チ ン 濃 度 が 増 加 し 、 血 漿 レ ブ チ ン 濃 度 とBFMお よ びCFMと の 間 に は 有 意 な 正 相 関 が あ る こ と が 示 さ れ た 。 こ れ は 血 漿 レ ブ チ ン 濃 度 がBMIに 関 係 な くBFMの 変 化 に よ り 増 減 す る こ と が 示 唆 さ れ た 。
では「隠れ肥満」と体脂肪率正常群間では血漿アディボネクチン濃度に有意差はみられな かったが、CFM と血漿アディボネクチン濃度との間には弱いが有意な負の相関性を認めた。
健常人では高度な体脂肪量の変化に伴い、血漿アディボネクチン濃度はBFM の変化のみな らず、体脂肪の分布に影響されることも示唆された。
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学位論文審査の 要旨
学 位 論 文 題 名
正常肥満度指数で高体脂肪を有する
日本人青年期女性におけるりポ蛋白代謝、インスリン抵抗性 およびアデイポサイトカインについての検討
本 邦 に お い て も 肥 満 度 指 数 （body mass index，BMI） は 増 加 傾 向 を 認 め る 。 対 照 的 に20 代 か ら40代 女 性 のBMIは 低 下 傾 向 で あ る 。 し か し な が ら 、BMIは 簡 便 的 肥 満 度 指 数 で 、 必 ず し も 全 身 の 体 脂 肪 量 を 反 映 し て い る わ け で は な い 。 年 々BMIの 低 下 を 続 け る 日 本 人 青 年 期 女 性 で は BMIが 正 常 で あ っ て も 身 体 組 成 が 正 常 で あ る か ど う か は 不 明 で あ る 。 本 研 究 で は 白 ． 本 人 青 年 期 女 性 の 被 験 者 を 対 象 と し て 体 脂 肪 分 布 お よ びBMIを 測 定 しBMI 正 常 被 験 者 に お け る 体 脂 肪 量 分 布 と の 関 係 性 を 検 討 し た 。 さ ら に 、 上 記 被 験 者 の 脂 質 ・ リ ボ 蛋 白 プ ロ フ ァ イ ル 、 イ ン ス リ ン 抵 抗 性 お よ び ア デ ィ ボ サ イ ト カ イ ン と 体 脂 肪 量 と の 関 係 に つ い て 併 せ て 検 討 し た 。 本 研 究 は 北 海 道 大 学 在 籍 中 の 健 常 女 子 学 生157名 （ 平 均 年 齢21 歳 ） を 対 象 と し た 。 身 長 、 体 重 、 臍 周 囲 径 を 測 定 し 、BMI（kgノ ぜ ） を 算 出 し た 。 ま た 、 身 体 組 成 は 全 身 二 重 エ ネ ル ギ ーX線 吸 収 測 定 法 （DEXA法 ） を 用 い て 全 体 脂 肪 量 （body fat mass, BFM） 、 体 躯 幹 脂 肪 量 （central fat mass，CFM） を 測 定 し 、 体 脂 肪 率 （70FAT）を 算出 した 。 BMI正 常 被 験 者 に お け る 身 体 組 成 お よ ぴ 各 代 謝 因 子 に っ い て 比 較 検 討 し た 。 空 腹 時 採 血 に よ り 総 コ レ ス テ ロ ー ル （TC） 、 中 性 脂 肪 （TG） 、HDLコ レ ス テ ロ ー ル （HDLc） 、遊 離脂 肪酸 、 コ レ ス テ ロ ー ル エ ス テ ル 転 送 夕 ン バ ク 質 、 空 腹 時 血 漿 グ ル コ ー ス お よ び イ ン ス リ ン 濃 度 を 測 定 し た 。LDLコ レ ス テ ロ ー ル （LDLc） はFriedewald計 算 式 よ り 算 出 し た 。 イ ン ス ル ン 抵 抗 性 の 指 標 と し てHOMAーRを 使 用 し た 。 さ ら に 、 代 表 的 ア デ ィ ポ サ イ ト カ イ ン で あ る レ プ チ ン濃度およぴアディポネクチン濃 度を測定した。
被 験 者157名 中113名 がBMI正 常 で あ っ た 。 そ の う ち 被 験 者82名 （50.6％ ） がBMIお よ び%FAT共 に 正 常 で あ り 、 一 方 、 被 験 者31名 （19.1％ ） で はBMIは 正 常 で あ っ た が%FATが 高 値 で あ る 「 隠 れ 肥 満 」 を 呈 し た 。BMI正 常 例 に お い て 正 常 体 脂 肪 群 と 「 隠 れ 肥 満 」 群 間 で 身 体 組 成 と り ボ 蛋 自 代 謝 、 イ ン ス リ ン 抵 抗 性 お よ び ア デ ィ ボ サ イ ト カ イ ン に っ い て 比 較 検 討 し た 。 「 隠 れ 肥 満 」 群 は 正 常 群 に 比 し て 、 臍 周 囲 径 は 有 意 に 大 き く （70．8土5．Ovs74.3 土4．8，p<0.01）、CFMは有意に高かった（4.0（3.4―4.8）vs5.8（4.7−7.0），p<0.001）。各代謝因 子で はLDLc（90．5（76.0−107.0）vs99.0（90.0ー123.0），p<0.05）は有意に高く、HDLc（80.4土
之
夫
彦
裕
隆
英
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玉
授 授
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教 教
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査 査
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有 意 差 を 認 め な か っ た 。 ア デ ィ ボ ネ ク チ ン に は 有 意 差 を 認 め な か っ た が 、 レ プ チ ン
（（4.6（3．4―8．0）ヤs7.0（5.4−9.4），p<0.01））は有意に高かった。BFMと各代謝因子との相関性 の検言寸ではTG（r〓0.183，pく0.05）、HDLc（r=―0.284，p<0.001）、LDLc（r=0．197，p<0.05）、レ プ チ ン （r=0.485，p<0.001） が 有 意 な 相 関 を み と め た 。HOMA−Rお よ び ア デ ィ ボ ネ クチ ン は 有 意な相 関を示さ なかっ た。さら にCFMはTG（r=0.291，p<0.01）、HDLc（r=―0.297，p<0.001）、
LDLc（r=0.251，p<0.01） 、 レ プ チ ン （r=0.463，pく0.001） に 加 え て 、 ア デ ィ ボ ネ ク チ ン
（r： ー0.284，p<0.01）も 弱 い なが ら も 有意 な 逆 相関 を み と めた。HOMA−Rと は有意な 相関を認 めなかった。
本 研 究 で は 「 隠 れ 肥 満 」 が 体 脂 肪 率 正 常 群 と 比 し て 、HDLcが 有 意 に 低 く 、LDLcが 有 意 に 高 い 数 値 を 示 し た 。 ま た 、 体 脂 肪 量 と の 関 連 で はBFM、CFM共 にTGお よ ぴLDLcに 有 意 な 正 相 関 を 、HDLcに 有 意 な 逆 相 関 を 認 め た 。 内 臓 脂 肪 蓄 積 に 伴 う 脂 質 代 謝 異 常 の 特 徴 はTGの 上 昇 と そ れ に 倖 ． う ．HDLcの 低 下 で あ り 、 内 臓 脂 肪 蓄 積に 伴 い 、VLDL合 成 亢 進とTGを多 く 含 む り ボ 蛋 白 の 異 化 障 害 が 報 告 さ れ て い る 。 肥 満 と イ ン ス リ ン 抵 抗 性 の 関 係 性 は 多 く の 臨 床 研 究 で 示 さ れ て い る が 、 本 研 究 で は 「 隠 れ 肥 満 」 群 と 体 脂 肪 率 正 常 群 間 で はHOMA―Rに 有 意 差 を 認 め ず 、 さ ら に はBFMお よ びCFMとHOMA−Rと の 相 関 性 に っ い て も 有 意 性 は み ら れ な か っ た 。 こ れ ら は イ ン ス リ ン 抵 抗 性 が 単 にBFMの 変 化 よ り も 体 脂 肪 の 分 布 、 ひ い て は 実 際 の 内 臓 脂 肪 蓄 積 に 大 き く 寄 与 し て い る こ と が 原 因 と 考 え ら れ た 。 血 漿 レ プ チ ン 濃 度 が 体 脂 肪 率 と 正 相関 す る こ とは 欧 米 でも 本 邦 でも 報 告 され て し ヽる 。 本 研究 に お い て、 「 隠 れ肥 満」で も 血 漿 レ プ チ ン 濃 度 が 増 加 し 、 血 漿 レ プ チ ン 濃 度 とBFMお よ びCFMと の 間 に は 有 意 な 正 相 関 が あ る こ と が 示 さ れ た 。 こ れ は 血 漿 レ プ チ ン 濃 度 がBMIに 関 係 な くBFMの 変 化 に よ り 増 減 す る こ と が 示 唆 さ れ た 。 こ れ ま で に 青 年 者 を 対 象 と し た ア デ ィ ボ ネ ク チ ン に 関 す る 研 究 は 非 常 に 少 な い 。 本 研 究 で は 「 隠 れ 肥 満 」 と 体 脂 肪 率 正 常 群 間 で は 血 漿 ア デ ィ ボ ネ ク チ ン 濃 度 に 有 意 差 は み ら れ な か っ た が 、CFMと 血 漿 ア デ ィ ボ ネ ク チ ン 濃 度 と の 間 に は 弱 い が 有 意 な 負 の相 関 性 を 認め た 。 健常 人 で は高 度 ナ ょ体 脂 肪 量の 変 化 に伴 し 、 、 血漿 ア デ ィボ ネクチ ン 濃 度 はBFMの 変 化 の み な ら ず 、 体 脂 肪 の 分 布 に 影 響 さ れ る こ と も 示 唆 さ れ た 。 日 本 人 青 年 斯 女 性 の 約20%はBMIが 正 常 で あ る に も か か わ ら ず 高 体 脂 肪 率 で あ る 「 隠 れ 肥 満 」 状 態 で あ っ た 。 「 隠 れ 肥 満 」 が 高 血 圧 症 や メ タ ポ リ ック シ ン ドロ ー ム 、さ ら に 心血 管 系 疾 患 発 症 の り ス ク 因 子 と 毅 り う る か ど う か 、 ま た 、 そ れ ら の 疾 患 を 予 防 す る た め に は ど のような介入が必要かなど、今後さらなる研究が必要である。
口 頭 発 表 に 際 し 、 副 査 の 玉 城 教 授 よ り 本 研 究 に お け る 限 界 点 に っ い て 、 本 研 究 の 被 検 者 が 日 本 人 青 年 期 女 性 を 代 表 す る こ と の 妥 当 性 に っ い て 質 問 が な さ れ た 。 次 い で 副 査 の 小 池 教 授 よ り 内 臓 脂 肪 評 価 法 の 妥 当 性 に っ い て 、Geneticな 要 因 を 含 め た 学 童 期 か ら 肥 満 傾 向 に あ っ た か ど う ・ か に っ い て 、 今 後 の 追 跡 調 査 の 必 要 性 に っい て 質 問が な さ れた 。 最 後に 主 査 の 筒 井 教 授 か ら 本 研 究 の 被 検 者 の 環 境 的 要 因 に っ い て 、 体 脂 肪 量 と 各 代 謝 因 子 と の 相 関 性 に お い て 高 ・ 低 値 に 関 係 な く 一 貫 性 が あ る か ど う か に っ い て 質 問 が な さ れ た 。 い ず れ の 質 問 に 対 し て も こ 申 請 者 は 研 究 結 果 に 基 づ い て 、 あ る い は 文 献 的 知 識 に よ り 、 概 ね 適 切 な 回答を行った。
こ の 論 文 は 、 日 本 人 青 年 期 女 性 の 約20%はBMIが 正 常 で あ る に も か か わ ら ず 全 体 脂 肪 量 の 高 し ヽ 「 隠 れ 肥 満 」 状 態 に あ り 、 リ ポ 蛋 自 代 謝 異 常 と 高 レプ チ ン 血症 で あ るこ と を 報告 し た も の と し て 意 義 の あ る も の と 評 価 さ れ 、 審 査 員 一 同 は 、 こ れ ら の 成 果 を 高 く 評 価 し 、 大 学 院 課 程 に お け る 研 鑚 や 取 得 単 位 な ど も 併 せ 申 請 者 が 博 士 （ 医 学 ） の 学 位 を 受 け る の に 充 分な資格を有するものと判定した。
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