アファチニブマレイン酸塩
CTD 第 2 部 資料概要
2.7 臨床概要
2.7.2 臨床薬理試験
略語および用語の定義 ...1 1. 背景および概観 ...7 1.1 薬物動態 ...8 1.1.1 吸収および分布...8 1.1.2 代謝および排泄...8 1.1.3 用量比例性，蓄積および変動性 ...8 1.1.4 NSCLC患者での薬物動態...9 1.1.5 内因性要因の影響／特殊集団 ...10 1.1.6 外因性要因の影響...13 1.2 薬力学...15 1.2.1 QT間隔に対する作用...15 1.2.2 皮膚生検のEGFR関連バイオマーカーの変化に対する作用...16 1.3 NSCLC患者での曝露量-反応の評価 ...16 2. 個々の試験結果の要約...17 2.1 進行固形癌患者を対象とした用量設定試験...19 2.1.1 試験1200.1...19 2.1.2 試験1200.2...21 2.1.3 試験1200.3...22 2.1.4 試験1200.4...24 2.1.5 試験1200.17...25 2.1.6 薬物動態メタアナリシス...26 2.2 健康被験者における基本的薬物動態試験...27 2.2.1 試験1200.25...27 2.2.2 試験1200.35...29 2.2.3 試験1200.80...30 2.3 対象患者集団であるNSCLC患者の薬物動態...31 2.3.1 試験1200.22...31 2.3.2 試験1200.23...32 2.3.3 試験1200.32...33 2.3.4 試験1200.33...35 2.4 特殊集団における薬物動態...38 Table of Contents
2.5 肺癌以外の癌患者における薬物動態 ...40 2.5.1 試験1200.10...40 2.5.2 試験1200.11...41 2.5.3 試験1200.26...42 2.5.4 試験1200.28...43 2.5.5 試験1200.44...44 2.6 母集団薬物動態解析...45 2.6.1 試験1200.1，試験1200.2，試験1200.3の母集団薬物動態解析...45 2.6.2 試験1200.10，試験1200.11，試験1200.22，試験1200.23の母集団薬物動 態解析 ...46 2.6.3 試験1200.10，試験1200.11，試験1200.22，試験1200.23，試験 1200.28，試験1200.32，試験1200.33の母集団薬物動態解析...50 2.6.4 試験1200.1，試験1200.2，試験1200.3，試験1200.4，試験1200.20の母集 団薬物動態解析...55 2.7 薬物相互作用試験...57 2.7.1 試験1200.79...57 2.7.2 試験1200.151...59 2.7.3 試験1200.152...61 2.8 QT試験...63 2.8.1 試験1200.1，試験1200.2，試験1200.3，試験1200.4の心臓安全性報告...63 2.8.2 試験1200.24...65 2.9 標準的化学療法との併用を評価する試験...67 2.9.1 試験1200.5...67 2.9.2 試験1200.6...68 2.9.3 試験1200.20...69 2.9.4 試験1200.36...70 2.9.5 試験1200.37...72 2.9.6 試験1200.68...74 2.10 Nintedanib併用療法試験...75 2.10.1 試験1239.1...75 2.10.2 試験1239.2...76 2.10.3 試験1239.3...77 3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ...79 Table of Contents
3.1.1 蛋白結合および血球移行...79 3.1.2 共有結合 ...80 3.1.3 In vitro代謝試験...81 3.1.4 CYP450酵素およびUGT酵素の変化 ...81 3.1.5 アファチニブの能動輸送およびトランスポーターの阻害...82 3.1.5.1 P-糖蛋白...82 3.1.5.2 乳癌耐性蛋白（BCRP） ...83 3.1.5.3 OATP，OATおよび OCTトランスポーター...84 3.2 アファチニブの基本的薬物動態 ...84 3.2.1 癌患者および健康被験者を対象とする基本的薬物動態試験...85 3.2.2 基本的な薬物動態特性...85 3.2.3 癌患者と健康被験者のアファチニブの薬物動態の比較 ...97 3.2.4 対象患者集団であるNSCLC患者における薬物動態 ...98 3.3 内因性要因および特別な集団...102 3.3.1 年齢，体重（肥満度指数（BMI）および体表面積（BSA）を含む），身長 および性別...102 3.3.1.1 年齢...102 3.3.1.2 体重，BMI，BSAおよび身長...103 3.3.1.3 性別...104 3.3.2 民族的要因...104 3.3.3 肝障害 ...105 3.3.4 腎機能障害...107 3.3.5 疾患特異的因子...108 3.3.5.1 癌の種類...108 3.3.5.2 ECOG パフォーマンス・スコア...109 3.3.5.3 肝転移の有無...110 3.3.6 そのほかの臨床検査値...110 3.3.6.1 乳酸脱水素酵素値...110 3.3.6.2 アルカリホスファターゼ ...111 3.3.6.3 総蛋白値...112 3.4 外因性因子 ...114 3.4.1 飲酒 ...114 3.4.2 喫煙 ...114 3.4.3 食事 ...114 Table of Contents
3.4.5 標準的化学療法との併用...118 3.5 薬力学試験および解析...120 3.5.1 QTに対する影響...120 3.5.2 皮膚生検におけるEGFR関連バイオマーカーの変化に対する影響...123 3.6 曝露-効果関係 ...125 3.7 曝露量-安全性の相関...127 4. 特別な試験...129 5. 付録...130 5.1 本文中には含めないが，引用する表 ...130 5.2 本文中には含めないが，引用する図 ...160 Table of Contents
略語および用語の定義
5-FU Fluorouracil フルオロウラシル
ADME Absorption, distribution, metabolism, elimination
吸収，分布，代謝，排泄
AE Adverse event 有害事象
AGP α (alpha)-1-acid glycoprotein α（アルファ）-1-酸性糖蛋白
Akt Protein family (protein kinases B), important for cell signalling
細胞シグナリングに重要な蛋白質フ
ァミリー（プロテインキナーゼB）
ALAG Absorption lag time 吸収ラグタイム
ALT Alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANOVA Analysis of variance 分散分析
AP Alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ
AST Aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェ
ラーゼ
ATP Adenosine triphosphate アデノシン三リン酸
AUC Area under the concentration-time curve of the analyte in plasma
血漿中濃度-時間曲線下面積
AUC0-∞(, norm) Area under the concentration-time curve
of the analyte in plasma over the time interval from 0 extrapolated to infinity (dose normalized)
時間ゼロから無限大時間までの血漿 中濃度-時間曲線下面積（用量補正後）
AUCt1-t2(, norm) Area under the concentration-time curve of the analyte in plasma over the time interval t1-t2 (dose normalized)
投与後時間t1 から t2 までの血漿中濃
度-時間曲線下面積（用量補正後）
AUCτ,ss(,norm) Area under the analyte plasma
concentration-time curve over a dosing interval at steady state (dose normalized)
定常状態における投与間隔τ での血漿
中濃度-時間曲線下面積（用量補正後）
AUC0-tz(,norm) Area under the concentration-time curve
of the analyte in plasma over the time interval from 0 to time of the last quantifiable plasma concentration (dose normalized)
時間ゼロから最終定量可能時間まで の血漿中濃度-時間曲線下面積（用量 補正後）
BA Bioavailability バイオアベイラビリティ
BC Breast cancer 乳癌
BCRP Breat cancer resistance protein 乳癌耐性蛋白
BIL Bilirubin ビリルビン
BMI Body mass index 肥満度指数
bpm Beats per minute 1 分間心拍数
BSA Body surface area 体表面積
BSC Best supportive care 最善の支持療法
[14C] Drug labelled with radioactive carbon 放射標識体
Caco-2 Human colon carcinoma-derived cell line ヒト結腸癌由来細胞株
CI Confidence interval 信頼区間
CL/F Apparent clearance of the analyte in plasma following extravascular administration
みかけのクリアランス
Cmax(,ss)(,norm) Maximum measured concentration of the
analyte in plasma (at steady state) (dose normalized)
（定常状態における）最高血漿中濃度 （用量補正後）
Cpre,ss(n) Predose concentration of the analyte in
plasma at steady state before the (n) th dose
定常状態における（n 回目）投与前の 血漿中濃度
CRC Colorectal Cancer 大腸癌
CRCL Creatine Clearance クレアチニンクリアランス
CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
有害事象共通用語規準
CYP450 Cytochrome P450 enzymes チトクロムP450 酵素
CV Coefficient of variation 変動係数
[D6] Drug labelled with deuterium 重水素標識体
DDI Drug-drug interaction 薬物相互作用
DLT Dose-limiting toxicity 用量制限毒性
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group Eastern Cooperative Oncology Group
EGF Epidermal growth factor 上皮成長因子
EGFR Epidermal growth factor receptor 上皮成長因子受容体
EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁
Emax Maximum effect 最大効果
F Absolute bioavailability factor 絶対バイオアベイラビリティ
F1 Relative bioavailability 相対バイオアベイラビリティ
FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局
FF Final formulation 市販予定製剤
FMO3 Flavin-containing monooxygenase 3 フラビン含有モノ酸化酵素3
FTC Fumitremorgin C -
gCV Geometric coefficient of variation 幾何変動係数
gMean Geometric mean 幾何平均値
GMR Geometric mean ratio 幾何平均値の比
HER2, 3, 4 Human EGF-like receptors numbers 2, 3, 4 ヒト EGF 様受容体 2，3，4 HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma 頭頚部扁平上皮癌
HPLC High performance liquid chromatography 高速液体クロマトグラフィー
HR Heart rate 心拍数
HRPC Hormone Refractory Prostate Cancer ホルモン不応性前立腺癌 IC50 Half maximal inhibitory concentration 50%阻害濃度
IIV Inter-individual variability 個体間変動
K23/K32 First order rate constants describing distribution
分布を表す一次速度定数
KA First order absorption rate constant 一次吸収速度定数
Ki Inhibition constant 阻害定数
Ki-67 Biomarker for cell proliferation; antigen identified by monoclonal antibody Ki-67
細胞増殖のバイオマーカー：モノクロ
ーナル抗体Ki-67 によって識別される
Km Michaelis-Menten constant ミカエリス・メンテン定数 LC/MS Liquid chromatography mass spectrometry HPLC 質量分析法
LLC-PK1 Renal epithelial cell line originally derived from procine kidneys
ブタ腎に由来する腎上皮細胞株
LDH Lactate dehydrogenase 乳酸脱水素酵素
MAPK Mitogen Activated Protein Kinase マイトジェン活性化プロテインキナ
ーゼ
MRTpo(,ss) Mean residence time of the analyte in the
body after oral administration (at steady state)
（定常状態での）経口投与後の 平均体内滞留時間
MS/MS Tandem mass spectrometry タンデム質量分析法
MTD Maximal tolareted dose 最大耐量
NADPH Nicotinamid-adenin-dinukleotid-phosphate ニコチンアミドアデニンジヌクレオ チドリン酸
NCI National Cancer Institute 米国国立がん研究所
NSCLC Non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌
OAT organic anion transporter 有機アニオントランスポーター
OATP organic anion transporting-polypeptide 有機アニオントランスポーター ペプチド
OCT organic cation transporter 有機カチオントランスポーター
OS Overall survival 全生存期間
p27KIP1 A cell-cycle regulatory protein (biomarker for differentiation)
細胞周期制御蛋白質（分化のバイオマ ーカー）
P5th/P95th 5th/95th percentile 5/95 パーセンタイル
p-AKT Phosphorylated protein kinases B リン酸化プロテインキナーゼB p-EGFR Phosphorylated epidermal growth factor
Receptor
リン酸化上皮成長因子受容体
p-MAPK Activated/phosphorylated mitogen activated protein kinase
活性化/リン酸化マイトジェン活性化 プロテインキナーゼ
PD Pharmacodynamic(s) 薬力学
P-gp P-glycoprotein P-糖蛋白
PK Pharmacokinetic(s) 薬物動態
PK/PD Pharmacokinetic/pharmacodynamic 薬物動態/薬力学
PTF Peak trough fluctuation 定常状態における平均血漿中濃度に
対するピーク濃度-トラフ濃度の振れ 幅
PR interval Interval of the ECG from the beginning of the P wave to the beginning of the QRS interval
心電図でのP 波開始から QRS 波開始
までの心電図間隔
PSA Prostate serum antigen 前立腺特異抗原
Q/F Apparent inter-compartmental clearance コンパートメント間クリアランス QRS interval Interval of the ECG including the Q, R and
S waves
心電図でのQ 波，R 波および S 波を含
めた間隔 QT Interval of the ECG between the start of
the Q wave and the end of the T wave
心電図での Q 波開始から T 波終了ま
での間隔
QTc Heart rate corrected QT interval 心拍数補正QT 間隔 QTcB QT interval corrected by heart rate using
Bazett’s formula
Bazett 式による心拍数補正 QT 間隔
QTcF QT interval corrected by heart rate using Fridericia’s formula
Fridericia 式による心拍数補正 QT 間隔
RA Accumulation factor 累積係数
RECIST Response evaluation criteria in solid Tumors
固形癌に対する治療効果判定基準
SD Standard deviation 標準偏差
SE Standard error 標準誤差
ss (At) steady state 定常状態
τ Dosing interval 投与間隔
TF 2 Trial formulation 2 第II 相用治験製剤
tmax(,ss) Time from dosing to the maximum concentration of the analyte in plasma (at steady state)
（定常状態における）最高血漿中濃度 到達時間
t1/2(,ss) Terminal half-life of the analyte in plasma
(at steady state)
（定常状態における）消失半減期
TPRO Total plasma protein 血漿総蛋白
UGT1A1 Uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferase 1A1 ウリジン5’-二リン酸-D-グルクロン酸 転移酵素1A1 UGT2B7 Uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferase 2B7 ウリジン 5’-ジホスホグルクロノシル トランスフェラーゼ2B7
U/L Units per Liter リッター当たり単位数
Vss Volume of distribution at steady state after intravenous administration
静脈内投与後の定常状態の分布容積
Vz/F Apparent volume of distribution during the terminal phase following an extravascular administration
血管外投与後，終末相の見かけの分布 容積
V2/F Apparent volume of distribution of central compartment
中心コンパートメントのみかけの分 布容積
V3/F Apparent volume of distribution of peripheral compartment
末梢コンパートメントのみかけの分 布容積
1. 背景および概観
アファチニブマレイン酸塩（以下アファチニブ，治験成分記号：BIBW 2992）は強力かつ選択
的な不可逆的ErbB ファミリー阻害剤である。アファチニブは，ErbB ファミリーメンバーであ
る上皮成長因子受容体（EGFR，ErbB1），ヒト EGF 様受容体 HER2（ErbB2），ErbB3 および ErbB4 によって生成されるすべてのホモ二量体およびヘテロ二量体と共有結合し，これらのシグナル 伝達を不可逆的に阻害する。今般，EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺癌 の治療薬としてのアファチニブの国内申請を行う。アファチニブはフィルムコート速放出錠と して経口投与する。原薬はアファチニブマレイン酸塩であるが，錠剤の含量は，薬物動態（PK） 評価に使用する，活性を持つフリー体に基づく。 アファチニブの臨床薬理について，第I 相 17 試験（健康被験者を対象とした 6 試験，肝障害患 者を対象とした1 試験，単独療法 5 試験および癌患者を対象とした併用療法 5 試験）で検討を 行った。さらに，第I／II 相 2 試験を実施した（単独療法および併用療法の各 1 試験）。第 II 相 試験 10 試験（単独療法 7 試験および併用療法 3 試験）ならびに非小細胞肺癌（NSCLC）患者 を対象とした第III 相 2 試験（いずれも単独療法試験）でも薬物動態（PK）データを収集した。 本項には，以下に関する上記の試験から得られた臨床薬理データを要約する。 • 癌患者と健康被験者のPK データ（吸収，分布，代謝，排泄，用量比例性および蓄積） • 特別な患者集団のPK • 内因性要因および外因性要因がアファチニブの薬物動態に及ぼす影響 • アファチニブとリトナビルおよびリファンピシンとの薬物相互作用 • QT 間隔に対するアファチニブの作用 • 皮膚生検でのEGFR 関連バイオマーカーの反応 • 対象患者集団における有効性および安全性の曝露-反応相関 PK データおよび全身薬力学（PD）データの詳細は，関連試験報告書の参照も含め 3 項（「全試 験を通しての結果の比較と解析」）に示す。個々の試験とその結果は2 項（「各試験結果の要約」） に詳述する。 アファチニブの非臨床薬力学作用に関する詳細は，非臨床薬理学の項である薬理試験の概要文 （CTD 2.6.2）を，アファチニブの非臨床薬物動態の詳細は非臨床薬物動態の項である薬物動態 試験の概要文（CTD 2.6.4）を参照のこと。
1.1 薬物動態 1.1.1 吸収および分布 アファチニブは投与後2～5 時間で最高血漿中濃度に達した。アファチニブの血漿中濃度はピー ク到達後，2 相性で消失し，2 コンパートメントの体内動態が示唆された（詳細は（3.2.2 項） 参照）。 [14C]-アファチニブの in vitro 平均血漿蛋白結合率は 95.0%であり，500 nM まで飽和はみられな かった（3.1.1 項）。血球-血漿間の分布比は，添加 2 分後は 2.21 であったが，添加 3 時間後では 1.02 まで低下し，その後 48 時間後までかわらなかったことから，アファチニブは血球に分布 することが示された。ヒト血清アルブミン（45 g/L）との結合率はそれほど高くなかった（79.6%）。 ヒトα1-酸性糖蛋白（AGP）との 150 nM アファチニブの結合率は，蛋白質の濃度と共に上昇し， AGP 0.1 g/L で 11.6%，AGP 10 g/L では 90.6%を示した。みかけの分布容積（Vz/F）は単回投与 後で1940 L，定常状態で 2770 L と大きかった。ただし，アファチニブの絶対バイオアベイラビ リティ（F）が不明であるため，Vz/F 値の解釈には注意が必要である。 1.1.2 代謝および排泄 アファチニブはヒトの体内でごくわずかしか代謝されず（3.2.2 項），これは in vitro 試験（3.1.3 項）および動物実験の結果と一致していた（薬物動態試験の概要文（CTD 2.6.4））。代謝酵素は 関与しないマイケル付加反応がアファチニブの主な代謝で，蛋白質または求核性小分子の付加 体が形成された。全体として酸化的代謝はアファチニブではそれほど重要ではなく，特にチト クロムP450 酵素が果たす役割は無視できる程度であることが示された。 経口投与後の総[14C] 放射能の主要排泄経路は糞便で（85.4%），アファチニブ関連[14C] 放射能 の腎排泄率は低かった（4.29%）。排泄された放射能の約 88%が未変化体であった。[14C] 放射 能の総回収率は89.5%であった（2.2.1 項）。 癌患者でのみかけの終末相半減期は定常状態で37.2 時間であり，蓄積から求められる半減期と 一致した。みかけのクリアランスの幾何平均値は単回投与後（1050 mL/min）と定常状態（898 mL/min）とでほぼ同じであった（3.2.2 項）。アファチニブの絶対バイオアベイラビリティが不 明であるため，みかけのクリアランス値の解釈には注意が必要である。 1.1.3 用量比例性，蓄積および変動性 AUC および Cmaxは20～50 mg の用量範囲で用量比をわずかに上回り増加したことから，アフ ァチニブは臨床用量範囲で非線形の薬物動態を示すと考えられる。健康被験者を対象とした用 量比例性試験において，50 mg 投与後に対する 20，30 および 40 mg を単回投与したときの用量 補正したAUC0-∞の幾何平均値の比は，それぞれ0.650，0.752 および 0.945 であった（2.2.3 項）。
さらにこの非線形性について，癌患者を対象に10～160 mg の投与量範囲で検討した第 I 相の単 回および反復投与のデータを用いて，母集団薬物動態解析により検討した（2.6.4 項）。この解 析結果から，比例性を上回る曝露の増加は実質的に70 mg までに限られ，70 mg を超える投与 量では，曝露の増加は線形であることが示唆された。第 II 相および第 III 相試験のデータを併 合して実施した母集団薬物動態解析においても，20～50 mg の用量範囲での非線形動態は明ら かであった（2.6.2 項および2.6.3 項）。 血漿中濃度はアファチニブ投与開始から 8 日以内に定常状態に達した（2.1.6 項）。種々の固形 癌患者で，10 mg～100 mg の投与量範囲全体での累積係数の幾何平均値は，AUC0-∞に基づくと 2.77，Cmaxに基づくと2.11 であった。アファチニブのトラフ血漿中濃度は，観察した治験薬投 与期間（最大6 カ月以上）を通して安定していた。 全用量群で各タイムポイントの血漿中濃度に中程度から高度の個体間変動が認められた（たと えば40 mg 群で gCV 値 50.8～221%）。用量群ごとに求めたアファチニブのトラフ血漿中濃度の 個体内変動はおおむね中程度であった（gCV 値 22.2～67.5%）（2.1.6 項）。 アファチニブの薬物動態特性は癌患者と健康被験者と同様であった（3.2.3 項参照）。 1.1.4 NSCLC 患者での薬物動態 進行固形癌患者（第 I 相癌患者集団）の薬物動態を対象患者集団である NSCLC 患者と比較し た結果，両者に違いはなかった（3.2.4 項）。 一次治療NSCLC 患者を対象としたピボタル第 III 相試験である試験 1200.32 ならびにこれをサ ポートする試験1200.22 および試験 1200.23 を含む複数の第 II 相試験および第 III 相試験のデー タを併合して行った母集団薬物動態解析により，対象となる患者集団でのアファチニブの薬物 動態特性を評価した（2.6.3 項および表5.1: 8参照）。 試験1200.22，試験 1200.23 および試験 1200.32 でアファチニブを 1 回以上投与した全患者のベ ースライン共変量の中央値／最頻値によって定義した典型的患者（女性，体重 62 kg，クレア チニンクリアランス（CRCL）77 mL/min，ECOG パフォーマンス・スコア 1，アルカリホスフ ァターゼ値（AP）104 U/L，乳酸脱水素酵素値（LDH）252 U/L，総蛋白値（TPRO）72 g/L）に
おけるアファチニブ40 mg1 日 1 回投与後のみかけのクリアランス，Vss/F，Vz/F および終末相
半減期（β 相）は，それぞれ 725 mL/min，2370 L，2850 L，および 45.4 時間であった。相対バ イオアベイラビリティによって表された曝露量の個体間変動は中程度から高度（CV：47.5%） であり，吸収速度定数の個体間変動は高かった（CV：77.3%）。モデルに基づくのシミュレーシ ョンから，アファチニブ40 mg 1 日 1 回投与後の AUCτ,ss，Cmax,ssおよびCpre,ssの母集団平均値は， それぞれ920 ng·h/mL，49.6 ng/mL，28.2 ng/mL であった。
用量比例性をわずかに上回る曝露の増大は，用量依存的な相対バイオアベイラビリティをモデ ルに組込むことで示された（3.2.2 項および図 3.2.4：1）。アファチニブの薬物動態に対する内 因性要因および外因性要因の影響は（1.1.5～1.1.6 項）で詳しく考察する。 1.1.5 内因性要因の影響／特殊集団 第II 相および第 III 相試験データを併合した母集団薬物動態解析（2.6.3 項参照）で得られた， 統計的有意な内因性要因と，それらがアファチニブの曝露量（AUCτ,ss）に与える影響の程度を 図1.1.5:1 に示す。CRCL，性別，体重および ECOG パフォーマンス・スコア，ならびにアルカ リホスファターゼ（AP）値，LDH 値および血漿総蛋白（TPRO）値がアファチニブの曝露量に 有意な影響を及ぼすことが示された。個別の作用によって生じた典型的な AUCτ,ss値の変化は， いずれもそれ自体として，観察されたアファチニブの個体間変動の範囲を超えるものではなか った。 アファチニブの薬物動態にアジア人患者と白人患者の間で統計的有意差は認められなかった。 また，アメリカインディアン／アラスカ先住民または黒人患者のデータは少ないものの，これ らの集団における薬物動態に明らかな違いは認められなかった。 年齢および肝転移の有無は，アファチニブのPK に統計的に有意に影響しなかった。 肝障害
軽度（Child Pugh A，スコア 5～6）および中等度（Child Pugh B，スコア 7～9）肝障害をもつ被 験者を健康被験者と比較することを目的とした試験を実施した。すべての被験者にアファチニ ブ50 mg を単回経口投与した（3.3.3 項参照）。全体的にアファチニブの曝露量は，軽度および 中等度肝障害のある被験者と健康被験者とで同様であった。これに合致して，第II 相試験およ び第 III 相試験のデータを併合した母集団薬物動態解析でも，肝障害の指標となる臨床検査値 （アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT），アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ （AST），ビリルビン（BIL））を共変量として検討した結果，アファチニブ曝露に対して統計的 に有意な影響は認められなかった（2.6.3 項参照）。重度肝障害（Child Pugh C）を有する被験者 でのアファチニブの薬物動態は検討されていない。 腎障害 腎障害を持つ被験者を対象としたアファチニブの検討を目的とした試験は実施していない。第 II 相および第 III 試験のデータを用いた母集団薬物動態解析により（2.6.2，2.6.3 項参照），CRCL を共変量として評価した結果，CRCL はアファチニブのみかけのクリアランスに対して統計的 に有意な作用を示した（図1.1.5:1，3.3.4 項参照）。CRCL 中央値 79 mL/min（対象集団における ベースラインのCRCL の中央値）の患者と比較すると，CRCL が 60 mL/min または 30 mL/min の患者のアファチニブ曝露量は，それぞれ13%または 42%高く，CRCL が 90 mL/min または 120 mL/min の患者ではそれぞれ 6%または 20%低かった。重度腎機能障害（<30 mL/min）患者のデ
ータは少ないことから，30 mL/min の場合の推定曝露量の解釈には注意が必要である。尿中排
泄はアファチニブ投与量の 5%未満であったことから，CRCL の影響は，腸管の P-糖蛋白の発
参照患者は，全患者のベースライン共変量の最頻値および中央値に基づいて定義した。体重，AP，LDH およ びTPRO の効果量は，ベースライン値の 2.5，25，75 および 97.5 パーセンタイルに基づく。
引用元：CTD 5.3.3.5-3（U -1394）
1.1.6 外因性要因の影響 2 回行った母集団薬物動態解析で共変量の検討を行った結果，アファチニブの PK に対する飲 酒または喫煙状況の影響はなかった（2.6.2 項および2.6.3 項参照）。 食事はアファチニブの曝露量に有意に影響した。高脂肪高カロリーの朝食摂取後に，アファチ ニブのCmaxおよびAUC0-∞の幾何平均値はそれぞれ50%および 39%低下した（3.4.3 項および図 1.1.6: 1参照）。さらに，食後投与ではアファチニブ吸収の遅延が認められた。アファチニブの tmaxの中央値は，食後投与6.90 時間に対して空腹時投与 3.02 時間であった。 上記のデータに基づき，アファチニブは空腹時に投与することが推奨された（アファチニブ投 与の3 時間前から投与後 1 時間まで食事を取らない）。ピボタル第 III 相試験 1200.32 を含むこ れまでのすべての臨床試験は，アファチニブを空腹時に投与するという条件で実施されている （［CTD 5.3.5.1-1（U -1199）］）。 薬物相互作用 前述のように，アファチニブはわずかしか代謝されず，特にCYP450 を介する代謝をほとんど 受けなかった。このため，CYP450 酵素またはほかの代謝酵素が引き起こす阻害や誘導に基づ いた薬物相互作用（DDI）は起こらないと予想される。さらに，アファチニブは CYP450 酵素 を阻害も誘導もしないことから，CYP450 酵素の基質であるほかの薬剤との薬物相互作用が起 こる可能性は低い（3.2.2 項参照）。 アファチニブは排出トランスポーターP-糖蛋白（P-gp）の基質であり，P-糖蛋白の阻害剤であ ることが，in vitro 試験で示された（3.1.5.1 項参照）。さらに，アファチニブはin vitro で乳癌耐 性蛋白（BCRP）の基質であり，阻害剤であることも示されている（3.1.5.2 項参照）。また別の 試験から，アファチニブは OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2 お よびOCT3 薬物トランスポーターの基質でも阻害剤でもないことが示されている（3.1.5.3 項参 照）。 リトナビル リトナビルを併用したときのアファチニブのバイオアベイラビリティを評価する目的で，健康 被験者を対象に2 試験を実施した（3.4.4 項参照）。 最初の試験はアファチニブ曝露量に及ぼす P-糖蛋白阻害の最大の影響を見極めるようにデザ インした。このため，強力なP-糖蛋白阻害剤であるリトナビル（200 mg 1 日 2 回 3 日間投与） をアファチニブ20 mg の単回投与の 1 時間前に投与した。アファチニブの曝露は Cmaxで38.5%， AUC0-∞で47.6%増加した（図 1.1.6:1 参照）。アファチニブの最高血漿中濃度到達時間（tmax）は リトナビルの影響を受けず，アファチニブの分布および消失についても影響は受けなかった。
2 つめの試験では，アファチニブ投与と同時または 6 時間後（アファチニブの吸収はほぼ完了 していると想定）に投与したリトナビル（200 mg 1 日 2 回投与 3 日間）の影響を検討した。臨 床的に意味のある条件であり（P-糖蛋白阻害剤との同時投与），アファチニブと強力な P-糖蛋 白阻害剤を安全に併用できる投与スケジュールを明確にするため（阻害剤の投与のタイミング をアファチニブの tmax後に変える）に，このデザインを選択した。さらに，臨床的により重要 な投与量であるアファチニブ40 mg で評価した。この試験でアファチニブの曝露に顕著な変化 はなかったことから，リトナビルをアファチニブと同時に投与する，あるいはアファチニブの 6 時間後に投与した場合，臨床的に問題となる薬物相互作用は生じないことが示された（図 1.1.6:1）。したがって，P-糖蛋白阻害剤をアファチニブと同時または，アファチニブの後に投与 すれば，アファチニブと P-糖蛋白阻害剤は安全に併用可能であるとの結論に達した。試験 1200.151 でアファチニブの曝露に影響が認められなかったことについて，リトナビルの投与の タイミングだけでなく，アファチニブの投与量が高かった（試験1200.151：40 mg，試験 1200.79： 20 mg）ことからも説明できる。アファチニブの高用量を投与したとき P-糖蛋白輸送は飽和す るので，高用量でP-糖蛋白阻害剤の影響を受けにくい。したがって，アファチニブ 40 mg で得 られた結果は，50 mg にも適用できると考えられる。 リトナビルはin vitroでBCRP の阻害剤であることが示されており（3.1.5.2 項），上述の試験で のリトナビルの曝露はBCRP の阻害に十分高かったことから，両試験において BCRP 阻害に起 因するアファチニブの曝露への影響は評価されていたと考えられる。このため，BCRP 阻害に よるアファチニブ曝露量の増加は，仮に最大限に見積もっても軽微であったと考えられる。 リファンピシン CYP3A4 および P-糖蛋白の強力な誘導剤であるリファンピシンを用いて，健康被験者を対象に アファチニブのPK に対する強力な P-糖蛋白誘導の影響を検討した。リファンピシン（600 mg 1 日1 回投与）の 7 日間前投与により，アファチニブ 40 mg 単回投与後の曝露は AUC0-∞で33.8%， Cmax で 21.6%減少した（図 1.1.6:1）。アファチニブの曝露の変動が大きいことを考慮してこの P-糖蛋白の誘導による影響の程度を評価すると，P-糖蛋白誘導剤と併用する場合のアファチニ ブの用量調節は推奨されない。
AUC test/reference ratio ± 90% CI
80 100 125
Test
Reference
[1200.79]
Afatinib - Ritonavir [-1h] Afatinib
[1200.151]
Afatinib - Ritonavir [0h] Afatinib
Afatinib - Ritonavir [+6h] Afatinib
[1200.152]
Afatinib - Rifampicin
Afatinib
[1200.3]
Afatinib + Food
Afatinib - Food
引用元：CTD 5.3.3.4-1（U -1163），CTD 5.3.3.4-2（U -1170），CTD 5.3.3.4-3（U -1140），CTD 5.3.3.2-4（U -1023）
図1.1.6: 1 アファチニブ曝露に対するリトナビル，リファンピシンおよび食事の影響 標準化学療法との併用 今般の国内申請では，アファチニブを単独療法として投与するものと考えるが，臨床開発プロ グラムの過程では，単独療法のほかに数種の標準的化学療法レジメンとの併用療法についても 評価した（3.4.5 項参照）。こうした併用試験での PK 評価によって，アファチニブとレトロゾ ール，ドセタキセル，テモゾロミド，パクリタキセル+シスプラチン，シスプラチン+5-フルオ ロウラシルまたはトラスツズマブとの間に薬物動態に関する相互作用はないことが示唆された。 1.2 薬力学 1.2.1 QT 間隔に対する作用 進行固形癌患者を対象にした試験 1200.24 でアファチニブの心臓に対する影響を評価した （2.8.2 項参照）。この試験で，QTcF に対するアファチニブ 50 mg の 1 日 1 回連日経口投与の影 響を調べた。倫理上の理由から，ICH E14 に記載されている正式なプラセボ対照を置いた 「thorough QT/QTc」試験を実施することはできなかった。しかし，本試験デザインは，thorough QT 試験が妥当でない状況での QT リスクの評価に関する Cardiac Safety Research Consortium 勧
告に準拠した。再発または難治性固形癌患者では，アファチニブ50 mg の 1 日 1 回投与によっ
て，ベースラインとDay 1（単回投与）または Day 14（定常状態）との間に QTcF 間隔の有意
よびDay 14 までの平均変化量は小さく（それぞれ 1.0 ms および 0.3 ms），両側 90%信頼区間（CI） の上限は10 ms をはるかに下回っていた（それぞれ 0.2 ms および 2.3 ms）。ほかの心電図間隔 に対しても，大きなまたは臨床的に意味のある影響は及ぼさなかった。標準的な心電図モニタ リングで評価した結果，アファチニブは再分極形態を変化させる可能性，すなわちその他の心 臓異常について増加や変化させる可能性は認められなかった。QTcF に基づく所見は，心拍数 （HR）および未補正 QT 間隔によっても裏付けられた。用量設定試験 1200.1～4 データを併合 して実施した探索的安全性解析の結果（2.8.1 項参照）が，試験1200.24 の結果により確認でき た。同様に，アファチニブの開始用量40 mg［試験 1200.32；CTD 5.3.5.1-1（U -1199）］また は50 mg［試験 1200.23；CTD 5.3.5.1-2（U -3048）］を用いた第III 相対照試験では，臨床的に 問題となるようなQTcF の変化は認められなかった。 1.2.2 皮膚生検のEGFR 関連バイオマーカーの変化に対する作用 試験 1200.1，試験 1200.2 および試験 1200.3 で，アファチニブ投与後に，表皮角化細胞の増殖 に対して有意な，用量依存的でない阻害作用（Ki-67 発現の変化によって測定）が認められた （3.5.2 項参照）。1 試験（試験 1200.2）では分化の促進，すなわち p27KIP1陽性表皮角化細胞の 統計的に有意な増加が観察された。 これらの結果から，アファチニブは癌患者の皮膚での推定の標的であるEGFR のリン酸化を阻 害することが示されたが，用量反応性は観察されなかった。この結果を生物学または試験に用 いた方法論によって説明できるかどうかは不明であり，ほかのシグナル伝達経路を調べれば， アファチニブの用量依存性の生物学的活性が示されたかどうかも現時点では不明である。 1.3 NSCLC 患者での曝露量-反応の評価 アファチニブトラフ血漿中濃度と客観的奏効の関係に何らかの顕著な傾向は認められなかった （3.6 項参照）。 トラフ血漿中濃度と下痢および発疹／ざ瘡+（グループ用語，詳細は臨床的安全性の概要（CTD 2.7.4）の臨床的安全性の概要の要約参照）の最も重い CTCAEgrade との間に相関が観察された （3.7 項参照）。アファチニブのトラフ血漿中濃度の上昇と共に，下痢および発疹／ざ瘡+は重症 化した。 ピボタル試験 1200.32 では，忍容性に基づく用量調節スケジュールを適用した。アファチニブ 40 mg から服薬を開始し，忍容性が確認された場合は 50 mg に増量し，そうでない場合は 30 mg および20 mg に減量した。この用量調節スケジュールの適用によって，概して血漿曝露の高い 患者はアファチニブを30 mg に減量し，血漿曝露の低い患者は 50 mg に増量したことから，ト ラフ血漿中濃度の変動はDay 15（初回 PK 検体採取日）よりも Day 43（最終 PK 検体採取日） で低減した。Day 43 の最終 PK 観察時には，トラフ血漿中濃度の幾何平均値は，アファチニブ 用量にかかわらず全患者で同じ範囲にあった。この結果から，用量調節スケジュールはばらつ きを低減し，患者ごとに忍容性のある血漿曝露に導くのに有効であることが示された（3.2.4 項 参照）。
2. 個々の試験結果の要約 本項には，以下の各試験のPK および PD 結果を要約する。 表 2: 1 進行固形癌患者を対象とした用量設定試験 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.1 癌患者を対象とした最大耐量（MTD）設定試験 I CTD 5.3.3.2-1（U -2055） 1200.2 癌患者を対象としたMTD 設定試験 I CTD 5.3.3.2-2（U -3025） 1200.3 癌患者を対象としたMTD 設定試験 I CTD 5.3.3.2-4（U -1023） 1200.4 癌患者を対象としたMTD 設定試験 I CTD 5.3.3.2-5（U -3128） 1200.17 試験1200.1 および 1200.2 の継続投与試験 I CTD 5.3.3.2-3（U -3059） 1200.1-4 および 1200.24 試験1200.1，1200.2，1200.3，1200.4 および 1200.24 に基づく癌患者の PK パラメータのメタ アナリシス I／II CTD 5.3.5.3-1（U -1153） 表 2: 2 健康被験者を対象とした基本的薬物動態試験 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.25 [14C] ヒト ADME 試験 I CTD 5.3.3.1-1（U -1759） 1200.35 相対バイオアベイラビリティ試験 I CTD 5.3.1.1-2（U -2233） 1200.80 漸増単回投与試験 I CTD 5.3.1.1-1（U -1164） 表 2: 3 対象患者集団であるNSCLC 患者における薬物動態 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.22 NSCLC 患者を対象とした単独療法 II CTD 5.3.5.2-4（U -3047） 1200.23 NSCLC 患者を対象とした単独療法 III CTD 5.3.5.1-2（U -3048） 1200.32 日本人を含むNSCLC 患者を対象とした 単独療法 III CTD 5.3.5.1-1（U -1199） 1200.33 日本人NSCLC 患者を対象とした単剤療法 I／II 第 I 相 ； CTD 5.3.3.2-9 （U -2037） 第 II 相 ； CTD 5.3.5.2-1 （U -2226） 表 2: 4 特殊集団での薬物動態 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.86 肝機能障害試験 I CTD 5.3.3.2-11（U -1171）
表 2: 5 ほかの癌患者での薬物動態 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.10 乳癌患者を対象とした単独療法 II CTD 5.3.5.4-10（U -1598） 1200.11 乳癌患者を対象とした単独療法 II CTD 5.3.5.4-11（U -2463） 1200.26 EGFR+ 癌患者を対象とした単独療法 II CTD 5.3.5.4-9（U -3474） 1200.28 頭頸部扁平上皮癌患者を対象とした単独療法 II CTD 5.3.5.4-14（U -3254） 1200.44 乳癌患者を対象とした単独療法 II CTD 5.3.5.4-12（U -3255） 表 2: 6 母集団薬物動態解析 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.1-3 試験1200.1，1200.2 および 1200.3 の予備データ に基づく母集団薬物動態解析 I CTD 5.3.3.5-1（U -1522） 1200.10-11 および 1200.22-23 試験1200.10，1200.11，1200.22 および 1200.23 の併合データを用いた 母集団薬物動態解析 II／III CTD 5.3.3.5-2（U -1592） 1200.28 および 1200.32-33 試験1200.28，1200.32 および 1200.33 の 併合データを用いた母集団薬物動態解析 II／III CTD 5.3.3.5-3（U -1394） 1200.1-4 および 1200.20 進行固形癌患者の最終データに基づく アファチニブの母集団薬物動態モデルの 開発 I CTD 5.3.3.5-4（U -1393） 表 2: 7 健康被験者での薬物相互作用試験 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.79 リトナビルとの薬物相互作用試験 I CTD 5.3.3.4-1（U -1163） 1200.151 リトナビルとの薬物相互作用試験 I CTD 5.3.3.4-2（U -1170） 1200.152 リファンピシンとの薬物相互作用試験 I CTD 5.3.3.4-3（U -1140） 表 2: 8 QT データ 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.1 -4 試験1200.1，1200.2，1200.3 および 1200.4 の メタアナリシス I CTD 5.3.3.2-6（U -1136） 1200.24 進行固形癌患者を対象としたQT 試験 II CTD 5.3.4.2-1（U -2519）
表 2: 9 標準的化学療法との併用療法試験 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1200.5 レトロゾールとの併用療法 II CTD 5.3.5.4-13（U -2018） 1200.6 ドセタキセルとの併用療法 I CTD 5.3.3.2-7（U -3208） 1200.20 ドセタキセルとの併用療法 I CTD 5.3.3.2-8（U -1339） 1200.36 テモゾロミドとの併用療法 I／II CTD 5.3.3.2-10（U -2804） 1200.37 a) パクリタキセル+シスプラチン b) 5-フルオロウラシル+シスプラチン との併用療法 I CTD 5.3.5.4-1（U -1190） 1200.68 トラスツズマブとの併用療法 I CTD 5.3.5.4-2（U -1338） 表 2: 10 治験薬nintedanib との併用療法試験 試験番号 試験の種類 臨床開発の相 治験総括報告書 1239.1 nintedanib1）との併用 I CTD 5.3.5.4-3（U -3263） 1239.2 CRC 患者での nintedanib1）との併用 II CTD 5.3.5.4-4（U -2248） 1239.3 HRPC 患者での nintedanib1）との併用 II CTD 5.3.5.4-5（U -1013） 1）nintedanib は開発中の別の治験薬である。 バイオアベイラビリティ試験［試験 1200.35；CTD 5.3.1.1-2（U -2233），試験 1200.80；CTD 5.3.1.1-1（U -1164）］ならびに食事の影響を評価した試験1200.3 のサブスタディ［CTD 5.3.3.2-4 （U -1023）］については，それぞれの相対バイオアベイラビリティデータを生物薬剤学試験 および関連する分析法の概要（CTD 2.7.1）に記載する。本臨床薬理の概要では，これらの試験 のPK データを示し，健康被験者でのアファチニブの基本的薬物動態特性などを記載する。 CYP450 酵素，P-糖蛋白輸送および血漿蛋白結合に関する in vitro 評価を 3.1 項に要約し，薬物 動態試験の概要文（CTD 2.6.4）に詳述する。 これらの試験の安全性の結果については，臨床的安全性の概要（CTD 2.7.4）を参照のこと。 全臨床試験で，アファチニブの血漿および／または尿中濃度の測定には，高速液体クロマトグ ラフィーにタンデム質量分析法（HPLC-MS/MS）を組み合せ，内標準物質に[D6]アファチニブ マレイン酸塩を用いる完全にバリデートされた測定法を使用した［CTD 2.7.1_1.4.1.1 項］。 2.1 進行固形癌患者を対象とした用量設定試験 2.1.1 試験1200.1 表題：進行固形癌患者を対象としたアファチニブ1 日 1 回 14 日間経口投与による第 I 相非盲検 用量漸増試験
資料番号（報告書番号）：［CTD 5.3.3.2-1（U -2055）］ 目的：本試験の目的は，MTD の決定，安全性および腫瘍縮小効果のデータの収集，アファチニ ブPK パラメータの評価ならびにバイオマーカーの薬力学的変化の評価であった。 方法：本試験は非盲検，多施設共同用量漸増試験であり，従来の治療法が奏効しなかった患者， または有効性が実証された治療法がない患者，もしくは確立された治療法が適用できない進行 固形癌患者を対象とした。アファチニブを1 日 1 回 14 日間投与した後，14 日間休薬する 28 日 治験薬投与コースを患者に適用し，著明な増悪，用量制限毒性（DLT）の発現（回復した場合 は減量して投与を継続することも可能）または計 6 コースの終了まで治療を継続した。Day 1 の投与後24 時間まで，および第 1 コースの Day 14 の投与後 72 時間までの間薬物動態用検体を 数回採取した。各コースのDay 8（投与前）および Day 15（アファチニブ最終投与の 24 時間後） に，トラフ PK 試料を採取した。アファチニブ投与前と治験薬投与コースの Day 14 に，健側前 腕からパンチ生検で検体を採取し，バイオマーカーの変化（EGFR，p-MAPK（活性化／リン酸 化MAPK），p-Akt（活性化／リン酸化 Akt），Ki-67（増殖のマーカー），p27KIP1（分化マーカー）
を調べた。MTD を投与した患者 6 名以上を対象に，アファチニブ投与前と第 1 コース終了時に 採取した腫瘍生検のバイオマーカーの変化（活性化EGFR，MAPK，Akt，Ki 67，p27KIP1，成熟） も評価した。 結果： 薬物動態：単回投与後および反復投与後のアファチニブは少なくとも2 相性の薬物動態を示し た。単回投与後および定常状態のアファチニブ（10～100 mg）の主要 PK パラメータの幾何平 均値を表5.1: 1に示す。単回投与後および反復投与後のいずれも，アファチニブの最高血漿中 濃度および曝露量は概して用量の増加と共に増加した。単回投与後および定常状態いずれも全 投与コホートで，アファチニブのPK パラメータはすべて中程度から高度の変動を示した。 第1 コースの Day 14 のデータで求めた終末相半減期は，投与後長時間（72 時間）にわたって 血漿試料を採取したことから，より信頼性が高いため，アファチニブの終末相半減期は30～43 時間の範囲であると考えられる。みかけの全身クリアランスおよび分布容積は比較的高かった。 しかし，ヒトでのアファチニブの絶対バイオアベイラビリティが不明であるため，これらの値 の解釈には注意が必要である。初回投与から遅くとも8 日後には定常状態に達した。 薬力学：表皮角化細胞の増殖に対するアファチニブの顕著な阻害作用（Ki-67 発現の変化によ って測定）が認められた。この作用は投与量および時間に依存しなかった。この作用と患者の 腫瘍のEGFR または HER2 発現状態との相関はなかった。 薬物動態／薬力学相関：一部のバイオマーカーについてPK／PD 評価を実施した。Cmaxおよび AUC と表皮角化細胞に発現する Ki-67 の割合に相関はなかった。
結論：本試験で検討した投与量では，アファチニブの単回および反復経口投与後共に，少なく とも2 相性の体内動態を示した。tmax は1～4 時間，終末相半減期は 14～43 時間であった。み かけの全身クリアランス（CL/F および CL/F,ss）は比較的高かった。みかけの分布容積も大き く（Vz/F および Vz/F,ss），本剤の広範囲に及ぶ組織分布が示唆された。Cmaxに基づく累積係数の 幾何平均値は1.76～2.74 であり，AUC に基づく累積係数の幾何平均値は 2.42～3.82 であった。 すべてのPK パラメータに高い個体間変動が認められ，CmaxおよびAUC の用量線形性に関して 明確な結論は導けなかった。 表皮角化細胞の増殖に対するアファチニブの顕著な用量非依存性の阻害作用が観察されたが， 患者の腫瘍でのEGFR または HER2 の発現レベルとの相関はなかった。 2.1.2 試験1200.2 表題：進行固形癌患者を対象としたアファチニブ1 日 1 回 21 日間経口投与による第 I 相非盲検 用量漸増試験 資料番号（報告書番号）：［CTD 5.3.3.2-2（U -3025）］（治験総括報告書）；［CTD 5.3.2.3-4 （U -3715）］（バイオマーカー報告書） 目的：本試験の主目的は，DLT の指標となる治験薬との因果関係が否定できない有害事象（AE） に基づき，アファチニブの MTD を決定することであった。抗腫瘍効果の予備データ，アファ チニブPK パラメータおよびバイオマーカーの薬力学的変化も評価した。 方法：本試験は非盲検，多施設共同試験であり，悪性の EGFR／HER-2 発現固形癌であること が組織診または細胞診により確認されており，標準的治療法が無効であったまたは標準的治療 法が適用できない患者を対象とした。アファチニブの1 日 1 回 21 日間投与／7 日間休薬期から なる 28 日治験薬投与コースを患者に適用し，疾患進行，DLT の発現（回復した場合は減量し て投与を継続することも可能）または計6 コースの終了まで治療を継続した。第 1 コースの Day 1 の投与後 24 時間まで，および Day 21 の投与後 72 時間までの間に薬物動態用検体を数回採取
した。各コースのDay 8 および Day 15 の投与前ならびに Day 21 の最終アファチニブ投与の 24
時間後に，トラフ PK 試料を採取した。アファチニブ投与前と第 1 コース終了時に健側前腕か らパンチ生検で検体を採取し，皮膚のバイオマーカーの変化（EGFR，p-EFGR，p-MAPK，p-Akt， Ki 67，p27KIP1）を検討した。また，MTD を投与した患者 6 名以上を対象に，アファチニブ投 与前と第1 コース終了時に採取した腫瘍生検のバイオマーカーの変化（EGFR，p-EGFR，HER-2， p-MAPK，p-Akt，Ki 67，p27KIP1）についても評価した。 結果: 薬物動態：アファチニブの体内動態は単回投与後と反復投与後で類似しており，少なくとも 2 相性の消失を示した。単回投与後および定常状態のアファチニブ（10～65 mg）の主要な PK パ ラメータの幾何平均値を表 5.1:1 に示す。単回投与後および定常状態のいずれも，最高血漿中
濃度および曝露は概して用量の増加と共に増加した。単回投与後および定常状態いずれも全投 与コホートで，アファチニブの PK パラメータはすべて中程度から高度の変動を示したが，こ れは癌患者に抗癌剤を経口投与した場合に予想される範囲であった。アファチニブの終末相半 減期のデータは，第1 コースの Day 21 のデータで求めた終末相半減期の方が信頼性が高かった （幾何平均値35～43 時間）。みかけの全身クリアランスおよび分布容積は比較的高かった。し かし，ヒトでのアファチニブの絶対バイオアベイラビリティは不明であるため，全身クリアラ ンスおよび分布容積の値の解釈には注意が必要である。初回投与から遅くとも8 日後には定常 状態に達した。Cmaxに基づく累積係数の幾何平均値は1.36～2.35 であり，AUC に基づく累積係 数の幾何平均値は1.81～3.07 であった。 薬力学：Ki-67 増殖指数よって判定される表皮角化細胞の増殖速度に対し，アファチニブの顕 著な作用が認められた。治療中の試料では，Ki-67 陽性細胞の数（平均±SD）は，約 69%と有意 に低下し，治療前試料と治療中試料のすべての対比較（n=29）での Ki-67 陽性細胞率は， 13.9±5.2%に対して 9.6±3.9%であった（p<0.001）。このアファチニブによる表皮角化細胞増殖の 阻害に一致して，アファチニブ治療中に分化，すなわちp27KIP1陽性表皮角化細胞の有意な増加 も観察された。治療後のp27KIP1陽性表皮角化細胞の割合は，治療前試料の34.9 ± 9.4%から治療 中の皮膚生検の40.6±11.6%に約 16%上昇した（p<0.05）。アファチニブ投与による Ki-67 および p27KIP1の変化はすべての投与量で観察されたが，高用量（≥55 mg／日）でのみこれらの差は有 意であった。低用量（≤40 mg／日）でも同様の傾向が観察されたが，これらの差は統計的に有 意な差ではなかった。この結果より，臨床的に用いるアファチニブの治療用量は，表皮角化細 胞増殖の阻害およびこれによる表皮角化細胞への分化の誘導レベルと相関する可能性が示唆さ れた。Ki-67 および p27KIP1を除き，検討したほかのバイオマーカーではいずれにも有意な変化 は観察されなかった。 結論：アファチニブの投与後2～5 時間で最高血漿中濃度に到達した。単回投与後および定常状 態のいずれも，最高血漿中濃度および曝露は概して用量の増加と共に増加した。アファチニブ を1 日 1 回投与したときに，投与開始から約 8 日後には定常状態に達した。終末相半減期は定 常状態で35～43 時間であった。アファチニブのみかけの全身クリアランスおよび分布容積は大 きかった。 アファチニブ投与によって，皮膚組織の表皮角化細胞の増殖率が有意に低下し，これに伴って， 表皮角化細胞の分化が促進した。さらに，アファチニブの臨床用量が表皮角化細胞増殖の阻害 およびこれに伴う表皮角化細胞への分化の誘導レベルと相関する可能性が考えられた。 2.1.3 試験1200.3 表題：進行固形癌患者を対象としたアファチニブ1 日 1 回連日経口投与による第 I 相非盲検用 量漸増試験 資料番号（報告書番号）： ［CTD 5.3.3.2-4（U -1023）］
目的：本試験の主目的は，DLT の指標となる治験薬との因果関係が否定できない有害事象に基 づき，アファチニブ 1 日 1 回投与の MTD を決定することであった。副次目的として，安全性 および抗腫瘍効果のデータを収集するほか，アファチニブ PK パラメータおよびバイオマーカ ーの薬力学的変化も評価した。さらに，一部の患者を対象にアファチニブの PK に対する食事 の影響も調べた。 方法：本試験は非盲検，非対照，多施設共同試験であり，悪性固形癌の診断が組織診または細 胞診により確認されており，標準的治療法に抵抗性または標準的治療法が適用できない患者を 対象とした。アファチニブの連日投与による28 日治験薬投与コースを繰り返し，RECIST［CTD 5.4-4（R01-0754）］に基づく臨床的疾患進行の判定，DLT の発現（回復した場合は減量して投 与を継続することも可能）または計6 コースの終了まで治療を継続した。第 1 コースの Day 1 およびDay 27～28 の投与後 24 時間までの間に薬物動態用検体を数回採取した。第 1 コースの
Day 8，Day 15 および Day 22 ならびに第 2 コース以降の各コースの Day 15 および Day 28 の投
与前にトラフ PK 試料を採取した。食事の影響を検討するサブ試験のための PK 試料の採取に ついては，［CTD 2.7.1_2.2 項］を参照のこと。副次評価項目として，アファチニブ投与前と第 1 コースの最後に皮膚生検で検体を採取し，バイオマーカーの変化（EGFR，p-EFGR，p-MAPK， p-Akt，Ki 67，p27KIP1）を評価した。また，MTD を投与した患者 6 名以上を対象に，アファチ ニブ投与前と第1 コース終了時に採取した腫瘍生検のバイオマーカーの変化（EGFR，p-EGFR， HER-2，p-MAPK，p-Akt，Ki 67，p27KIP1）についても評価した。 結果： 薬物動態：アファチニブの単回投与および反復投与後の体内動態は，投与量範囲10 mg～50 mg （いずれも1 日 1 回投与）で違いはなかった。単回投与後および定常状態のアファチニブの主 要PK パラメータの幾何平均値を表5.1:1に示す。
アファチニブを1 日 1 回投与したときの Day 1（単回投与）および Day 27（定常状態）で，Cmax
およびCmax,ssおよび曝露量（AUC0-∞およびAUC0-24,ss）の幾何平均値は，概して投与量の増加と
共に増加した。用量比例性について視覚的に評価した結果，基本的にアファチニブの PK 特性 について用量比例性からの乖離はなかったが，統計的に証明されなかった。1 日 1 回投与の開 始から遅くとも8 日後には定常状態に達した。本試験では PK 試料を投与後 24 時間までしか採 取しなかったことから，アファチニブの終末相の半減期が過小評価された可能性がある。みか けの全身クリアランス（CL/F および CL/F,ss）は高かった。みかけの分布容積（Vz/F および Vz/F,ss） も大きく，アファチニブの広範囲に及ぶ組織分布が示唆された。Cmaxに基づく累積係数の幾何 平均値は1.42～3.28 であり，AUC に基づく累積係数の幾何平均値は 1.89～3.97 であった。 薬力学：皮膚生検により計12 の対試料および 9 つの投与前試料を採取した。本薬力学試験の最
終評価項目は，Ki 67（増殖のマーカー），p27KIP1（分化マーカー），EGFR 活性化／リン酸化
MAPK（p-MAPK）および，活性化／リン酸化 Akt（p-Akt）の免疫組織化学法を用いた分析に
響を評価することであった。高用量のアファチニブ（MTD= 40 mg／日および 50 mg／日）でも，
アファチニブ投与に関連する病理組織学的変化はみられなかった。さらに，治療による Ki-67
で染色される表皮角化細胞の相対的減少はごくわずかで有意ではなく（13.2 ± 5.0% から 11.7% ± 4.9%に 12%の減少；p=0.33），終末分化（p27KIP1発現）またはEGFR 関連バイオマーカー（EGFR， p MAPK および p-Akt）の発現に対する作用はみられなかった。 結論：アファチニブの最高血漿中濃度は主に投与後2.5 時間～5.5 時間の間に認められた。単回 投与後および定常状態のいずれも，最高血漿中濃度および曝露は概して用量の増加と共に増加 した。アファチニブの終末相の半減期は21.3～67 時間であり，1 日 1 回投与が適切であること が示された。みかけの全身クリアランスおよび分布容積は高かった。 皮膚生検によって得られたデータから，アファチニブの投与は表皮角化細胞の増殖率にわずか しか作用せず，その作用は有意でないことが示された。さらに，検討したほかのEGFR 関連バ イオマーカーの発現にアファチニブは作用しなかった。 2.1.4 試験1200.4 表題：進行固形癌患者を対象としたアファチニブ1 日 1 回連日経口投与による第 I 相非盲検用 量漸増試験 資料番号（報告書番号）：［CTD 5.3.3.2-5（U -3128）］ 目的：本試験の主目的は，DLT の指標となる治験薬との因果関係が否定できない有害事象に基 づき，アファチニブ 1 日 1 回連日投与の MTD を決定することであった。副次目的は，安全性 データの収集，抗腫瘍効果の予備データの提示およびアファチニブの PK パラメータの評価で あった。 方法：本試験は非盲検，非対照，多施設共同試験であり，組織診または細胞診により進行性， 切除不能および／または転移性固形癌と確認され，従来の治療法が奏効しなかったか，有効性 が実証された治療法がない患者，もしくは確立された治療法が適用できない患者を対象とした。 アファチニブ（投与量10～60 mg）の連日投与による 28 日治験薬投与コースを繰り返し，DLT の発現（回復した場合は減量して投与を継続することも可能）または RECIST［CTD 5.4-4 （R01-0754）］に基づく臨床的疾患進行の判定まで治療を継続した。安全性については，アファ チニブ用量の増加に伴う有害事象の発現率および重症度を評価した。副次評価として，アファ チニブの初回投与後と反復投与後（Day 28）のアファチニブの薬物動態パラメータを解析した。 初回投与時Day 1 の特定の時点（投与前，投与後 3 および 24 時間）でアファチニブの血漿中濃 度を測定した。薬物動態試料は，連日投与のDay 27～28（定常状態）の投与後 24 時間までに 数回採取し，第1 コースの Day 8，15 および Day 22 ならびに第 2 コース以降第 6 コースまでの 各コースのDay 15 および Day 28 にトラフ濃度を測定した。
結果：定常状態でのアファチニブ（10～60 mg）の主要 PK パラメータの幾何平均値を表5.1:1 に示す。経口投与後のアファチニブの吸収速度は中程度であった。定常状態での Cmax,ss値およ びCpre,ss値ならびに総曝露量は，アファチニブの用量の増加と共に増加した。1 日 1 回投与の開 始から遅くとも 8 日後には定常状態に達した。みかけの全身クリアランス（CL/F,ss）は中程度 から高度であった。みかけの分布容積（Vz/F,ss）は大きく，アファチニブの広範囲に及ぶ組織 分布が示唆された。ヒトでのアファチニブの絶対バイオアベイラビリティ（F）は不明である ため，みかけの全身クリアランスおよびみかけの分布容積の値の解釈には注意が必要である。 結論：経口投与後のアファチニブの吸収速度は中程度であった。アファチニブの血漿中濃度は 投与量の増加と共に増加した。終末相半減期は定常状態で34～48 時間であり，1 日 1 回投与が 適切であることが示された。みかけの全身クリアランスおよび分布容積は高かった。 2.1.5 試験1200.17 表題：進行固形癌患者を対象としたアファチニブ1 日 1 回経口投与による試験 1200.1 および試 験1200.2 の第 I 相非盲検継続試験 資料番号（報告書番号）：［CTD 5.3.3.2-3（U -3059）］ 目的：本試験の主目的は，第 I 相試験 1200.1［CTD 5.3.3.2-1（U -2055）］および試験 1200.2 ［CTD 5.3.3.2-2（U -3025）］でアファチニブを投与した進行固形癌患者から，アファチニブの 安全性情報を収集することであった。副次目的は，長期投与時の有効性データの収集およびPK 特性の評価であった。 方法：本試験は非盲検，多施設共同継続試験であり，悪性固形癌と確定診断され，試験1200.1 および試験1200.2 でアファチニブの投与を完了し，終了時に疾患進行が認められておらず，少 なくとも3 カ月以上の生存が見込まれる患者を対象とした。アファチニブの投与量は，前試験 での各患者の至適用量に基づいた。RECIST［CTD 5.4-4（R01-0754）］に基づく臨床的疾患進行 の判定まで，それぞれの試験（試験1200.1：14 日間投薬／14 日間休薬；試験 1200.2：21 日間 投薬／7 日間休薬）のスケジュールに従ってアファチニブを投与した。長期投与時のアファチ ニブの投与前血漿中濃度を評価するために，次のようにPK 試料を採取した。試験 1200.1 に参 加していた患者は，各治験薬投与コースのDay 15 に最終投与 24 時間後の PK 試料を採取した。 試験1200.2 に参加していた患者は，各治験薬投与コースの Day 15 に PK 試料を 2 回採取した。 1 回は投与直前に採取し，残る 1 回は投与後 2～4 時間に採取した。 結果および結論：全般に定常状態でのアファチニブの投与前血漿中濃度は，治験薬投与期間を 通して安定しており，アファチニブの投与前濃度の変化を示す徴候はなかった。ただし，投与 前血漿中濃度には高い個体間変動が観察された。
2.1.6 薬物動態メタアナリシス 表題：ノンコンパートメント薬物動態パラメータの最良推定値を得るためのアファチニブ単剤 療法試験1200.1，試験 1200.2，試験 1200.3，試験 1200.4 および試験 1200.24 のメタアナリシス 資料番号（報告書番号）：［CTD 5.3.5.3-1（U -1153）］ 目的：第I 相試験 1200.1［CTD 5.3.3.2-1（U -2055）］，試験1200.2［CTD 5.3.3.2-2（U -3025）］， 試験1200.3［CTD 5.3.3.2-4（U -1023）］および試験1200.4［CTD 5.3.3.2-5（U -3128）］なら びに第II 相試験 1200.24［CTD 5.3.4.2-1（U -2519）］のデータから，種々の進行固形癌患者に アファチニブを単回投与および反復投与したときの標準的 PK パラメータの最良推定値を得る。 さらに，アファチニブを反復投与したときの定常状態への到達を評価し PK パラメータの個体 内変動を推定する。 方法：5 試験はいずれも，アファチニブの PK 用に頻回採血を実施しており，信頼性の高いノ ンコンパートメント薬物動態パラメータの算出が可能であった。検討した投与量は10 mg， 20 mg，30 mg，40 mg，45 mg，50 mg，55 mg，60 mg，65 mg，70 mg，85 mg および 100 mg で あった。各 PK パラメータの記述統計量のほか，既定のサブグループ別に PK パラメータの箱
ひげ図および度数分布を求めた。評価したPK パラメータは AUC0-24，AUC0-24,norm，Cmax，Cmax,norm， tmax，t1/2，CL/F，Vz/F，AUCτ,ss，AUCτ,ss,norm，Cmax,ss，Cmax,ss,norm，tmax,ss，t1/2,ss，MRTpo,ss，CL/F,ss，
Vz/F,ss，RA,AUC およびRA,Cmaxであった。 結果：アファチニブの血漿中濃度-時間推移は各投与群の間で同様で，少なくとも 2 相性の消失 を示した（図 3.2.2:1 参照）。アファチニブの血漿中濃度は用量の増加と共に増加した。定常状 態での投与前血漿中濃度は，観察した治験薬投与期間を通して安定していた。定常状態のアフ ァチニブの主要PK パラメータの幾何平均値を表5.1:1に示し，PK パラメータの幾何平均値の 比較を表5.1: 6に示す。 単回投与および反復投与のいずれも，主要 PK パラメータである AUC および Cmaxのばらつき は大きかった（たとえば40 mg 群の gCV は 68.9～105%）。 臨床用量である20 mg，30 mg，40 mg および 50 mg の各投与量間での PK パラメータの幾何平 均値の比較ならびに全用量群（10～100 mg）の幾何平均値を表3.2.2:3に示す。全用量群でのtmax の中央値は単回投与後および定常状態とも3 時間であった。反復投与後のアファチニブ累積係 数の幾何平均値は，AUC に基づいて算出すると 2.77，Cmaxに基づくと 2.11 であった。終末相 半減期は単回投与後 21.4 時間，定常状態到達後 37.2 時間であった。CL/F の幾何平均値は中等 度であり，単回投与後（1050 mL/min）と定常状態（898 mL/min）で違いはなかった。分布容積 Vz/F は単回投与後は 1940 L，定常状態では 2770 L であった。アファチニブの絶対バイオアベ イラビリティは不明であるため，CL/F および Vz/F の解釈には注意が必要である。
統計解析によって，アファチニブ投与開始から遅くとも8 日後には定常状態に達することが確 認された（表5.1:6）。Day 8 よりも前に定常状態に達した可能性もあるが，試験の来院スケジュ ール上の理由から，Day 8 より前の投与前血漿中濃度のデータがなかったため評価していない。 各用量群の定常状態のアファチニブ投与前血漿中濃度に観察された個体内変動は全般に中程度 であった（gCV：22.2～67.5%，表3.2.2:1参照）。 結論：メタアナリシスによって，アファチニブの標準的PK パラメータの最良推定値が得られ， アファチニブ投与開始から遅くとも8 日後には定常状態に達することが確認された。 2.2 健康被験者における基本的薬物動態試験 2.2.1 試験1200.25 表題：健康男性に[14C]-アファチニブマレイン酸塩 15 mg 溶液を単回投与したときの[14C]-アフ ァチニブの代謝および薬物動態 資料番号（報告書番号）：［CTD 5.3.3.1-1（U -1759）］ 目的：本試験の目的は，健康男性を対象に[14C]-放射標識アファチニブを単回投与したときのア ファチニブの代謝および薬物動態を評価することであった。ヒト血漿中および排泄物中の代謝 物を測定した。代謝物の構造を解析して，動物での代謝物と比較した。さらに，排泄のマスバ ランス，[14C]-放射能の蛋白結合，アファチニブの血漿中濃度ならびに血球，血漿，尿および糞 便中の[14C]-放射能を測定した。アファチニブの安全性および忍容性も検討した。 方法：本試験は非盲検，代謝物プロファイリングおよび薬物動態検討試験であり，健康成人男 性被験者8 名を組入れた。[14C]-放射標識アファチニブを含む投与量 15 mg を単回経口投与した。 安全性に関して，有害事象の発現率および重症度ならびにバイタルサイン，心電図および安全 性に関する臨床検査パラメータの変化を評価した。血漿，全血，糞便および尿中の[14C]-放射能 を測定し，血中および血漿中の放射能濃度から PK パラメータを求めた。血漿，尿および糞便 中の放射能濃度からアファチニブの排泄速度および排泄量（マスバランス）を求めた。[14 C]-放射能の血漿蛋白結合率を測定した。血漿中および尿中のアファチニブ濃度も測定し，これら の濃度からアファチニブのPK パラメータを算出した。 結果：血漿中アファチニブ濃度ならびに血漿中および血中[14C]-放射能濃度は，投与後約 6 時間 で最大値に達した。アファチニブおよび[14C]-放射能の血漿中ならびに血中濃度-時間推移の形 状は，投与の12 時間後まで類似していた。12 時間後以降，血漿中アファチニブ濃度は，[14 C]-血漿中放射能濃度および[14C]-血中放射能濃度よりも速やかに低下した。 血漿中のアファチニブと血漿中および血中の[14C]-放射能の PK パラメータの幾何平均値の比較 を表2.2.1:1に示す。投与後最初の24 時間にアファチニブは血漿中の総[14C]-放射能量の 73%を
![表 2.2.1: 2 アファチニブ（ 2.25 MBq [ 14 C]-標識アファチニブ）溶液 15 mg の単回経口投 与後の尿中アファチニブと尿中および糞便中 [ 14 C]-アファチニブ-EQ の薬物 動態パラメータの比較（試験 1200.25） 尿中アファチニブ (N=8) 尿中 [ 14 C]-アファチニブ-EQ (N=8) 糞便中 [ 14 C]-アファチニブ-EQ (N=7) パラメータ 単位 gMean gCV [%] 単位 gMean gCV [%] 単位 gMea](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6502894.660804/34.892.106.794.231.410/アファチニブアファチニブアファチニブアファチニブEQアファチニブEQ.webp)
![表 2.2.3: 1 単回投与後のアファチニブの主要 PK パラメータの比較（試験 1200.80） 20 mg (N=12) 30 mg (N=12) 40 mg (N=11) 50 mg (N=12) パラメータ 単位 gMean gCV [%] gMean gCV [%] gMean gCV [%] gMean gCV [%] C max [ng/mL] 7.78 42.3 13.7 44.7 24.3 33.1 37.1 37.4 C max,norm](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6502894.660804/36.892.100.793.189.470/単回投与アファチニブ主要パラメータ比較試験NNNパラメータC.webp)
![表 2.7.1: 2 リトナビル 200 mg の 3 日間 1 日 2 回投与の有無により AUC 0-∞ ， AUC 0-tz ， C max を比較した場合のアファチニブ 20 mg の相対バイオアベイラビリティ （試験 1200.79） アファチニブ 20 mg 調整幾何平均値の比 [%] リトナビル併用／対照 1 ） 両側 90% CI [%] 個体内変動 gCV[%] パラメータ 下限値 上限値 AUC 0-∞ 147.6 133.7 162.9 19.2 AUC](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/6502894.660804/64.892.102.788.236.401/リトナビルアファチニブバイオアベイラビリティアファチニブ.webp)
