目次 略語 略号一覧 個々の試験のまとめ 検証的試験 2(MCI 試験 ) 試験方法 要約 結論 死亡被験者及び重篤

1

ラジカット

®

注

_30mg

ラジカット

®

点滴静注バッグ

_30mg

製造販売承認事項一部変更承認申請

添付資料

第

_{2 部（モジュール 2）}

2.7 臨床概要

2.7.6 個々の試験のまとめ

田辺三菱製薬株式会社

2

目次

略語・略号一覧

... 3

2.7.6 個々の試験のまとめ ... 6

2.7.6.1 検証的試験 2（MCI186-19 試験）... 7

2.7.6.1.1 試験方法 ... 7

2.7.6.1.2 要約 ... 14

2.7.6.1.3 結論 ... 69

2.7.6.1.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ... 71

2.7.6.2 検証的試験（MCI186-16 試験） ... 223

2.7.6.2.1 試験方法 ... 223

2.7.6.2.2 要約 ... 229

2.7.6.2.3 結論 ... 264

2.7.6.2.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ... 266

2.7.6.3 継続試験（MCI186-17 試験） ... 367

2.7.6.3.1 試験方法 ... 367

2.7.6.3.2 要約 ... 373

2.7.6.3.3 結論 ... 402

2.7.6.3.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ... 404

2.7.6.4 探索的試験（重症度分類 3 度）（MCI186-18 試験） ... 594

2.7.6.4.1 試験方法 ... 594

2.7.6.4.2 要約 ... 599

2.7.6.4.3 結論 ... 614

2.7.6.4.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ... 615

2.7.6.5 探索的試験（第 II 相）（MCI186-12 試験） ... 628

2.7.6.5.1 試験方法 ... 628

2.7.6.5.2 要約 ... 633

2.7.6.5.3 結論 ... 647

2.7.6.5.4 死亡被験者及び重篤な有害事象の個別被験者の詳細（経過） ... 648

3

略語・略号一覧

略語・略号

略していない表現（英語）

略していない表現（日本語）

ABG

Arterial blood gas

動脈血液ガス

ABPC Aminobenzylpenicillin アミノベンジルペニシリン

ADL

Activities of daily living

日常生活動作

AHI

Apnea hypopnea index

無呼吸低呼吸指数

ALS

Amyotrophic lateral sclerosis

筋萎縮性側索硬化症

ALSAQ40

ALS assessment questionnaire (40

items)

ALS（の 40 項目の）評価質問表

ALSFRS-R

Revised ALS Functional Rating Scale 改訂 ALS 機能評価尺度

BE Base

excess

過剰塩基

Bipap

Bilevel positive airway pressure

人工呼吸器（非侵襲的間歇陽圧式呼

吸療法）

BP Blood

pressure

血圧

BT Body

temperature

体温

Ccr Creatinine

clearance クレアチニンクリアランス

CEZ Cefazolin

セファゾリン

CPAP

Continuous positive airway pressure

経鼻的持続陽圧呼吸療法

CRC

Clinical research coordinator

治験コーディネーター

CRF

Case report form

症例報告書

CT Computed

tomography コンピュータ断層撮影

CTRX Ceftriaxone

セフトリアキソン

DIP

Drip infusion pyelography

点滴注入腎盂造影

DIV

Drip infusion of vein

点滴静脈内注射

DOA Dopamine

ドパミン

DOB Dobutamine

ドブタミン

ECG Electrocardiogram

心電図

EESP

Efficacy Expected Sub-population

－

EPAP

Expiratory positive airway pressure

呼気気道陽圧

F

Fall to an unmeasurable level

測定不能レベルまで低下

FAS

Full analysis set

最大の解析対象集団

FDP

Fibrin/fibrinogen degradation products

フィブリン・フィブリノゲン分解産

物

FiO

2

Inspiratory oxygen fraction

吸入気酸素濃度

FVC

Forced vital capacity

努力性肺活量

GF Gastric

fistula

胃瘻

HCO

3

Bicarbonate

ion

重炭酸イオン

HCO

3

-act

Bicarbonate ion actual

アクチュアル重炭酸イオン

HOT

Home oxygen therapy

在宅酸素療法

4

略語・略号

略していない表現（英語）

略していない表現（日本語）

ICH

International Conference on

Harmonisation of Technical

Requirements

for Registration of Pharmaceuticals for

Human Use

日米

EU 医薬品規制調和国際会議

IgG Immunoglobulin

G

免疫グロブリン

G

Insp time

Inspiration time

吸気時間

IPAP

Inspiratory positive airway pressure

吸気気道陽圧

IVH Intravenous

hyperalimentation

中心静脈栄養法

L Lumbar

spine

腰椎

LLT

Lowest level term

（MedDRA の）下層語

LOCF

Last observation carried forward

－

LSMean

Least squared means

最小二乗平均

LVFX Levofloxacin

レボフロキサシン

Ma

Magen

胃

MedDRA

Medical dictionary for regulatory

activities

ICH 国際医薬用語集

MedDRA/J

Medical dictionary for regulatory

activities / Japanese

ICH 国際医薬用語集日本語版

MRI

Magnetic resonance imaging

核磁気共鳴画像法

MRSA Methicillin-resistant

Staphylococcus

aureus

メシチリン耐性黄色ブドウ球菌

NIPPV, NPPV

Non-invasive positive pressure

ventilation

非侵襲的陽圧換気

NIV Noninvasive

ventilation 非侵襲的換気療法

NOS

Not otherwise specified

他に規定のない限り

Ns Nurse

看護師

NSAID

Non-steroidal anti-inflammatory drug 非ステロイド性抗炎症薬

3NT 3-Nitrotyrosine

3‐ニトロチロシン

O

2

SAT

Oxygen saturation

酸素飽和度

OTC

Over the counter

一般用医薬品

P Pulse

脈拍数

PaCO

2

Arterial carbon dioxide tension

動脈血二酸化炭素分圧

PaO

2

Arterial oxygen tension

動脈血酸素分圧

PCO

2

Partial pressure of carbon dioxide

二酸化炭素分圧

PCT Procalcitonin

プロカルシトニン

PEEP

Positive end-expiratory pressure

終末呼気陽圧

PEG

Percutaneous endoscopic gastrostomy 経皮内視鏡的胃瘻造設術

PIPC Piperacillin

ピペラシリン

PO

2

Partial pressure of oxygen

酸素分圧

PPS Per

protocol

set

治験実施計画書に適合した対象集

団

PSA

Prostate specific antigen

前立腺特異抗原

5

略語・略号

略していない表現（英語）

略していない表現（日本語）

PT Physical

therapy

理学療法

PT-INR Prothrombin

time-international

normalized ratio

プロトロンビン時間－国際標準比

QOL

Quality of life

生活の質

R，RR Respiratory

rate

呼吸数

RSST

Repetitive saliva swallowing test

反復唾液嚥下テスト

SAE

Serious adverse event

重篤な有害事象

SaO

2

Arterial oxygen saturation

動脈血酸素飽和度

SAT Oxygen

saturation

酸素飽和度

SBT Sulbactam

スルバクタム

S.D. Standard

deviation

標準偏差

S.E. Standard

error

標準誤差

SIMV Synchronized

intermittent

mandatory

ventilation

同期式間欠的強制換気法

SO

2

Saturation

oxygen

酸素飽和度

SOC

System organ class

（

MedDRA の）器官別大分類

SpCO

2

Carbon dioxide saturation by pulse

_oximeter

経皮的動脈血二酸化炭素飽和度

SpO

2

Oxygen saturation by pulse oximeter

経皮的動脈血酸素飽和度

T Temperature

体温

TAZ Tazobactam

タゾバクタム

Th Thoracic

spine

胸椎

TV Tidal

volume

1 回換気量

VC Vital

capacity

肺活量

VT Ventricular

tachycardia 心室頻拍

Wt Weight

体重

X-p，X-P，XP，Xp X-ray photograph

X 線写真

%FVC

% forced vital capacity

努力性肺活量

%VC

% vital capacity

%肺活量

6

2.7.6 個々の試験のまとめ

表 2.7.6－1 臨床試験一覧

P 群：プラセボ群，M 群：MCI-186 群，P-M 群：MCI186-19 試験二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：MCI186-19 試験二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群，MP 群： 検証MCI-186 群 継続プラセボ群，MM 群：検証 MCI-186 群 継続 MCI-186 群，PM 群：検証プラセボ群 継続 MCI-186 群｛検証：検証的試験（MCI186-16 試験），継続：継続試験（MCI186-17 試験）｝． 試験番号 試験 区分 試験名 試験デザイン 対象 被験者数 （FAS） 用法・用量 投与期間 添付資料 番号 MCI186-19 第III 相 筋萎縮性側索硬化症を対象 としたMCI-186 の二重盲検 並行群間比較による検証的 試験2（第 III 相） 多施設共同・プラ セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 ALS 患者 二重盲検期： 137 名 （P 群 68 名， M 群 69 名） 実薬期：123 名 （P-M 群 58 名， M-M 群 65 名） MCI-186 60 mg 又は MCI-186 プラセボ． 1 日 1 回点滴静脈内投与 第1 クール 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 第2～12 クール 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ただし，第7 クール以降は，希望する 被験者にMCI-186 60 mg 投与 ［5.3.5.1－1］ 評価資料 MCI186-16 第III 相 筋萎縮性側索硬化症を対象 としたMCI-186 の二重盲検 並行群間比較による検証的 試験（第III 相） 多施設共同・プラ セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 ALS 患者 205 名 （P 群 104 名， M 群 101 名） MCI-186 60 mg 又は MCI-186 プラセボ． 1 日 1 回点滴静脈内投与 第1 クール 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 第2～6 クール 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ［5.3.5.1－2］ 評価資料 MCI186-17 第III 相 筋萎縮性側索硬化症を対象 としたMCI-186 の二重盲検 並行群間比較による継続投 与試験（第III 相） 多施設共同・プラ セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 ALS 患者 180 名 （MP 群 44 名， MM 群 48 名， PM 群 88 名） MCI-186 60 mg 又は MCI-186 プラセボ． 1 日 1 回点滴静脈内投与 第7～15 クール（MCI186-16 から継続） 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ただし，第13 クール以降は，すべての 被験者にMCI-186 60 mg 投与 ［5.3.5.1－3］ 評価資料 MCI186-18 第III 相 筋萎縮性側索硬化症（重症度 分類：3 度）を対象とした MCI-186 の二重盲検並行群 間比較による探索的試験 多施設共同・プラ セボ対照・二重盲 検並行群間比較法 ALS 患者 （重症度 分類：3 度） 25 名 （P 群 12 名， M 群 13 名） MCI-186 60 mg 又は MCI-186 プラセボ． 1 日 1 回点滴静脈内投与 第1 クール 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 第2～6 クール 2 週間のうち計 10 日間投与後，2 週間 の休薬期間 ［5.3.5.1－4］ 評価資料 MCI186-12 第II 相 MCI-186（エダラボン）の筋 萎縮性側索硬化症に対する 探索的試験（第II 相） オープンラベル非 対照試験 ALS 患者 19 名 （30 mg 群 5 名， 60 mg 群 14 名） MCI-186 30mg 又は 60 mg． 1 日 1 回点滴静脈内投与 第1 クール 14 日間連続投与後，2 週間の休薬期間 第2～6 クール 週5 日×2 週間の計 10 日間投与後，2 週間の休薬期間 ［5.3.5.2－1］ 評価資料

7

2.7.6.1 検証的試験 2（MCI186-19 試験）

［

添付資料：5.3.5.1－1

］ 評価資料

2.7.6.1.1 試験方法

表

2.7.6.1－1 試験方法（1／6）

項目

内容

試験課題名

筋萎縮性側索硬化症を対象とした

MCI-186 の二重盲検並行群間比較に

よる検証的試験

2（第 III 相）

試験番号

MCI186-19

目的

筋萎縮性側索硬化症（以下，

ALS）患者に MCI-186 60 mg 又は MCI-186

プラセボを二重盲検並行群間比較法により

1 日 1 回投与し，投与開始

後

24 週間の改訂 ALS 機能評価尺度（以下，ALSFRS-R）の変化を比較

し，有効性を検証する．また，MCI-186 の ALS 患者に対する安全性を

検討する．

開発のフェーズ

第

III 相

試験デザイン

多施設共同・プラセボ対照・二重盲検並行群間比較法

被験者数

【計画時】

MCI-186 群（以下，M 群）

；

64 名，プラセボ群（以下，P 群）；

64 名，合計；128 名（主要評価項目の主要解析対象被験者数として）

【本登録時】合計：

137 名

【解析時】

有効性解析対象集団

二重盲検期（第

1～6 クール）Full analysis set（以下，FAS）

M 群；69 名，P 群；68 名，合計；137 名

二重盲検期

Per protocol set（以下，PPS）

M 群；68 名，P 群；63 名，合計；131 名

実薬期（第

7～12 クール）FAS

二重盲検期

M 群－実薬期 M 群（以下，M-M 群）

；

65 名，二重盲検

期

P 群－実薬期 M 群（以下，P-M 群）；58 名，合計；123 名

なお，実薬期の有効性解析対象集団は

FAS のみとした．

安全性解析対象集団

二重盲検期

M 群；69 名，P 群；68 名，合計；137 名

実薬期

M-M 群；65 名，P-M 群；58 名，合計；123 名

〔被験者数の設定根拠〕

検証的試験（試験番号：

MCI186-16）を解析した結果，P 群と M 群の

ALSFRS-R の群間差（調整値）は 3.0，標準偏差は 6 と推定された．有

意水準両側

5%，検出力 80%で被験者数を設定すると合計 128 名と算出

された．

以上より，主要評価項目の主要解析対象被験者数として

128 名（1 群

64 名）を目標被験者数として設定した．

対象

対象疾患

8

表

2.7.6.1－1 試験方

法（

2／6）

項目

内容

対象（続き）

選択基準

以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有した

ALS 患者を対

象とした．

【仮登録時】

(1) El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準（［

5.3.5.1－1 付録 16.1.1.7

治験実施計画書別紙

4］）

のうち，

「Definite（ALS 確実）」，「Probable

（ALS 可能性高し）」のいずれかに適合した患者

(2) ALS 重症度分類（［

5.3.5.1－1 付録 16.1.1.8 治験実施計画書別紙 5

］

）

における重症度が

1 度又は 2 度の患者

(3) ALSFRS-R（［

5.3.5.1－1 付録 16.1.1.9 治験実施計画書別紙 6］

）を構

成する全項目が

2 点以上の患者（4 書字，5 摂食動作(1)は両側 2 点以

上であること）

(4) 呼吸機能が正常｛努力性肺活量（以下，%FVC）が 80%以上：実数

値を用いて判断した｝の患者

(5) 文書同意取得時に ALS を発症して 2 年以内の患者

(6) 文書同意取得時の年齢が満 20 歳以上 75 歳以下の患者

(7) 本治験への参加について，文書同意の得られた患者

【本登録時】

仮登録時の選択基準に加え以下を満たした患者

(8) 前観察期 12 週間の ALSFRS-R スコアの変化量が-1～-4 点の患者

除外基準

以下の除外基準に

1 つでも該当した ALS 患者は対象から除外した．

【仮登録時】

(1) 呼吸機能が低下し，登録時に呼吸困難を訴えていた患者（ALSFRS-R

の「10.呼吸（1）呼吸困難，（2）起座呼吸，（3）呼吸不全」の 3 項目

のいずれかが

3 点以下）

(2) パーキンソン病及び症候群，統合失調症，認知症など薬効評価に大

きな影響を及ぼすと考えられる合併症を有した患者

(3) ALS 発症後に頚椎症，椎間板ヘルニアなどの脊椎に対する手術を施

行した既往がある患者又は治験期間中に手術を予定していた患者

(4) 現症状が頚椎症，多巣性運動ニューロパチーなどの鑑別診断を必要

とする疾患（

［

5.3.5.1－1 付録 16.1.1.10 治験実施計画書別紙 7］

）の

症状の可能性が否定できなかった患者

(5) 悪性腫瘍を合併し治療を行っていた患者

(6) エダラボンの投与経験があった患者

(7) 重大な疾患を合併していた患者｛医薬品等の副作用の重篤度分類基

準（

［

5.3.5.1－1 付録 16.1.1.2 治験実施計画書添付資料 1］

）における

グレード

3 を参考にした．｝

(8) 治験期間中，避妊することに同意が得られなかった患者

(9) 妊娠中，授乳中，妊娠している可能性のあった女性患者

(10) 同意取得前 12 週以内に他の治験に参加し，治験薬の投与を受けた

患者

(11) その他，治験責任（分担）医師が本治験の対象として不適格であ

ると判断した患者

10

表

2.7.6.1－1 試験方

法（

4／6）

項目

内容

統計手法（続き）

被験者）を対象とした．

1) 主要評価項目：ALSFRS-R スコア

群ごと，時期ごとの要約統計量｛平均値，標準偏差（以下，S.D.），

最小値，中央値，最大値｝及び「第

1 クール投与開始前」との差

の要約統計量を算出した．

(a) 主要解析

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又

は中止時」の差について，動的割付に用いた因子を共変量とし

て共分散分析を実施し，群間比較を行った．

「第

6 クール投与終

了

2 週間後」が欠測である被験者は，last observation carried

forward（以下，LOCF）により補完した．なお，群間差の 95%信

頼区間を算出し，結果解釈の参考とした．

(b) 副次解析

- 各時期のスコアについて，投与群，時期，投与群と時期の交互

作用効果を要因とし，

「第

1 クール投与開始前」，動的割付に用

いた因子を共変量とした反復測定分散分析を実施し，群間比較

を行った．共分散行列の構造は複合対称とした．投与群と時期

の交互作用効果が存在した場合は，そのプロファイルの違いに

ついて検討した．特に最終時点（第

6 クール投与終了 2 週間後）

を主たる評価時点として群間比較を行った．

- 被験者ごとに「第 1 クール投与開始前」と各時期の差について

平均値を算出して要約指標とし，動的割付に用いた因子を共変

量として共分散分析を実施し，群間比較を行った．

- 被験者ごとに単回帰分析を実施し，経時変化の傾きを算出して

要約指標とし，動的割付に用いた因子を共変量として共分散分

析を実施し，群間比較を行った．

- 各投与群の切片，傾きを固定効果，各被験者の切片，傾きを変

量効果とした混合効果モデルによる解析を実施した．共分散行

列の構造は無構造とした．

- ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少し

た場合をイベント，

6 点以上減少しなかった場合を打ち切りと定

義し，

「前観察期

ALSFRS-R スコア変化量」を層とした

Kaplan-Meier 曲線を群ごとに示し，層別 Log-Rank 検定，層別一

般化

Wilcoxon 検定を実施した（生存時間解析）．また，12 点以

上減少した場合をイベントとした解析も同様に行った．打ち切

り日は観察終了日とした．

2) 副次評価項目：

死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，死亡，独立

歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管

栄養補給，実用的会話の喪失の状態になった場合をイベント，そ

れ以外を打ち切りと定義し，生存時間解析を実施した．複数のイ

ベントが発現した被験者については，最初のイベントが発現した

日をイベント発現日とした．このとき，打ち切り日は観察終了日

とした．

11

表

2.7.6.1－1 試験方

法（

5／6）

項目

内容

統計手法（続き）

スコア，ALSAQ40 スコア，握力，ピンチ力について，1)主要評価

項目の下記解析を実施した．

- 統計手法(1)1)

- 統計手法(1)1)(a)

- 統計手法(1)1)(b)反復測定分散分析（Modified Norris Scale スコア，

ALSAQ40 スコアを除く）

ALS 重症度分類については，群ごとに「第 1 クール投与開始前」

から「第

6 クール投与終了 2 週間後又は中止時」への推移のシフ

トテーブルを示した．

(2) 安全性の評価項目

解析対象集団は安全性解析対象集団とした．有意水準は

5%としたが，

得られた

p 値は結果解釈の参考とした．信頼区間は両側とし，信頼係

数を

95%とした．

群ごとに有害事象発現率，副作用発現率，重篤な有害事象発現率，重

篤な副作用発現率を算出し，

Fisher の直接確率法を用いて群間比較を行

った．併せて，群間差の

95%信頼区間推定を実施した．

血液学的検査，血液生化学的検査，感覚検査（振動覚）の各項目につ

いて，群ごと，時期ごとの要約統計量及び「第

1 クール投与開始前」

との差の要約統計量を示した．血液学的検査，血液生化学的検査，尿

検査及び感覚検査（しびれ感，ふらつき）は異常値発現率を示した．

尿検査，感覚検査（しびれ感，ふらつき）については，群ごと，時期

ごとに「第

1 クール投与開始前」を基準とした推移のシフトテーブル

を示した．

【実薬期】

(1)有効性の評価項目

FAS を対象として解析を行った．実薬期は被験者の倫理面を配慮した

実薬提供の位置づけであることから，有効性はプラセボを対象とした

二重盲検期の結果から検証し、実薬期は以下の解析にとどめた．

1) 主要評価項目：ALSFRS-R スコア

群ごと，時期ごとの要約統計量（平均値，S.D.，最小値，中央値，

最大値）及び「第

1 クール投与開始前」との差の要約統計量を算

出した．

2) 副次評価項目：

死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，死亡，独立

歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管

栄養補給，実用的会話の喪失の状態になった場合をイベント，そ

れ以外を打ち切りと定義し，生存時間解析を実施した．複数のイ

ベントが発現した被験者については，最初のイベントが発現した

日をイベント発現日とした．このとき，打ち切り日は観察終了日

とした．

ドメインごとの

ALSFRS-R スコア，%FVC，Modified Norris Scale

スコア，ALSAQ40 スコア，握力，ピンチ力について，1)主要評価

項目と同様の解析を実施した．

14

2.7.6.1.2 要約

(1) 被験者の内訳

二重盲検期及び実薬期の被験者の内訳を群ごとに

図

2.7.6.1－1

に示した．

1) 被験者の内訳（二重盲検期）

各群に割付けられた被験者

137 名（P 群 68 名，M 群 69 名）全員が FAS 及び安全性解析

対象集団の解析対象となった．なお，

M192204（M 群）の被験者の第 2 クールの ALSFRS-R

のデータは，トレーニングを受講していない評価者による評価であったため，当該クールの

データを

FAS 及び PPS から除外した．FAS のうち，6 名（P 群 5 名，M 群 1 名）を除いた

131 名（P 群 63 名，M 群 68 名）が PPS の解析対象となった．この 6 名の PPS 除外の理由

はすべて「治験薬の投与が治験実施計画書に規定された投与回数の

70%以下の被験者」であ

った．

被験者の採否の割合，被験者の投与中止の割合について，解析対象集団ごとに

Fisher の直

接確率法（

Fisher）を用いて群間の均一性を検討した．いずれの解析対象集団においても，被

験者の採否，投与中止の有無に不均衡は認められなかった．

解析対象集団ごとの採用及び除外された被験者数を群ごとに

表

2.7.6.1－3

に，被験者の投

与中止の割合を

表

2.7.6.1－4

に，被験者の中止理由の内訳を

表

2.7.6.1－5

に示した．

15

図

2.7.6.1－1 被験者の内訳（二重盲検期+実薬期）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群，

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

［5 3 5 1－1 図 10.1.2－1より引用］ 合計 213 合計 192 合計 21 合計 137 合計 55 P群 68 M群 69 合計 137 P群 68 M群 69 合計 127 合計 10 P群 60 P群 8 M群 67 M群 2 合計 123 合計 4 P-M群 58 P-M群 2 M-M群 65 M-M群 2 合計 93 合計 30 P-M群 40 P-M群 18 M-M群 53 M-M群 12 実薬期治験薬 投与例数 実薬期 不参加例数 実薬期完了 例数 中止例数 二重盲検期 完了例数 中止例数 二重盲検期治験薬 投与例数 仮登録例数 除外例数 同意取得例数 本登録例数 前観察期間 中止例数

16

表

2.7.6.1－3 被験者の採否の割合（二重盲検期）（FAS，PPS，安全性解析対象集団）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 10.1.1－1より引用］

表 2.7.6.1－4 被験者の投与中止の割合（二重盲検期）（FAS，PPS，安全性解析対象集団）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 10.1.1－2より引用］ 68 69 例数 (%) 例数 (%) 採用 68 (100.0 ) 69 (100.0 ) -除外 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) (Fisher) 採用 63 (92.6 ) 68 (98.6 ) p=0.1154 除外 5 (7.4 ) 1 (1.4 ) (Fisher) 採用 68 (100.0 ) 69 (100.0 ) -除外 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) (Fisher) 検定 FAS PPS 安全性解析 対象集団 被験者数 P群 M群 解析対象集団 投与群 例数 (%) 例数 (%) 無 60 (88.2 ) 67 (97.1 ) p=0.0550 有 8 (11.8 ) 2 (2.9 ) (Fisher) 無 60 (95.2 ) 67 (98.5 ) p=0.3508 有 3 (4.8 ) 1 (1.5 ) (Fisher) 無 60 (88.2 ) 67 (97.1 ) p=0.0550 有 8 (11.8 ) 2 (2.9 ) (Fisher) 検定 FAS 安全性解析 対象集団 解析対象集団 PPS 投与群 P群 M群

17

表

2.7.6.1－5 被験者の中止理由の内訳（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧．

［5 3 5 1－1 表 10.1.1－3より引用］

2) 被験者の内訳（実薬期）

実薬期の投与被験者

123 名（P-M 群 58 名，M-M 群 65 名）全員が FAS 及び安全性解析対象

集団の解析対象となった．

解析対象集団ごとの採用及び除外された被験者数を群ごとに

表 2.7.6.1－6

に，被験者の投与

中止の割合を

表 2.7.6.1－7

に，被験者の中止理由の内訳を

表 2.7.6.1－8

に示した．

投与群 被験者数 68 69 中止理由 例数 (%) 例数 (%) 1:被験者より中止の申し入れがあった 2 (2.9 ) 0 (0.0 ) 2:本治験の対象として明らかに不適格であるこ とが判明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 3:有害事象等の発現のため、治験責任（分担） 医師が治験の継続を困難と判断した 2 (2.9 ) 0 (0.0 ) 4:気管切開が必要となった 1 (1.5 ) 1 (1.4 ) 5:１日中呼吸補助装置が必要となった 1 (1.5 ) 0 (0.0 ) 6:原疾患の悪化のため、治験責任（分担）医師 が治験の継続が妥当でないと判断した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 7:頚椎症、椎間板ヘルニア等の脊椎に対する手 術を施行した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 8:％FVCが50％以下で、血液ガスのPaCO2が 45mmHg以上となった 1 (1.5 ) 1 (1.4 ) 9:クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下と なった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 10:その他、治験責任（分担）医師が治験を中止 すべきであると判断した 1 (1.5 ) 0 (0.0 ) P群 M群

18

表

2.7.6.1－6 被験者の採否の割合（実薬期）（FAS，安全性解析対象集団）

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

［5 3 5 1－1 表 10.1.2－1より引用］

表 2.7.6.1－7 被験者の投与中止の割合（実薬期）（FAS，安全性解析対象集団）

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

［5 3 5 1－1 表 10.1.2－2より引用］

58

65

例数

(%)

例数

(%)

採用

58

(100.0 )

65

(100.0 )

除外

0

(0.0 )

0

(0.0 )

採用

58

(100.0 )

65

(100.0 )

除外

0

(0.0 )

0

(0.0 )

FAS

安全性解析

対象集団

被験者数

P-M群

M-M群

解析対象集団

投与群

例数

(%)

例数

(%)

無

40

(69.0 )

53

(81.5 )

有

18

(31.0 )

12

(18.5 )

無

40

(69.0 )

53

(81.5 )

有

18

(31.0 )

12

(18.5 )

FAS

安全性解析

対象集団

解析対象集団

投与群

P-M群

M-M群

19

表

2.7.6.1－8 被験者の中止理由の内訳（実薬期，FAS）

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． PaCO2（Arterial carbon dioxide tension）：動脈血二酸化炭素分圧．

［5 3 5 1－1 表 10.1.2－3より引用］

(2) 被験者背景

1) 被験者背景（二重盲検期）

FAS について，人口統計学的特性及び他の基準値の特性を集計した結果を

表 2.7.6.1－9

に

示した．

有意水準

15%を目安として群間の均一性を検討したところ，FAS 及び PPS において，いず

れの項目も投与群間で不均衡は認められなかった．

投与群 被験者数 58 65 中止理由 例数 (%) 例数 (%) 1:被験者より中止の申し入れがあった 7 (12.1 ) 6 (9.2 ) 2:本治験の対象として明らかに不適格であるこ とが判明した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 3:有害事象等の発現のため、治験責任（分担） 医師が治験の継続を困難と判断した 2 (3.4 ) 1 (1.5 ) 4:気管切開が必要となった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 5:１日中呼吸補助装置が必要となった 3 (5.2 ) 0 (0.0 ) 6:原疾患の悪化のため、治験責任（分担）医師 が治験の継続が妥当でないと判断した 0 (0.0 ) 1 (1.5 ) 7:頚椎症、椎間板ヘルニア等の脊椎に対する手 術を施行した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 8:％FVCが50％以下で、血液ガスのPaCO2が 45mmHg以上となった 6 (10.3 ) 4 (6.2 ) 9:クレアチニンクリアランス値が50mL/min以下と なった 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 10:その他、治験責任（分担）医師が治験を中止 すべきであると判断した 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) P-M群 M-M群

20

表

2.7.6.1－9 人口統計学的及び他の基準値の特性（二重盲検期，FAS）（1／2）

68 69 例数 (%) 例数 (%) 男性 41 (60 3 ) 38 (55 1 ) p=0 6051 女性 27 (39 7 ) 31 (44 9 ) (Fisher) 例数 68 69 p=0 8111 平均値 60 1 60 5 (2標本t検定) 標準偏差 9 6 10 1 最小値 38 30 中央値 61 5 62 0 最大値 75 75 ＜20歳 0 (0 0 ) 0 (0 0 ) p=0 9837 20歳≦ ＜30歳 0 (0 0 ) 0 (0 0 ) (2標本Wilcoxon検定) 30歳≦ ＜40歳 2 (2 9 ) 5 (7 2 ) 40歳≦ ＜50歳 7 (10 3 ) 5 (7 2 ) 50歳≦ ＜60歳 18 (26 5 ) 16 (23 2 ) 60歳≦ ＜70歳 29 (42 6 ) 31 (44 9 ) 70歳≦ 12 (17 6 ) 12 (17 4 ) ＜65 歳 46 (67 6 ) 46 (66 7 ) p=1 0000 65歳≦ 22 (32 4 ) 23 (33 3 ) (Fisher) 例数 68 69 p=0 9749 平均値 57 8 57 9 (2標本t検定) 標準偏差 9 3 12 9 最小値 41 38 中央値 56 5 55 0 最大値 84 105 例数 68 69 p=0 6478 平均値 162 5 161 8 (2標本t検定) 標準偏差 8 4 9 5 最小値 146 141 中央値 164 5 162 0 最大値 176 186 例数 68 69 p=0 3980 平均値 1 06 1 13 (2標本t検定) 標準偏差 0 47 0 46 最小値 0 2 0 3 中央値 1 00 1 00 最大値 1 9 2 0 ＜1年 33 (48 5 ) 27 (39 1 ) p=0 3037 1年≦ 35 (51 5 ) 42 (60 9 ) (Fisher) 球症状 14 (20 6 ) 16 (23 2 ) p=0 8368 四肢症状 54 (79 4 ) 53 (76 8 ) (Fisher) 孤発性 66 (97 1 ) 68 (98 6 ) p=0 6195 家族性 2 (2 9 ) 1 (1 4 ) (Fisher) 年齢*) (歳) 身長 (cm) 体重 (kg) 罹病期間 (年) 初発症状 ALS診断名 性別 投与群 P群 M群 検定 被験者数 項目

21

表

2.7.6.1－9 人口統計学的及び他の基準値の特性（二重盲検期，FAS

）

（

2／2）

＊）動的割付に用いた因子． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5 3 5 1－1 表 11.2.1－1より引用］

2) 被験者背景（実薬期）

FAS について，第 1 クール投与開始前の人口統計学的及び他の基準値の特性を集計した結果

を

表 2.7.6.1－10

に，第

7 クール投与開始前の人口統計学的及び他の基準値の特性の結果を

表

2.7.6.1－11

に示した．

68 69 例数 (%) 例数 (%) ALS確実 27 (39 7 ) 28 (40 6 ) p=1 0000 ALS可能性高し 41 (60 3 ) 41 (59 4 ) (Fisher) 1度 16 (23 5 ) 22 (31 9 ) p=0 3408 2度 52 (76 5 ) 47 (68 1 ) (Fisher) 無 6 (8 8 ) 4 (5 8 ) p=0 5316 有 62 (91 2 ) 65 (94 2 ) (Fisher) 例数 68 69 p=0 8331 平均値 43 5 43 6 (2標本t検定) 標準偏差 2 2 2 2 最小値 39 38 中央値 44 0 44 0 最大値 48 48 例数 68 69 p=0 8225 平均値 41 8 41 9 (2標本t検定) 標準偏差 2 2 2 4 最小値 37 36 中央値 42 0 42 0 最大値 47 47 -4 3 (4 4 ) 5 (7 2 ) p=0 7226 -3 8 (11 8 ) 7 (10 1 ) (2標本Wilcoxon検定) -2 25 (36 8 ) 21 (30 4 ) -1 32 (47 1 ) 36 (52 2 ) -4, -3 11 (16 2 ) 12 (17 4 ) p=1 0000 -2, -1 57 (83 8 ) 57 (82 6 ) (Fisher) 無 7 (10 3 ) 11 (15 9 ) p=0 4491 有 61 (89 7 ) 58 (84 1 ) (Fisher) 無 6 (8 8 ) 6 (8 7 ) p=1 0000 有 62 (91 2 ) 63 (91 3 ) (Fisher) 無 1 (1 5 ) 1 (1 4 ) p=1 0000 有 67 (98 5 ) 68 (98 6 ) (Fisher) 前観察期 ALSFRS-R スコア 仮登録前 第1クール 投与開始前 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 併用薬 リルゾール以外 リルゾール併用 合併症 El Escorial改訂 Airlie House診断基準*) ALS重症度分類 投与群 P群 M群 検定 被験者数 項目

22

表

2.7.6.1－10 人口統計学的及び他の基準値の特性（実薬期，FAS）（1／2）

58 65 例数 (%) 例数 (%) 男性 36 (62 1 ) 37 (56.9 ) 女性 22 (37 9 ) 28 (43.1 ) 例数 58 65 平均値 59.7 60 3 標準偏差 10.0 10.4 最小値 38 30 中央値 61.5 62.0 最大値 75 75 ＜20歳 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 20歳≦ ＜30歳 0 (0.0 ) 0 (0.0 ) 30歳≦ ＜40歳 2 (3.4 ) 5 (7.7 ) 40歳≦ ＜50歳 7 (12 1 ) 5 (7.7 ) 50歳≦ ＜60歳 15 (25 9 ) 15 (23.1 ) 60歳≦ ＜70歳 24 (41.4 ) 28 (43.1 ) 70歳≦ 10 (17 2 ) 12 (18.5 ) ＜65 歳 38 (65 5 ) 44 (67.7 ) 65歳≦ 20 (34 5 ) 21 (32.3 ) 例数 58 65 平均値 58.8 58 2 標準偏差 9.4 13.0 最小値 41 38 中央値 58.0 55.0 最大値 84 105 例数 58 65 平均値 162.7 162.2 標準偏差 8.5 9.5 最小値 146 141 中央値 163.0 162.0 最大値 176 186 例数 58 65 平均値 1.07 1.14 標準偏差 0.47 0.47 最小値 0.2 0.3 中央値 1.00 1.10 最大値 1.9 2.0 ＜1年 28 (48 3 ) 26 (40.0 ) 1年≦ 30 (51.7 ) 39 (60.0 ) 球症状 11 (19.0 ) 14 (21.5 ) 四肢症状 47 (81.0 ) 51 (78.5 ) 孤発性 56 (96.6 ) 64 (98.5 ) 家族性 2 (3.4 ) 1 (1.5 ) 年齢*) (歳) 身長 (cm) 体重 (kg) 罹病期間 (年) 初発症状 ALS診断名 性別 投与群 P-M群 M-M群 被験者数 項目

23

表

2.7.6.1－10 人口統計学的及び他の基準値の特性（実薬期，FAS

）

（

2／2）

*)動的割付に用いた因子．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

［5 3 5 1－1 表 11.2.2－1より引用］ 58 65 例数 (%) 例数 (%) ALS確実 21 (36.2 ) 26 (40.0 ) ALS可能性高し 37 (63.8 ) 39 (60.0 ) 1度 15 (25.9 ) 22 (33.8 ) 2度 43 (74.1 ) 43 (66.2 ) 無 5 (8.6 ) 3 (4.6 ) 有 53 (91.4 ) 62 (95.4 ) 例数 58 65 平均値 43.5 43.6 標準偏差 2 2 2 3 最小値 39 38 中央値 43.5 44.0 最大値 48 48 例数 58 65 平均値 41.7 41.9 標準偏差 2 2 2 5 最小値 37 36 中央値 42.0 42.0 最大値 47 47 -4 3 (5.2 ) 4 (6 2 ) -3 7 (12.1 ) 7 (10.8 ) -2 21 (36.2 ) 18 (27.7 ) -1 27 (46.6 ) 36 (55.4 ) -4, -3 10 (17.2 ) 11 (16.9 ) -2, -1 48 (82.8 ) 54 (83.1 ) 無 6 (10.3 ) 10 (15.4 ) 有 52 (89.7 ) 55 (84.6 ) 無 5 (8.6 ) 6 (9 2 ) 有 53 (91.4 ) 59 (90.8 ) 無 1 (1.7 ) 1 (1 5 ) 有 57 (98.3 ) 64 (98.5 ) 前観察期 ALSFRS-R スコア 仮登録前 第1クール 投与開始前 仮登録前から 第1クール 投与開始前までの 変化量*) 併用療法 併用薬 リルゾール以外 リルゾール併用 合併症 El Escorial改訂 Airlie House診断基準*) ALS重症度分類 投与群 P-M群 M-M群 被験者数 項目

24

表

2.7.6.1－11 第 7 クール投与開始前の人口統計学的及び他の基準値の特性（実薬期，FAS）

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

［5 3 5 1－1 表 11.2.2－2より引用］

(3) 有効性

本剤の有効性を検討するため，

FAS を対象として解析を行った．二重盲検期では主要評価項

目については

PPS を対象とした解析も副次的に行い，結果の安定性を確認した．

1) ALSFRS-R スコア（主要評価項目）

(a) 要約統計量

a) 要約統計量（二重盲検期）

主要評価項目である

ALSFRS-R スコアについて推移図を

図

2.7.6.1－2

に，群ごと，時期ご

との要約統計量及び「第

1 クール投与開始前」との差の要約統計量の結果（FAS）を

表

2.7.6.1

－

12

に示した．

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差（平

均値

±S.D.）は M 群：-4.4±3.8，P 群：-6.8±4.9 であった．

58

65

症例数

(%)

症例数

(%)

1度

5

(8.6 )

8

(12.3 )

2度

22

(37.9 )

27

(41.5 )

3度

24

(41.4 )

21

(32.3 )

4度

7

(12.1 )

9

(13.8 )

5度

0

(0.0 )

0

(0.0 )

例数

58

65

平均値

34.8

37.8

標準偏差

5.8

4.9

最小値

19

25

中央値

35.0

39.0

最大値

45

47

項目

ALS重症度分類

第7

クー

ル投

与開

始前

ALSFRS-Rスコア

投与群

P-M群

M-M群

症例数

25

図

2.7.6.1－2 ALSFRS-R スコア（平均値±S.D.）（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－1より引用］

表

2.7.6.1－12 ALSFRS-R スコアの要約統計量（二重盲検期，FAS）

＊） 第 3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を対象とした LOCF． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－1より引用］ 例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 例数 平均値 S.D. 最小値 中央値 最大値 paired t-検定 P群 68 43.5 2.2 39 44.0 48 68 1.7 0.8 1 2.0 4 p<.0001 p=0.9437 M群 69 43.6 2.2 38 44.0 48 69 1.7 0.9 1 1.0 4 p<.0001 P群 68 41.8 2.2 37 42.0 47 M群 69 41.9 2.4 36 42.0 47 P群 67 40.9 2.9 33 41.0 47 67 -0.9 1.6 -6 0.0 1 p<.0001 p=0.2658 M群 69 41.2 2.7 35 42.0 47 69 -0.7 0.9 -3 0.0 1 p<.0001 P群 66 40.0 3.2 31 40.0 47 66 -1.8 2.1 -8 -1.0 1 p<.0001 p=0.1767 M群 67 40.5 3.2 32 41.0 47 67 -1.4 1.7 -8 -1.0 1 p<.0001 P群 65 39.0 3.5 29 39.0 46 65 -2.9 2.7 -10 -3.0 1 p<.0001 p=0.0392 M群 68 39.9 3.8 29 40.5 47 68 -2.0 2.3 -11 -1.0 1 p<.0001 P群 63 37.8 4.1 28 37.0 46 63 -4.1 3.2 -12 -4.0 2 p<.0001 p=0.0268 M群 68 39.0 4.2 26 40.0 47 68 -2.9 2.9 -14 -2.5 1 p<.0001 P群 63 36.3 5.1 22 37.0 46 63 -5.6 4.5 -18 -4.0 1 p<.0001 p=0.0041 M群 68 38.3 4.7 25 39.0 47 68 -3.6 3.2 -15 -3.0 1 p<.0001 P群 61 34.9 5.7 19 35.0 45 61 -6.9 5.1 -20 -5.0 0 p<.0001 p=0.0018 M群 68 37.5 5.3 24 38.5 47 68 -4.4 3.8 -16 -4.0 1 p<.0001 P群 66 35.0 5.6 19 35.0 45 66 -6.8 4.9 -20 -5.0 0 p<.0001 p=0.0016 M群 68 37.5 5.3 24 38.5 47 68 -4.4 3.8 -16 -4.0 1 p<.0001 要約統計量 投与群 時期 2標本t検定 第1クール投与開始前との差の要約統計量 第1クール 投与終了2週後 仮登録前 第1クール 投与開始前 第6クール 投与終了2週後 又は中止時*) 第6クール 投与終了2週後 第2クール 投与終了2週後 第3クール 投与終了2週後 第4クール 投与終了2週後 第5クール 投与終了2週後

26

b) 要約統計量（二重盲検期及び実薬期）

主要評価項目である

ALSFRS-R スコアについて第 1 クールから第 6 クールは二重盲検期の

FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象にした推移

を

図 2.7.6.1－3

に示した．また，群ごと，時期ごとの要約統計量及び「第

1 クール投与開始前」

との差の要約統計量の結果（FAS）を

表 2.7.6.1－13

に示した．

「第

1 クール投与開始前」と「第 7 クール投与開始前」の差（平均値±S.D.）は M-M 群：-4.1±3.4，

P-M 群：-6.9±5.1 であったが，「第 1 クール投与開始前」と「第 12 クール投与終了 2 週間後」

の差（平均値±S.D.）は M-M 群：-8.0±5.6，P-M 群：-10.9±6.9 であった．

図 2.7.6.1－3 ALSFRS-R スコア(平均値±S.D.) (二重盲検期+実薬期，FAS)

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）．

27

表

2.7.6.1－13 ALSFRS-R スコアの要約統計量（実薬期，FAS）

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

［5 3 5 1－1 表 11.4.1.2－1より引用］

(b) 主要解析（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子「前観察期開始時の ALSFRS-R スコアと前観察期終了時（12

週間後）の

ALSFRS-R スコアの変化量（差）」，

「

El Escorial 改訂 Airlie House 診断基準」及び「年

齢」を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（

FAS）を

表

2.7.6.1－14

に示した．

各投与群の最小二乗平均（以下，

LSMean）±標準誤差（以下，S.E.）は M 群：-5.01±0.64，P

群：

-7.50±0.66，投与群間差（M 群－P 群，以下同様）の LSMean±S.E.とその 95%信頼区間は

2.49±0.76（0.99～3.98）であり，群間に統計学的に有意な差が認められた（p=0.0013）．

例数 平均値 S D 最小値 中央値 最大値 例数 平均値 S D 最小値 中央値 最大値 P-M群 58 41 7 2 2 37 42 0 47 M-M群 65 41 9 2 5 36 42 0 47 P-M群 58 34 8 5 8 19 35 0 45 58 -6 9 5 1 -20 -5 0 0 M-M群 65 37 8 4 9 25 39 0 47 65 -4 1 3 4 -15 -4 0 1 P-M群 56 34 1 6 3 19 35 0 45 56 -7 7 5 5 -21 -6 0 1 M-M群 65 36 8 5 5 24 38 0 47 65 -5 1 4 0 -16 -4 0 1 P-M群 55 33 3 6 6 17 35 0 45 55 -8 5 6 0 -22 -7 0 0 M-M群 64 35 8 5 8 22 36 0 47 64 -6 1 4 3 -18 -5 5 1 P-M群 52 32 5 7 6 15 34 0 45 52 -9 3 7 1 -30 -7 5 0 M-M群 60 35 0 6 4 21 36 0 47 60 -6 9 4 8 -20 -6 0 1 P-M群 44 33 0 6 9 19 33 5 45 44 -8 8 6 3 -24 -6 5 0 M-M群 58 34 4 6 8 21 35 5 46 58 -7 6 5 3 -22 -7 0 0 P-M群 42 31 4 7 4 17 32 0 45 42 -10 4 6 7 -26 -8 5 0 M-M群 55 33 9 6 9 19 35 0 43 55 -8 1 5 4 -22 -8 0 0 P-M群 37 30 8 7 7 16 31 0 44 37 -10 9 6 9 -26 -9 0 0 M-M群 51 34 1 7 2 14 35 0 45 51 -8 0 5 6 -26 -8 0 1 P-M群 14 26 9 7 6 15 30 0 38 14 -14 6 8 1 -30 -12 5 -5 M-M群 7 29 9 6 4 20 28 0 38 7 -12 1 5 2 -18 -13 0 -3 第1クール 投与開始前 中止時 第7クール 投与終了2週後 第7クール 投与開始前 第12クール 投与終了2週後 第8クール 投与終了2週後 第9クール 投与終了2週後 第10クール 投与終了2週後 第11クール 投与終了2週後 要約統計量 投与群 時期 第1クール投与開始前との差の要約統計量

28

表

2.7.6.1－14 ALSFRS-R スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後

（

LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－2より引用（一部改変）］

(c) 副次解析

a) 副次解析（二重盲検期）

すべての副次解析において，群間に統計学的に有意な差が認められた．

ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少した場合をイベント，6 点以上

減少しなかった場合を打ち切りと定義し，「前観察期

ALSFRS-R スコア変化量」を層とした

Kaplan-Meier 曲線を示し，層別 Log-rank 検定及び層別一般化 Wilcoxon 検定を実施した．イベ

ントが発現しなかった被験者の打ち切り日は，二重盲検期を完了した場合は第

6 クール投与終

了

2 週間後，中止した場合は中止時を観察終了日とした．また，12 点以上減少した場合をイ

ベントとした解析も同様に行った．結果（

FAS）を

図

2.7.6.1－4

，

図

2.7.6.1－5

及び

表

2.7.6.1

－

15

に示した．

「

6 点以上減少」をイベントとした場合のイベント数は，M 群：23，P 群：33 であり群間に

統計学的に有意な差が認められた｛

p=0.0338（層別 Log-Rank 検定），p=0.0180（層別一般化

Wilcoxon 検定）｝．また，「12 点以上減少」をイベントとした場合のイベント数は，M 群：5，

P 群：13 であり群間に統計学的に有意な差が認められた｛p=0.0261（層別 Log-Rank 検定），

p=0.0208（層別一般化 Wilcoxon 検定）｝．

t値 p値 P群 -7.50 ±0.66 2.49 ±0.76 t=3.29 p=0.0013 M群 -5.01 ±0.64 (0.99 , 3.98) LSMean±S.E. 調整済み平均値 LSMean±S.E. （95%信頼区間） 投与群 調整済み平均値の投与群間差

29

図

2.7.6.1－4 ALSFRS-R スコアをイベントとした Kaplan-Meier 曲線（6 点以上減少）

（二重盲検期，

FAS）

イベントの定義：ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－2より引用］

30

図

2.7.6.1－5 ALSFRS-R スコアをイベントとした Kaplan-Meier 曲線（12 点以上減少）

（二重盲検期，

FAS）

イベントの定義：ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 12 点以上減少． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－2より引用］

表 2.7.6.1－15 ALSFRS-R スコアで定義されたイベントについての生存時間解析

（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－7より引用］ イベントの定義 _{ALSFRS-R変化量}前観察期 投与群 例数 イベント数 群間比較 P群 11 7 p=0 0338 M群 12 6 （層別Log-Rank検定） P群 57 26 p=0 0180 M群 57 17 （層別一般化Wilcoxon検定） P群 11 3 p=0 0261 M群 12 2 （層別Log-Rank検定） P群 57 10 p=0 0208 M群 57 3 （層別一般化Wilcoxon検定） -4, -3 -2, -1 第1クール 投与開始前から 6点以上減少 第1クール 投与開始前から 12点以上減少 -4, -3 -2, -1

31

b) 副次解析（二重盲検期及び実薬期）

二重盲検期の

FAS を対象として，ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上

減少した場合をイベント，

6 点以上減少しなかった場合を打ち切りと定義し，Kaplan-Meier 曲

線を示した．イベントが発現しなかった被験者の打ち切り日は，観察終了日（二重盲検期を完

了し実薬期に参加しなかった被験者は第

6 クール投与終了 2 週間後，実薬期を完了した場合は

第

12 クール投与終了 2 週間後，中止した場合は中止時）とし，第 1 クールから第 12 クールま

でに発現したイベントについて解析した．また，

12 点以上減少した場合をイベントとした解

析も同様に行った．結果（

FAS）を

図

2.7.6.1－6

，

図

2.7.6.1－7

及び

表

2.7.6.1－16 に

示した．

図 2.7.6.1－6 ALSFRS-R スコアをイベントとした Kaplan-Meier 曲線（6 点以上減少）

（二重盲検期+実薬期，FAS）

イベントの定義：ALSFRS-R スコアが第 1 クール投与開始前から 6 点以上減少． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）． 第1～12 クールまでに発現したイベントを解析．

34

図

2.7.6.1－8 死亡又は一定の病勢進展をイベントとした Kaplan-Meier 曲線

（二重盲検期，

FAS）

イベントの定義：死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給， 実用的会話の喪失． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 68 名，M 群 69 名． 第1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.1－3より引用］

表

2.7.6.1－18 死亡又は一定の病勢進展についての生存時間解析（二重盲検期，FAS）

＊) 死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会話の喪失． 複数のイベントが発現した場合，最初のイベントが発現した日をイベント発現日とした． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 第1～6 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－13より引用］

投与群

例数

イベント数*)

群間比較

P群

68

6

p=0.1284

（Log-Rank検定）

M群

69

2

p=0.1415

（一般化Wilcoxon検定）

35

b) 死亡又は一定の病勢進展までの期間（二重盲検期及び実薬期）

二重盲検期の

FAS を対象として，死亡又は一定の病勢進展までの期間を検討するため，

「死

亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会

話の喪失」について，第

1 クールから第 12 クールの群ごとの発現件数（FAS）を

表

2.7.6.1－

19

に示した．

表

2.7.6.1－19 死亡又は一定の病勢進展についてのイベント数（二重盲検期+実薬期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）． 第1～12 クールまでに発現したイベントを解析． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.2－3より引用］

また，二重盲検期の

FAS を対象として，

「死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，

レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会話の喪失」のいずれかの状態になった場合をイベ

ント，それ以外を打ち切りと定義し，Kaplan-Meier 曲線を示した．このとき，打ち切り日は観

察終了日（二重盲検期を完了し実薬期に参加しなかった被験者は第

6 クール投与終了 2 週間

後，実薬期を完了した被験者は第

12 クール投与終了 2 週間後，中止した被験者は最終投与 2

週間後）とし，第

1 クールから第 12 クールまでに発現したイベントについて解析した．複数

のイベントが発現した被験者については，最初のイベントが発現した日をイベント発現日とし

た．結果（FAS）を

図 2.7.6.1－9

及び

表 2.7.6.1－20

に示した．

イベント名

P-M群

M-M群

合計

死亡

2

1

3

独立歩行不能

2

3

5

上肢機能の廃絶

6

4

10

気管切開

0

1

1

レスピレータ装着

0

0

0

経管栄養補給

5

2

7

実用的会話の喪失

5

4

9

36

図

2.7.6.1－9 死亡又は一定の病勢進展をイベントとした Kaplan-Meier 曲線

（二重盲検期

+実薬期，FAS）

イベントの定義：死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給， 実用的会話の喪失． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）． 第1～12 クールまでに発現したイベントを解析． ［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－3より引用］

表 2.7.6.1－20 死亡又は一定の病勢進展についての合計イベント数

（二重盲検期+実薬期，FAS）

＊) 死亡，独立歩行不能，上肢機能の廃絶，気管切開，レスピレータ装着，経管栄養補給，実用的会話の喪失． 複数のイベントが発現した場合，最初のイベントが発現した日をイベント発現日とした．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群． 第1～12 クールまでに発現したイベントを解析．

［5.3.5.1－1 表 11.4.1.2－4より引用］

投与群

例数

イベント数*)

P-M群

68

19

37

(b)ドメインごとの ALSFRS-R スコア（球機能，四肢機能，呼吸機能）

a) ALSFRS-R スコア（球機能）（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

を

表

2.7.6.1－21

に示した．

表

2.7.6.1－21 ALSFRS-R スコア（球機能）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了

2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－15より引用（一部改変）］

b) ALSFRS-R スコア（四肢機能）（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

を

表

2.7.6.1－22

に示した．

表 2.7.6.1－22 ALSFRS-R スコア（四肢機能）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与

終了

2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－18より引用（一部改変）］ t値 p値 P群 -1.93 ±0.25 0.58 ±0.29 t=2.03 p=0.0448 M群 -1.35 ±0.24 (0.01 , 1.15) 投与群 _LSMean±S.E. （95%信頼区間） 調整済み平均値 LSMean±S.E. 調整済み平均値の投与群間差 t値 p値 P群 -5.12 ±0.53 1.61 ±0.61 t=2.66 p=0.0087 M群 -3.50 ±0.51 (0.42 , 2.81) 投与群 LSMean±S.E. （95%信頼区間） 調整済み平均値 LSMean±S.E. 調整済み平均値の投与群間差

38

c) ALSFRS-R スコア（呼吸機能）（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

を

表

2.7.6.1－23

に示した．

表

2.7.6.1－23 ALSFRS-R スコア（呼吸機能）の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終

了

2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 68 名． 第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5.3.5.1－1 表 11.4.1.1－21より引用（一部改変）］

(c) %FVC

a) %FVC（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

を

表 2.7.6.1－24

に示した．

表 2.7.6.1－24 %FVC の第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2 週間後（LOCF）の

差についての解析（二重盲検期，FAS）

単位：%FVC（%）． P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 66 名，M 群 67 名． 第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした． ［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－24より引用（一部改変）］

b) %FVC（二重盲検期及び実薬期）

第

1 クールから第 6 クールは二重盲検期の FAS を対象に，第 7 クールから第 12 クールまで

は実薬期に参加した被験者を対象にした推移を

図

2.7.6.1－10

に示した．

t値 p値 P群 -0.45 ±0.13 0.29 ±0.15 t=1.90 p=0.0593 M群 -0.16 ±0.13 (-0.01 , 0.60) 投与群 LSMean±S.E. （95%信頼区間） 調整済み平均値 LSMean±S.E. 調整済み平均値の投与群間差 t値 p値 P群 -20.40 ±2.48 4.78 ±2.84 t=1.69 p=0.0942 M群 -15.61 ±2.41 (-0.83 , 10.40) 調整済み平均値の投与群間差 投与群 _LSMean±S.E. （95%信頼区間） 調整済み平均値 LSMean±S.E.

39

図

2.7.6.1－10 %FVC（平均値±S.D.）（二重盲検期+実薬期，FAS）（単位：%）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群．

P-M 群：二重盲検期プラセボ群 実薬期 MCI-186 群，M-M 群：二重盲検期 MCI-186 群 実薬期 MCI-186 群．

被験者数：P-M 群 68 名（二重盲検期 FAS の P 群として），M-M 群 69 名（二重盲検期 FAS の M 群として）（第 1～6 ク ールは二重盲検期FAS に該当する被験者を対象とし，第 7～12 クールまでは実薬期に参加した被験者を対象とした）．

［5.3.5.1－1 図 11.4.1.2－4より引用］

(d) Modified Norris Scale スコア

Modified Norris Scale スコアは Limb Norris Scale スコア，Norris Bulbar Scale スコア及び合計

で検討した．

a) Limb Norris Scale スコア（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

40

表

2.7.6.1－25 Limb Norris Scale スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了

2 週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 63 名，M 群 68 名．

第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした．

［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－27より引用（一部改変）］

b) Norris Bulbar Scale スコア（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

を

表

2.7.6.1－26

に示した．

表 2.7.6.1－26 Norris Bulbar Scale スコアの第 1 クール投与開始前と第 6 クール投与終了 2

週間後（LOCF）の差についての解析（二重盲検期，FAS）

P 群：二重盲検期プラセボ群，M 群：二重盲検期 MCI-186 群． 被験者数：P 群 63 名，M 群 68 名．

第3 クール完了被験者（投与開始 81 日後到達被験者）を LOCF の対象とした．

［5 3 5 1－1 表 11.4.1.1－29より引用（一部改変）］

c) Modified Norris Scale スコア（合計）

(i) Modified Norris Scale スコア（合計）（二重盲検期）

「第

1 クール投与開始前」と「第 6 クール投与終了 2 週間後又は中止時（LOCF）」の差につ

いて，動的割付に用いた

3 因子を共変量とした解析を実施し，群間比較を行った結果（FAS）

を

表

2.7.6.1－27

に示した．

t値 p値 P群 -14.91 ±1.68 3.44 ±1 92 t=1.79 p=0.0757 M群 -11.47 ±1.61 (-0.36 , 7.24) 投与群 LSMean±S.E. （95%信頼区間） 調整済み平均値 LSMean±S.E. 調整済み平均値の投与群間差 t値 p値 P群 -5.89 ±0.79 1.46 ±0.90 t=1.61 p=0.1092 M群 -4.44 ±0.76 (-0.33 , 3.24) LSMean±S.E. 調整済み平均値の投与群間差 投与群 _LSMean±S.E. （95%信頼区間） 調整済み平均値