はじめに
気管支喘息（喘息）は，慢性気道炎症（多く の場合，好酸球性）による疾患であり，吸入副 腎皮質ステロイド（inhaled corticosteroids：ICS）
をベースにした薬物療法を継続することができ れば，一部の重症例を除いた患者の自覚症状は 良好にコントロールされる．喘鳴を伴う典型的 な喘息発作を起こしていない状況で，問診や理 学所見から喘息の診断をするのは必ずしも容易 でない．
1．喘息の臨床診断
喘息は，「気道の慢性炎症を本態とし，臨床症 状として変動性を持った気道狭窄（喘鳴，呼吸 困難）や咳で特徴付けられる疾患」と定義され る1）．「呼吸困難を伴う喘鳴」は症状から喘息を 診断するうえで最も重要とされる2）．診断の目 安を表1に示す．喀痰，末梢血中の好酸球増加，
呼気中一酸化窒素濃度（fractional exhaled nitric
oxide：FeNO）の増加は，好酸球性気道炎症を 示唆する所見である．慢性咳嗽，特に乾性咳嗽 の原因疾患として喘息は最も多い．喘鳴がな く，胸部X線写真で異常がない場合，他疾患を 十分に鑑別したうえで，気管支拡張薬が咳に有 効であれば，臨床的に咳喘息と診断する3）．
2．呼吸機能検査
喘息が疑われる患者では，気道閉塞の指標で あるFEV1％，％FEV1，フローボリューム曲線の パターン分析が必須である．通常，気道可逆性 は短時間作用性
β
2刺激薬（short-actingβ
2 ago- nist：SABA）をpMDI（pressurized metered-dose inhaler）またはネブライザーにより吸入させた 前後で努力肺活量測定を行い，判定する．気道 過敏性測定には，標準法4）またはアストグラフ 法5）が用いられる．メタコリン塩化物が気道過 敏性検査薬として製造販売され，使用しやすく なった．ピークフロー（peak flow：PEF）のモ ニタリングは，喘息の長期管理上有用である福井大学学術研究院医学系部門病態制御医学講座内科学（3）分野
Programs for Continuing Medical Education：A session；8. Diagnosis and treatment of bronchial asthma.
Tamotsu Ishizuka：Third Department of Internal Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukui, Japan.
気管支喘息の診断と治療
石塚 全 Key words 気管支喘息，診断，治療，病態，合併症
が，その変動は気道可逆性，気道過敏性の指標 にもなる．
3．喘息の病態
アレルゲン粒子は，気道上皮や樹状細胞の Toll様受容体（TLR（Toll-like receptor）4 等），
C型レクチン受容体（Dectin-1等）やPAR-2（pro- tease-activated receptor-2）を活性化する．樹状 細胞がアレルゲン曝露局所に遊走してくるため には，ケモカイン（CCL20，CCL2）の関与が重 要である．アレルゲンを取り込んだ樹状細胞は 成熟し，所属リンパ節や粘膜下組織でナイーブ T細胞へMHC（major histocompatibility complex）
class II拘束性に抗原提示し，ナイーブT細胞はIL
（interleukin）-4存在下にTh2細胞へ分化し，Th2 細胞の産生するIL-4，IL-5，IL-9，IL-13 等の作 用により，Th2 型免疫反応が惹起される．樹状 細胞の成熟とTh2 型免疫反応の誘導には，気道 上皮細胞から産生されるTSLP（thymic stromal lymphopoietin）のほかに，IL-33，IL-25，DAMPs
（damage-associated molecular patterns）等も関 与する6）．IL-4の作用によってB細胞のIgEへのク ラススイッチ組換えが起き，抗原特異的IgEが産 生される．IL-5 は好酸球を増殖，活性化する．
IL-13は気道上皮細胞の杯細胞化，気道リモデリ
ングに関与する．非アトピー型喘息では，IgE非 依存的なTh2 型免疫反応の存在が示唆される が，気道上皮細胞はプロテアーゼのほか，ウイ ルス，真菌，サイトカイン，タバコ煙等の作用 によっても，IL-33，IL-25，TSLPを放出する．
特にIL-33 は，グループ 2 自然リンパ球（ILC2）
の気道局所への集積，活性化を誘導する．ILC2 はIL-5，IL-13 等を産生し，Th2 型免疫反応（好 酸球性炎症）を惹起し得る7）．以上より，自然 免疫系と獲得免疫系が複雑に絡み合い，喘息の 病態が形成されると思われる（図 1）．
4． 喘息コントロールの評価 及び喘息治療の目標
喘息コントロールは，①喘息症状（日中及び 夜間），②発作治療薬の使用，③運動を含む活動 制限，④呼吸機能（FEV1及びPEF），⑤PEFの日
（週）内変動，⑥増悪（予定外受診，救急受診，
入院）によって評価される．①②③⑥はないこ と，非可逆的な気道リモデリングへの進展を防 ぎ，正常に近い呼吸機能を保つために，④は予 測値あるいは自己最良値の80％以上，⑤は20％
未満であることが望ましい．また，治療薬によ る副作用がないことも求められる．
5． 未治療患者の症状と 目安となる治療ステップ
症状が週 1 回未満ならば，軽症間欠型として ステップ1，症状が週1回以上であるが，毎日で なければ軽症持続型としてステップ 2，症状が 毎日あるが，日常生活に支障を来たさなければ 中等症持続型としてステップ 3，症状が毎日で あり，日常生活に支障を来たす場合には，重症 持続型としてステップ 4 で治療を開始する．ス テップ 1 では低用量ICS，ステップ 2 では低～中 用量ICS，ステップ3では中～高用量ICS，ステッ プ 4 では高用量ICSをベースとして，ステップ 3 表 1 喘息診断の目安（文献 1 より引用）
1．発作性の呼吸困難，喘鳴，胸苦しさ，咳（夜間・早 朝に出現しやすい）の反復
2．可逆性の気流制限 3．気道過敏性の亢進 4．アトピー素因の存在 5．気道炎症の存在 6．他疾患の除外
・上記の 1，2，3，6 が重要である．
・4，5 の存在は，症状と共に喘息の診断を支持する．
・通常，5 は好酸球性である．
では長時間作用性
β
2刺激薬（long-actingβ
2 ago- nist：LABA），ロイコトリエン受容体拮抗薬，テ オフィリン徐放製剤，長時間作用性抗コリン薬 のいずれか1剤，ステップ4では複数を併用し，それでも症状をコントロールできない場合に は，適応を見極めたうえで，オマリズマブ（ヒ ト化抗ヒトIgEモノクローナル抗体），メポリズ マブ（ヒト化抗IL-5 モノクローナル抗体）を使 用する．経口ステロイド薬は，短期間の間欠投 与でもコントロールが得られない場合に限り，
最小量を維持量として用いる．
6．喘息長期管理の進め方と合併症
治療によって喘息のコントロールが得られな い場合には，喘息の診断が正しいか否かを再検 討する．次に，服薬アドヒアランス，特に吸入薬 の操作法を再確認する．さらに，増悪因子の回 避や合併症の管理を行う．ICSは気管～気管支の 好酸球性炎症を強く抑制する作用があるが，好 酸球性副鼻腔炎や好酸球性中耳炎が顕性化する
ことがあり，特にマクロライド療法に抵抗性で，
嗅覚障害を高率に認め，篩骨洞病変が優位な好 酸球性副鼻腔炎の合併が多い（図 2）．一部の患 者では，好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosin- ophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA）
やアレルギー性気管支肺真菌症（allergic bron- chopulmonary mycosis：ABPM）が発症すること もあるので，早期診断を心掛ける．喫煙は喘息 の重症化因子であるが，喘息とCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）の臨床的な特徴 を併 せ 持 つ場 合があり，asthma-COPD overlap
（ACO）という概念が近年提唱されている．
7． 重症喘息に対する分子標的薬，非薬物治療
現在，重症喘息に対して使用可能な分子標的 薬は，オマリズマブとメポリズマブの 2 種類で ある．通年性吸入アレルゲン（ダニ，カビ，動 物等）に感作されている患者では，オマリズマ ブの適応となる．重症アトピー型喘息患者で は，オマリズマブの既存治療への追加投与に 図 1 喘息の病態喘息の病態をアレルゲンによる経気道感作，自然免疫系の関与を中心に示す．
PAR-2：protease-activated receptor-2，DAMPs：damage-associated molecular patterns ＹＹ
樹状細胞
IL-33 IL-25 TSLP
IgE
リンパ節
アレルゲン プロテアーゼ
好塩基球IL-4
ナイーブT細胞 Th2細胞 B細胞 Th2細胞
好酸球
IL-5IL-13 TSLP
OX40L
IL-4 IL-5 IL-9 IL-13
IL-1α DAMPs CCL20
CCL2
TLR4Dectin-1PAR-2
気道平滑筋細胞 肥大・増殖 IgE
マスト細胞 杯細胞
基底膜直下の 線維化
ILC2
よって，喘息増悪率が低下する．オマリズマブ の増悪抑制効果は，FeNO，末梢血好酸球数，血 清ペリオスチンの各々高い群で低い群に比べて 顕著である8）．末梢血好酸球数が 150/
μ
l以上ま たは過去 1 年間のどこかで 300/μ
l以上であれ ば，メポリズマブの適応となる．好酸球性重症 喘息患者を対象として，メポリズマブは急性増 悪抑制効果，呼吸機能改善効果，ステロイド薬 の代替効果が証明されている9）．気管支サーモ プラスティは，重症喘息に対する非薬物療法と して保険適用となった．気管支鏡下でラジオ波 を発生させる特殊なカテーテルを用いて気管支 内腔から加熱する治療法である．少なくとも 3 週間の間隔で右肺下葉，左肺下葉，両側上葉の 順に治療する．気管支平滑筋を減少させることにより，救急受診，入院を減らすことが海外の 臨床試験で証明されている10）．
8．急性増悪（発作）への対応
家 庭 で は，SABAのpMDIを 1～2 パ フ を 吸 入 し，効果が不十分であれば，1 時間まで 20 分お きに吸入を繰り返す．以後は 1 時間に 1 回を目 安に記入する．中等度以上の発作，症状が悪化 していくときには経口ステロイド薬（プレドニ ゾロン 15～30 mg相当）を服用し，直ちに救急 外来を受診するように普段から指導する．救急 外来での対応として，発作強度（表 2）を見極 め，小発作以下の発作強度ではSABAのネブライ ザーによる吸入を行うが，脈拍を130/分以下に 保つ．数日間の治療内容，喘鳴・チアノーゼの 有無を確認する．SpO2が92％未満の場合には動 脈血液ガス分析を行う．他疾患の鑑別のため，
胸部X線撮影，心電図，血液検査等も行う．中 発作ではステロイド薬点滴静脈注射（ヒドロコ ルチゾン200～500 mg，メチルプレドニゾロン 40～125 mg，デキサメタゾンあるいはベタメ タゾン4～8 mg）を行う．SpO2 95％未満（PaO2
80 Torr未 満 ） で は 酸 素 吸 入 を 開 始 し，PaO2
80 Torr，SpO2 95％前後を目標とする．アミノ 図 2 喘息に関連した好酸球性炎症性疾患
EGPA：eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，ABPM：allergic bronchopul- monary mycosis
好酸球性気道炎症（喘息）
ステロイド薬吸入
好酸球性副鼻腔炎
好酸球性中耳炎 EGPAABPM
表 2 喘息発作の強度（成人）（文献 1 より一部改変して引用）
発作強度 呼吸困難 動作 検査値
%PEF SpO2 PaO2 PaCO2
胸苦しい喘鳴/ 急ぐと苦しい
動くと苦しい ほぼ普通
80% 以上 96% 以上 正常 45 mmHg未満
（小発作）軽度 苦しいが横になれる やや困難
（中発作） 苦しくて横になれない中等度 かなり困難
かろうじて歩ける 60～80% 91～95% 60 mmHg 超 45 mmHg未満
（大発作）高度 苦しくて動けない 歩行不能
会話困難 60% 未満 90% 以下 60 mmHg以下 45 mmHg以上
重篤 呼吸減弱
チアノーゼ 呼吸停止
会話不能体動不能
錯乱，意識障害，失禁 測定不能 90% 以下 60 mmHg以下 45 mmHg以上 発作強度は，主に呼吸困難の程度で判定する．他の項目は参考事項とする．異なる発作強度の症状が混在する場合は強い方をとる．
フィリン（250 mg/筒）6 mg/kg＋等張補液200
～250 ml点滴静注，短時間作用性抗コリン薬，
0.1％アドレナリン（ボスミン®）0.1～0.3 ml皮 下注射を必要に応じて追加する．効果が不十分 であれば入院治療とし，ステロイド点滴静注の 反復（ヒドロコルチゾン 100～200 mg），また はメチルプレドニゾロン 40～80 mgを 4～6 時 間毎，またはデキサメタゾンあるいはベタメタ ゾン 4～8 mgを 6 時間毎）を行う．アミノフィ リン持続点滴（0.6～0.8 mg/kg/時）を併用して もよい．
9． NPPV（非侵襲的陽圧換気療法）の 適応基準，気管挿管の適応
SABAの吸入で改善の乏しい呼吸困難，著明な 努 力 呼 吸， 明 ら か な 呼 吸 筋 疲 弊，PaCO2上 昇
（PaCO2＞45 Torr）がみられる場合には，NPPV
（noninvasive positive pressure ventilation）を開 始してよい．高度の換気障害もしくは心停止，
呼吸停止が見られる場合，明らかな呼吸筋疲労 が見られる場合，酸素を最大限投与してもPaO2
＜50 Torr，PaCO2が 1 時間に 5 Torr以上上昇す る場合，急激なPaCO2上昇と意識障害を伴う場 合には直ちに気管挿管による人工呼吸管理を開 始する．
10．アスピリン喘息
成人喘息の5～10％を占め，NSAIDs（non-ste- roidal anti-inflammatory drugs）投与後，強い鼻 閉，鼻汁，喘息発作が発現する．好酸球性副鼻 腔炎を合併することが多い．少量のアスピリ ン，NSAIDsを含む貼付薬，塗布薬，点眼薬も禁 忌である．一部の患者で，香料やそれを含んだ
練り歯磨きに対する過敏症状を認める．急性増 悪時の対応として，コハク酸エステル型ステロ イド製剤（サクシゾン®，ソル・コーテフ®，ソ ル・メドロール®，水溶性プレドニン®等）の急 速静注は極めて危険で重篤な喘息発作を生じや すい．リン酸エステル型ステロイド製剤（水溶 性ハイドロコートン®，リンデロン®，デカドロ ン®等）も添加物（特にパラベンや亜硫酸塩）が 含まれており，急速静注や筋肉内注射は安全で はなく，1～2時間以上かけて点滴投与する．ブ ロムヘキシン塩酸塩（ビソルボン®）吸入液も発 作が悪化しやすいので使用を避ける．NSAIDs誘 発症状は，喘息発作のみならず，上気道や皮下，
消化管等の急速な浮腫が生じるので，NSAIDs誘 発症状の治療として 0.1％アドレナリンが奏効 しやすい．
おわりに
適切な治療によってもコントロールの得られ ない重症喘息患者では，禁煙の徹底，鼻・副鼻 腔炎，胃食道逆流症等の合併症の管理も必要で ある．難治例では，アスピリン喘息のほか，EGPA，
ABPM等の重大な疾患が潜んでいる場合もあり，
注意を要する．喘息死を減らすために，高齢者 喘息やACOの適切な診断・治療も求められる．分 子標的薬や気管支サーモプラスティはいずれも 高額な費用を要する治療であり，費用対効果，
患者の選択が今後検討されるべきである．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：石塚 全；講演 料（アストラゼネカ，日本ベーリンガーインゲルハイ ム），寄附金（アストラゼネカ，MSD，小野薬品工業，
大日本住友製薬，帝人ファーマ，日本ベーリンガーイン ゲルハイム，ノバルティス ファーマ）
文 献
1） 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会監修：喘息予防・管理ガイドライン2015，協和企画，東京，2015, 1―317.
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3） 新実彰男：咳喘息，咳の診かた，止めかた．藤森勝也編．羊土社，東京，2016，87―99.
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