はじめに
1900年代の肺炎の臨床像は，肺炎球菌性肺炎 が基本であり，これこそが定型肺炎であった． 一方，1930年代から，思春期の世代に，予後の 良好な肺炎の存在が報告されるようになり，肺 炎球菌による定型肺炎と対比する形で非定型肺 炎の疾患概念が構築されてきた．このような細 菌性肺炎と非定型肺炎を鑑別するためにも，非 定型肺炎の臨床像を浮かび上がらせることが有 用であることから，非定型肺炎の臨床像につい て概説する．1．異型肺炎，非定型肺炎から，
非定型病原体へ
異型肺炎，定型肺炎，及び非定型肺炎という 用語そのものが歴史的に大きく変化しつつある ので，まずこれらの用語の定義に関して解説し たい． 異型肺炎，または非定型肺炎という用語は定 型肺炎と対比して，確立された概念であるた め，定型肺炎の定義について，若干考察したい． 歴史的には，定型肺炎は，生命に関わるような 重篤な肺炎であり，かつ広範な浸潤影を呈する ものと考えられてきた．すなわち，定型肺炎と いう用語は，その後に出現した概念である非定 型肺炎と対比される古典的肺炎であり，かつ， 当時，肺炎球菌性肺炎の頻度が極めて高かった ことから，ほぼ肺炎球菌性肺炎を表現する用語 であるといえる．歴史的にみて，atypical pneu-moniaを異型肺炎として訳していた当時の病原 体は，マイコプラズマ，及びアデノウイルスに よるものであった．その後，クラミドフィラ， 及びレジオネラが発見され，atypical pneumonia に対して非定型肺炎という訳語が用いられるよ うになり，その病原体としては，マイコプラズ マ，クラミドフィラ，及びレジオネラの 3 つを 含めることが一般的となった． 近年，欧米では非定型肺炎，または定型肺炎 琉球大学大学院医学研究科感染症・呼吸器・消化器内科学114th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Educational Lecture：1. Bacterial pneumonia and atypical pneumonia.
Jiro Fujita：Department of Infectious, Respiratory, and Digestive Medicine, Control and Prevention of Infectious Diseases, Graduate School of Medicine, University of the Ryukyus, Japan.
本講演は，平成29年4月14日（金）東京都・東京国際フォーラムにて行われた．
細菌性肺炎と非定型肺炎
藤田 次郎
という分類を用いず，非定型病原体という言葉 のみが使用されるようになってきている．ATS （American Thoracic Society）のガイドライン1），
及び ATS/IDSA（Infectious Diseases Society of America）合同で作成されたガイドライン2）でも atypical pneumoniaという言葉は使用されてい ない． 一方，我が国の状況は，世界の趨勢とは異なっ ている．2000年4月に発表された日本呼吸器学 会ガイドライン3），その改訂版4）及び「成人肺炎 診療ガイドライン 2017」5）における細菌性肺炎 と非定型肺炎の鑑別は，海外のガイドラインに はない本邦独自の考え方である．海外のガイド ラインでは，市中肺炎の原因微生物，特に非定 型病原体の頻度が各年齢層において変わらない こと，細菌性肺炎と非定型肺炎は臨床像や胸部 X線写真上の鑑別が難しいこと，両者の合併も しばしば認められること，マクロライドの第一 選択としての有効性が認められていること等の 理由により，両者の鑑別を行っていない．しか しながら，肺炎球菌性肺炎の多くは，臨床的に はβ―ラクタム薬（ペニシリン系薬）の投与で治 療可能であること，また，本邦においては，マ イコプラズマ肺炎は若年層に多く認められるこ と，肺炎球菌のマクロライド耐性が欧米より高 度であること，また，実際の臨床現場では専門 医は鑑別を行って治療していること等を考慮し て，両者の鑑別を行うことは必要と判断されて いる3，4）． レジオネラ肺炎は，ブドウ糖非発酵グラム陰 性桿菌であるレジオネラ菌により惹起される肺 炎であるので，細菌性肺炎に属するが，グラム 染色で検出されず，β―ラクタム系抗菌薬が無効 であることなどから，臨床的には非定型肺炎の なかに含まれてきた．ただし，2005年及び2007 年に発刊された日本呼吸器学会の新ガイドライ ンでは，レジオネラ肺炎を細菌性肺炎として取 り扱っており4），非定型肺炎として，頻度の高 いマイコプラズマ肺炎及び肺炎クラミドフィラ （クラミジア）肺炎のみを視野に入れ，その診断 基準を示している（表1）3，4）．また，我が国にお ける多施設での検討結果では，表 1に示す条件 下で，マイコプラズマ肺炎の感度 86.3％，肺炎 ク ラ ミ ド フ ィ ラ（ ク ラ ミ ジ ア ） 肺 炎 の 感 度 63.1％，合計した非定型肺炎全体の感度77.9％， 特異度 93.0％と示されている4）． 表1 細菌性肺炎と比較した非定型肺炎の特徴（文献3，4より引用） 成人市中肺炎診療の基本的考え方（2000） 成人市中肺炎診療ガイドライン（2005） 60歳未満である 年齢60歳未満 基礎疾患がない，あるいは軽微 基礎疾患がない，あるいは軽微 肺炎が家庭内，集団内で流行している 削除 頑固な咳がある 頑固な咳嗽がある 比較的徐脈がある 削除 胸部理学所見に乏しい 胸部聴診上所見が乏しい 末梢血白血球数が正常である 末梢血白血球数が10,000 /μl未満である スリガラス状陰影またはskip lesionである 削除 グラム染色で原因菌らしいものがない 喀痰がない，あるいは迅速診断で原因菌らしきものがない レジオネラは除外
2．非定型肺炎の診断に有用な基準と
そのメカニズム
3，4） 1）60歳未満である マイコプラズマ肺炎が若年者に多いことは言 うまでもない．一方，クラミドフィラ肺炎は， 慢性肺疾患等基礎疾患を有する者にも多いこと から，あらゆる年齢層において認められること に留意しておく必要がある． 2）頑固な咳がある 非定型肺炎の診断には，頑固な咳というのが ある．しかしながら，痰はあまり多くない．こ のメカニズムは，線毛運動の阻害によるものと 考えられる．マイコプラズマは線毛を持った上 皮にのみ感染するし，クラミドフィラも線毛を 持った上皮に付着し，その運動を阻害すること が知られている．これら線毛運動を阻害する病 原体に感染した際には，頑固な咳が出ると考え られる．同様の機序は百日咳菌でも想定されて いる． また，クラミドフィラについては，喉頭炎を 来たすことがあるので，咳のみならず，嗄声を 認めた際には疑う必要がある． 3） 比較的徐脈がある （新しいガイドラインからは削除） 「比較的徐脈がみられる」の項目は，レジオネ ラ肺炎やオウム病では感度が高いが，他の非定 型肺炎では低い，診察時に高熱を呈していない と判定が不可であるという理由から，2005年に 発刊された日本呼吸器学会の新ガイドラインで は，非定型肺炎の診断基準からは削除されてい る4）．実際に比較的徐脈を認めるのは，レジオ ネラ肺炎のみである．すなわち，マイコプラズ マ及びクラミドフィラ肺炎では，比較的徐脈を 認めないとされている． 発熱の程度とそれに付随する頻脈の程度につ いては表 2に示す． さて，比較的徐脈の機序について考察した い．非定型病原体のなかで，なぜレジオネラ肺 炎で比較的徐脈を認めるのであろうか．最近の 知見では，炎症に伴う頻脈の病態生理として， LPS（lipopolysaccharide）刺激に伴って産生さ れるthromboxane A2及びprostaglandin F2αによ ることが証明されてきている．多くの細菌の LPSはToll-like receptor 4 に結合することが知ら れているものの， レジオネラのLPSはToll-like receptor 2に結合することから，LPSによる刺激 後の経路が異なることが仮説として考えられる． 4）胸部身体所見に乏しい 胸部身体所見は画像所見と密接に関連する． 肺炎マイコプラズマの病変の場は線毛を有する 上皮細胞であり，かつ気管支上皮を考慮した際 に，線毛を有するのは終末細気管支までであ る．病変の場が呼吸細気管支以降にないため， 胸壁に当てた聴診器での所見がとりにくいのは 言うまでもない． 一方，クラミドフィラは線毛を有する上皮細 胞にも感染するし，肺胞マクロファージ内で増 殖することから病変の分布は広汎である．レジ オネラは肺胞マクロファージ及びII型上皮細胞 に感染することから，病変の部位は肺胞に限局 する．それぞれの非定型病原体の病変の場を図 1にまとめて示す． 表2 発熱の程度と炎症性頻脈の程度 体温（摂氏） 体温（華氏） 脈拍 41.1 106 150/分 40.6 105 140/分 40 104 130/分 39.5 103 120/分 38.9 102 110/分5）末梢血白血球数が正常である
非定型肺炎において白血球数が上昇しないの は，いかなるメカニズムであろうか．白血球数 を上昇させるメカニズムとしては，細胞壁成分 が 肺 胞 マ ク ロ フ ァ ー ジ を 刺 激 し，granulo-cyte-colony stimulating factor（G-CSF）を放出す ることによるものと考えられるため，細胞壁を 有さないマイコプラズマ及びクラミドフィラに おいては，白血球上昇を認める頻度は低い．一 方，マクロファージ内で増殖し，かつ，LPSを 有するレジオネラにおいては，白血球上昇を認 める頻度が高い． 6） スリガラス状陰影またはskip lesionである （新しいガイドラインからは削除） 「胸部X線でスリガラス状陰影あるいはskip lesionである」の項目は，陰影の性状は肺炎の発 症からの時相により変化すること，細菌性肺炎 であってもしばしばskipする陰影が認められる こと，性状把握にはCT（computed tomography） 検査が有用であるが，通常，肺炎ではルーチン には施行されないこと等を考慮し，新しいガイ ドラインからは削除されている4）．ここでスリ ガラス状陰影，またはskip lesionについて考え てみたい．スリガラス陰影は間質性病変の代名 詞のように用いられているが，実際にスリガラ ス陰影は間質性陰影であろうか．スリガラス陰 影の解釈は，単純写真時代とhigh-resolution CT （HRCT）時代では大きく異なっていることに留 意する必要がある．単純写真時代のスリガラス 陰影は極めて主観的な概念であり，一方，HRCT 時代のスリガラス陰影は滲出の比較的弱い肺胞 性病変を指すことが多い． 我が国の画像診断の専門家がマイコプラズマ 肺炎とクラミドフィラ肺炎の胸部CT所見の差 異を報告している6）．この報告は病変の場を反 映するものであり，病態と画像所見が密接に関 連することを示した点で貴重な報告と考える． また，マイコプラズマ肺炎を疑う根拠とし て，肺容積の減少が参考になる（図 2）7）． 図1 気管支の構造と非定型病原体の病変の部位 呼吸細気管支からは線毛が消失するため，マイコプラズマは呼吸細気管支より末梢 には感染できない．レジオネラはマクロファージ及びⅡ型肺胞上皮に感染する．ク ラミドフィラは線毛を有する上皮及びマクロファージに感染する． 呼吸細気管支（線毛なし） 喉頭 上気道 下気道 肺胞 分岐数 0 1 2 3 4 5 ～ 16 17 18 19 20 21 22 23 マイコプラズマ レジオネラ クラミドフィラ
7） 非定型病原体における迅速診断の 有用性について 非定型病原体の迅速診断として，現在，臨床 的に有用なものは，レジオネラの尿中抗原であ る2）．また近年，マイコプラズマの迅速診断法 も数多く開発されている．近年，multiplex PCR （polymerase chain reaction）が汎用され，より
正確な起炎菌診断が可能になりつつある．
3．非定型肺炎の行方
前述したように，我が国では，非定型肺炎に 含まれるのは，マイコプラズマ肺炎とクラミド フィラ肺炎の 2 つである．マイコプラズマ肺炎 の存在は疑いようもないものの，果たしてクラ ミドフィラ肺炎とはどのようなものであろうか． 近年，遺伝子診断でクラミドフィラ肺炎を診 断しようという試みがなされ，それらの報告を 見ると，クラミドフィラ・ニューモニエは肺炎 の起炎菌として極めて稀であることが示される ようになった8，9）．我が国において，我々は 3 年 間以上に亘って，multiplex PCRを用いて呼吸器 感 染 症 の 起 炎 菌 解 析 を 実 施 し て き た． 既 に 1,800 症例以上の解析を実施したが，そのなか でクラミドフィラ・ニューモニエを検出したの はわずか 3 例であり，いずれの症例も細菌との 混合感染であった．うち，クラミドフィラ・ ニューモニエの遺伝子が検出された 2 症例を図 3，図 4に示す．一方，産業医科大学において， 網羅的遺伝子解析を用いて肺炎の起炎菌を解析 した成績では，市中肺炎（64 症例）10）において 図2 肺容積の変化と肺炎の起炎菌（文献7より引用） 肺容積の変化により，肺炎の起炎菌を推定することが可能となる．肺容積の減少を認めたらマイコプラズマ 肺炎を疑う．一方，肺容積の増加を認める際（A）には細菌性肺炎を考慮する．マイコプラズマ肺炎で肺容 積が減少するのは（C），末梢肺の無気肺（D）によるものであり，当然ながら聴診所見も乏しくなる．適切 な治療により肺容積は回復する（B）． 肺容積の増加 正常 肺容積の減少 大葉性肺炎 気管支肺炎 器質化肺炎 閉塞性肺炎，無気肺 Klebsiella pneumoniae pneumonia Mycoplasma pneumoniae pneumoniaStreptococcus pneumoniae pneumonia 疾患
Pathogens Bulging fissure sign
A B C
も，ヘルスケア関連肺炎（82 症例）11）において も，いずれもクラミドフィラ・ニューモニエを 検出できていない． このことから，クラミドフィラ肺炎は従来考 えられていたよりずっと頻度が少ないと思われ る．このため，将来的には，非定型肺炎はマイ コプラズマ肺炎のみになっていくと予測する．
おわりに
非定型肺炎について概説した．「ハリソン内科学」を見ると，atypical pneumonia syndromeと 図3 multiplex PCRでクラミドフィラ・ニューモニエを検出した症例
症例は22歳，男性．1週間前からの湿性咳嗽と4日前からの39℃の発熱を認めた． WBC 20,100 /μl，CRP 12.4 mg/dl，crackleなし．Multiplex PCRにて，Chlamydophila pneumoniaeとHaemophilus influenzaeを検出した．Chlamydophila pneumoniae による先行感染に続発するHaemophilus influenzae肺炎と診断した． 図4 multiplex PCRでクラミドフィラ・ニューモニエを検出した症例 症例は33歳，女性．7日前からの乾性咳嗽，前日からの鼻汁・関節痛を主訴に受診 された．WBC 11,400 /μl，CRP 1.6 mg/dl，crackle（＋）．Multiplex PCRにてChlam-ydophila pneumoniae及びrhinovirusを検出した．本症例は，クラミドフィラ肺炎 に矛盾しないと考える．
いう項目があり，atypical pneumonia syndrome を来たす起炎菌に，肺炎球菌までもが含まれて いる．定型肺炎・非定型肺炎の用語が混乱して いる状況を鑑みると，今後は非定型病原体とい う言葉のみを用いた方が欧米の文献との整合性 がとれるように考える． 日本呼吸器学会の新ガイドラインでも，現在 は 2 つ の 病 原 体 を 含 ん で い る の み で あ る か ら4，5），マイコプラズマ肺炎，またはクラミドフィ ラ肺炎というように，起炎菌を冠した病名で呼 ぶのが臨床的には実際的になるかもしれない． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献
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