はじめに
腎血管性高血圧は，なんらかの病変が腎動脈 本幹に生じて腎動脈が狭窄し，レニン・アンジ オテンシン（renin-angiotensin：RA）系が亢進 して全身血圧が高くなる疾患である．高血圧患 者全体の 1％にあたり，5％という統計もある．
腎血管性高血圧の原因となる病理組織は，大部 分が動脈硬化である．両側の病変による腎血管 性高血圧の症例も高齢者に多い．冠動脈，下肢 の 閉 塞 性 動 脈 硬 化 症（arteriosclerosis obliter- ans：ASO）等，他の臓器の動脈硬化病変を探す ことが重要である．若い女性では，腎動脈が数 珠状に蛇行している線維筋性異形成（過形成）
が多い．
表 1のような症例を診た場合，腎血管性高血 圧を疑い，非侵襲的，非観血的な検査を進めて いく1～3）．
1．病態生理
腎血管性高血圧の原因となる腎動脈狭窄に は，片側性と両側性がある．片側性腎動脈狭窄 の腎臓では，狭窄より末梢の糸球体輸入細動脈 の血圧が低いために，酵素レニンが産生され，
全身でアンジオテンシンII（angiotensin II：Ang II）が産生される．全身の細動脈が収縮して高 血圧となる．非狭窄側の腎臓は高血圧にさらさ れるため，圧Na利尿が亢進し，水・ナトリウム は蓄積しない．狭窄腎は萎縮することがある が，非狭窄側の腎は代償性に肥大する．
図 1のような動脈硬化による両側性の腎血管 性高血圧も多い．両側性も片側性と同様に腎灌 流量が低下し，RA系は亢進するが，非狭窄腎が あるのであれば，機能するはずの圧Na利尿が作 動しないため，血管内血液量が過剰となり，レ ニン・アンジオテンシン・アルドステロン系
（renin-angiotensin-aldosterone system：RAA）は 抑制される．従って，「血漿レニン活性，血漿
防衛医科大学校腎臓内分泌内科
115th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Symposium：3. Diagnosis and treatment of secondary hypertension；
1）Diagnosis and treatment for atherosclerotic renovascular hypertension.
Hiroo Kumagai, Naoki Oshima and Toshihiko Imakiire：Department of Nephrology and Endocrinology, National Defense Medical College, Japan.
本講演は，平成30年4月15日（日）京都市・京都市勧業館（みやこめっせ）/ロームシアター京都にて行われた．
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シンポジウム二次性高血圧の診断と治療
1）腎血管性高血圧の診断と治療
熊谷 裕生 大島 直紀 今給黎 敏彦 Key words MRアンジオグラフィ，超音波ドプラ法，ステント術，ACE阻害薬，ARB，両側性腎血管性高血圧
Ang II濃度，血漿アルドステロン濃度が高くな く，低K血症がなくても，腎動脈狭窄は存在す る」という認識を持っていただきたい．機能を 代償してくれる腎がないため，両側性の症例は 腎機能障害となる．
2． 非侵襲的な診断法である MRアンジオグラフィ
表 1の要素があり，腎血管性高血圧を疑う症 例を診た場合，腎動脈狭窄が高血圧の原因であ ることを示すために，狭窄を形態的に示すこ と，機能的に示すことの両方を試みる．形態検 査として，MR（magnetic resonance）アンジオ グラフィ，腎動脈造影，CT（computed tomog- raphy）アンジオグラフィ等がある．機能検査と しては，腎シンチ・スキャン（レノグラム）や 腎動脈超音波ドプラ法がある．診断を決定する には，腎動脈造影がゴールドスタンダードで あったが，ヨード剤を必要とするため，腎機能 障害症例では腎動脈造影は施行しないか，1 回 だけにしたい．
以上の理由から，腎血管性高血圧の診断に図 2のMRアンジオグラフィが適している．両側の 腎動脈狭窄等腎血管性高血圧を疑う患者に腎機 能障害の方は多い．MRアンジオグラフィではガ ドリニウムは必要ないが，CTアンジオグラフィ 表 1 腎血管性高血圧を疑う症例
30 歳以下または 55 歳以上に発症した重症高血圧 急に増悪する高血圧，悪性高血圧
突然の肺水腫
利尿薬を含む 3 剤以上を投与しても治療抵抗性の高血圧 ACE 阻害薬または ARB 開始後の腎機能障害の増悪 低 K 血症，とくに腎機能障害があるのに低 K 血症 腎サイズの左右差（1.5 cm 以上）
腹部の血管雑音
冠動脈狭窄など他の動脈硬化病変がある患者
（Hirsch AT, et al：ACC/AHA 2005 Practice Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease. Cir- culation 113：e463-654, 2006）
図 1 両側腎動脈狭窄による腎血管高血圧の病態生理
（鈴木洋通：血圧 18：443-448，2011 より改変）
両側性の狭窄の場合，灌流量が低下し，当初はレニン・アンジオ テンシン（RA）系は亢進するが，片側性の狭窄の場合，非狭窄腎 で作動すると期待される圧 Na 利尿がないため，次第に血管内血 液量過剰となり，RA 系は抑制される．
腎灌流量の低下
↑レニン↑AngⅡ
↑アルドステロン RA系を抑制
両腎で圧Na利尿が働かない 血管内血液量が過剰となる 圧Na利尿の障害による血圧上昇 レニンやAngⅡは抑制される
両側性の狭窄 単腎の狭窄
ではヨード剤が必要という欠点がある．
3．腎動脈超音波ドプラ法
超音波ドプラ法も非侵襲的，非観血的である ため，重要性が再認識されている．ただし，技 術的に難易度が高いため，熟練した医師や検査 技師が必要である．
腎動脈本幹に狭窄があると，血流波形の急速 な立ち上がりが認められ，血流速度も極めて速 い（図3）．超音波ドプラ法にて収縮期最高血流 速度（peak systolic velocity：PSV）が 180 cm/
秒 以 上 で， か つ， 腎 動 脈 と 大 動 脈 のPSV比
（renal-aortic ratio：RAR）が 3.5 以上だと，腎動 脈狭窄度が 60％以上といわれる4）．
一方，狭窄部より遠位の区域動脈や葉間動脈 図 3 腎動脈狭窄部の超音波ドプラ法（防衛医科大学校病院臨床検査部 半場康人氏提供）
収縮期最高血流速度（黄色矢印）が 394 cm/秒と速い．
図 2 80 歳男性の MR アンジオグラフィ
右腎動脈に 99% 狭窄，左腎動脈に 60% 狭窄がみられる．冠動脈狭窄と閉塞性動脈 硬化症もある．両側の腎動脈狭窄で，腎機能障害の患者は多い．CT アンジオグラ フィではヨード剤が必要であるため，腎機能障害患者に施行できないが，MR アン ジオグラフィではガドリニウムが必要ないという利点がある．
では，血流波形が平坦化し，収縮期の立ち上が りが遅く，拡張期の血流速度低下が少ない．下 記の式から得られるresistive indexは，腎臓末梢 の血管や血管周囲の線維化・炎症の程度を反映 し，機械で自動的に計算される．
resistive index（RI）＝
収縮期最高血流速度－拡張末期速度 収縮期最高血流速度
「RIが 0.8 を超える症例」は，末梢の細動脈や 糸球体の硬化，線維化が強いことから，ステン ト術を施行しても，降圧及び腎機能の改善を期 待できないため，ステント術は禁忌である．
Textorがブタにおいて腎動脈狭窄を作成した モデルでは，短期の変化としては末梢の腎動脈 数が増加するが，長期間経過すると，末梢の動脈 数が減少する．また，ブタの腎動脈狭窄の末梢で は，細い腎動脈周囲の線維化が著明であった．
以上に述べた非侵襲的，非観血的な検査と以 下で述べる降圧薬治療と血管拡張＋ステント術
（以下，ステント術と略す）の適応を図4にまと
めた2，3）．
4． ACE阻害薬とARBが 降圧薬治療の中心である
腎血管性高血圧の治療の目標は，降圧だけで なく，腎機能を改善または保護し，且つ，心血 管イベントを予防することである．RA系が亢進 している病態であるため，第一選択薬としてア ンジオテンシン変換酵素（angiotensin-convert- ing enzyme：ACE）阻害薬やアンジオテンシンII 受容体拮抗薬（angiotensin II receptor blocker：
ARB）が勧められる．降圧が不十分であれば，
Ca拮抗薬，利尿薬，
β
遮断薬，中枢性交感神経 遮断薬等を追加する．腎 血 管 性 高 血 圧 で， 試 験 前 血 清Crが 平 均 1.74 mg/dlの195例を4.5年間の変化を後ろ向き に解析した観察研究がある5）．ランダム化試験 でないため，ACE阻害薬を内服した群は 62 例，
内服しなかった群は128例だった．「血清Crが投 与前の1.3倍以上の値に上昇してしまうこと」を エンドポイントとすると，ACE阻害薬を内服し 図 4 腎血管性高血圧の診断・治療の流れ
（高血圧治療ガイドライン 2014 より著者改変）
PSV：収縮期最高血流速度，RAR：腎動脈 PSV/大動脈 PSV の比．
腎血管性高血圧を疑う患者 MRアンギオグラフィ
ステント術（PTRA）
＋薬物療法 狭窄が60-70%以上で，ステント術の適応は
適応あり 経過観察
薬物療法
腎動脈造影 適応なし
狭窄所見なし
腎動脈ドップラーエコー（PSV＞180 cm/s，RAR＞3.5）
Resistive indexが0.8 以上 Resistive indexが0.8 未満
なかった群と比較し，ACE阻害薬群のハザード 比は0.29と著明に低かった．生命予後のカプラ ンマイヤー曲線においても，ACE阻害薬群は有 意に良好であった．
ま た，3,570 例 の 腎 血 管 性 高 血 圧 患 者 の コ ホートにおいて，ACE阻害薬やARB 1,857例とそ れ以外の薬物治療 1,713 例を解析した観察研究 で，ACE阻害薬やARBを内服した群は，内服しな かった群と比較し，維持血液透析になったハ ザード比は0.62と有意に低かった6）．「死亡と心 筋梗塞と脳卒中の複合エンドポイント」のハ ザード比も 0.70 と有意に低かった．
しかし，急性腎障害（腎不全）発症のハザー ド比は，ACE阻害薬，ARB群において，内服しな かった群に対して1.87と有意に高かったことに は注意を要する6）．特に，使用当初に急に血清 クレアチニンや血清Kが上昇することがある．
それゆえ，ACE阻害薬，ARBの投与は入院させた うえで開始すべきである．外来で開始する場合 は，1週間に1回は採血を行い，その日のうちに クレアチニンやKを確認する．血清クレアチニ ン濃度が前値の 1.3 倍以上の値に増加したら，
ACE阻害薬やARBの投与を中止しなければなら
ない．
急性腎障害のメカニズムを図 5に考察してみ た．狭窄した腎動脈本幹より末梢にあるため，
糸球体濾過圧が低くなってしまう症例がある．
これに対応すべく，Ang IIが輸出細動脈を収縮 させることによって，糸球体濾過圧をなんとか 保っている．この状態でACE阻害薬やARBを投 与すると，Ang IIの産生や作用が遮断されるた め，輸出細動脈が開き，糸球体濾過圧がさらに 低下してしまい，水や老廃物の濾過を行えなく なってしまう．
両側の腎動脈狭窄のある患者に対し，ACE阻 害薬やARBは急速な腎機能増悪を来たす可能性 があるため，原則禁忌である．また，単腎の腎 血管性高血圧患者でもACE阻害薬やARBには厳 重な注意が必要である．
後ろ向き試験ではあるが，スタチンもeGFR
（estimated glomerular filtration rate）の保護及び 死亡率の低下に寄与することが報告された7）．
5． ステント術で腎機能が改善した症例がある
若い女性では，腎動脈が数珠状に蛇行してい 図 5 ACE 阻害薬や ARB により血清クレアチニンや K が上昇するメカニズム（著者作成）糸球体は腎動脈狭窄部より末梢にあるため，腎血管性高血圧の一部の患者では，濾過圧が 低く，腎灌流量も少ない．それを補うために，内因性アンジオテンシンⅡ（Ang Ⅱ）が輸 出細動脈を締め，濾過圧を高く保とうとする（図 5 中央）．しかし，この状態で ACE 阻害 薬や ARB で輸出細動脈を開き，濾過圧を下げてしまうと，腎機能が悪化する（図 5 右）．
輸入細動脈 輸出細動脈
正常 腎血管性高血圧
輸出を開くと，
濾過圧を保てなくなる．
ACE阻害薬やARB
濾過圧50 mmHg 糸球体
濾過圧が低い．
Ang IIが 輸出を締めて，
濾過圧を保つ．
濾過圧がさらに低下して 腎機能が悪化する．
↓
↑
る線維筋性異形成（過形成）が多い．線維筋性 異形成の場合は，降圧及び腎機能保護という点 でステント術が極めて有効であるため，早期に 正しく診断することが重要である．
一時，動脈硬化性の治療にもステント術が多 用されたが，降圧効果にも腎保護効果にも，薬 物療法と同等であるというランダム化試験の結 果が複数発表された．例えば，アメリカで行わ れたCORAL試験は，狭窄度60％以上，狭窄前後 の圧較差 20 mmHg以上の患者を対象とした8）． 主要評価項目は，「心血管死＋腎疾患による死亡
＋心筋梗塞（MI）＋脳卒中＋心不全による入院
＋進行性腎不全＋腎代替療法の複合エンドポイ ント」とした．治療に関しては，ステント術＋
薬物療法群 459 例または薬物療法単独群 472 例 で，3.6年間追跡した結果，ステント術＋薬物療 法は，薬物療法単独と比べて全く有意差がな かった．ステント術により有意な改善が得られ なかった原因として，症例数の確保のため，狭 窄度が平均 67％という中等度の狭窄症例が多 くなったことが挙げられる9）．
これらの結果を受けて，狭窄の高度な症例を 選択し，ステント術を施行すれば，腎機能を改 善または保護できるはずであると考える医師も 多い．我が国のJapan multi-centeral Renal Artery Stent study（J-RAS試験）は前向き多施設共同研 究で，腎動脈の狭窄度60％以上の動脈硬化症例 に対してステント術を行い，1年間追跡した10）． 高血圧群（SBP＞135 mm Hg/DBP＞85 mmHg）
121人と，慢性腎臓病群（推算糸球体濾過量eGFR が 60 ml/分/1.73 m2未満）108 人に分けた．本 稿では，慢性腎臓病群の結果について述べる．
慢性腎臓病群では，平均eGFRが40.7±10 ml/
分/1.73 m2か ら ス テ ン ト 術 の 1 年 後 に 40.8±
13 ml/分/1.73 m2（P＝0.32）と，腎機能は悪化 することなく安定していた．1 例毎に解析する と，図 6の よ う に，1 年 後 にeGFRが 改 善 し た
（33％），または安定していた（38％）症例が合 計 71％であり，悪化した症例 29％より多かっ
た．すなわち，試験前に腎機能が悪い慢性腎臓 病の患者でも，ステント術により腎機能を改善 及び安定させることができることが示された．
さらに，東北大学病院の伊藤貞嘉教授と阿部 高明教授は，ステント術を狭窄度70％以上の症 例に行うことにより，eGERを有意に改善させる ことができた．超音波ドプラ法でPSV＞180 cm/
秒，かつRAR＞3.5であり，さらに，腎動脈造影 で狭窄部前後の圧較差 20 mmHg以上の症例の みにステント術を行った．
このように症例を厳密に選択した結果，動脈 硬化性 19 症例においてステント術前のeGFRが 53.9 ml/分/1.73 m2であったが，ステント術から 1年後には59.1 ml/分/1.73 m2へと有意に増加し た．非動脈硬化群は元々ステント術が有効であ るため，この試験でもステント術によりeGFR 95 ml/分/1.73 m2前後を保つことができた．
高齢患者では両側性の腎動脈狭窄が多い．血 漿レニン活性が高くないことがあるため，注意 が必要である．両側性において，ACE阻害薬，
ARBは原則禁忌であるため，私どもは，まず片 側の腎動脈を拡張して片側性腎動脈狭窄にした 後，ACE阻害薬を投与したところ，降圧効果が 得られ，腎機能も保つことができた11）． 以上論じたステント術の適応，あるいは検討
図 6 J-RAS 試験の腎機能の変化（文献 10 を引用）
試験前の推算糸球体濾過量（eGFR）60 以下の慢性 腎臓病群において，ステント術 1 年後に eGFR が改 善及び安定した症例（71%）が，悪化症例（29%）
よりも多かった．
eGFR
eGFR Pre 1 m 3 m 6 m 12 m 悪化29%
安定38%
Iｍprovement Stabilization Failure 50
45 40 35 30 25
改善33%
（月）
する価値のある症例を表 2にまとめた1）．
おわりに
1．腎血管性高血圧の診断に，ヨード剤を必 要としないMRアンジオグラフィと超音波ドプ ラ法が有用である．
2．治療はACE阻害薬，ARBを中心に，降圧薬 療法で腎機能の改善や保護を目指す．ただし，
血清クレアチニン，Kが上昇することがあるた め，降圧薬療法は入院のうえ開始する方が良い．
3．両側性の腎動脈狭窄を探すべきである．
血漿レニン活性が高くないことがあるため，注 意が必要である．両側性はACE阻害薬，ARBは原 則禁忌であるため，まず片側の狭窄を拡張して ステントを置き，その後にACE阻害薬，ARBを投 与すると良い．
4．血管拡張＋ステント術は，降圧効果や腎 機能保護効果が降圧薬治療と同等であるため，
あえて施行しなくてよい．しかし，若い女性に 多い線維筋性異形成に対してはステント術が有 効であるため，妊娠可能年齢の女性にACE阻害 薬，ARBは禁忌であることもあり，早期に診断 し，ステント術を行うべきである．
5．腎動脈狭窄度 70％以上で，狭窄前後の圧 較差20 mmHg以上の症例に適用すると，ステン ト術にて腎機能が改善する症例があるため，今 後は症例を厳しく選ぶことにより，ステント術 が降圧薬療法より効果的である症例がみられる 可能性がある．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし
表 2 血管拡張＋ステント術を検討すべき症例 治療抵抗性高血圧（3 種類以上の降圧薬投与でも無効）
増悪する悪性高血圧
繰り返すうっ血性心不全，急性肺水腫 ARB，ACE 阻害薬で腎機能が悪化する症例 進行する腎機能障害
両側の腎血管狭窄 単腎の腎血管狭窄 線維筋性異形成
「エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン 2013」を改変
文 献
1） 日本腎臓学会編：腎動脈狭窄症，エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2013．東京医学社，東京，2013, 57―
62.
2） 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編：腎血管性高血圧，高血圧治療ガイドライン 2014．東京，
2014, 117―120.
3） 岩嶋義雄，河野雄平：腎血管性高血圧と二次性高アルドステロン症．血圧 25 : 246―251, 2018.
4） Strandness DE Jr : Duplex Imaging for the Detection of Renal Artery Stenosis. Am J Kidney Dis 24 : 674―678, 1994.
5） Losito A, et al : Long-term follow-up of atherosclerotic renovascular disease. Beneficial effect of ACE inhibition.
Nephrol Dial Transplant 20 : 1604―1609, 2005.
6） Hackam DG, et al : Angiotensin inhibition in renovascular disease : A population-based cohort study. Am Heart J 156 : 549―555, 2008.
7） Silva VS, et al : Pleiotropic effects of statins may improve outcomes in atherosclerotic renovascular disease. Am J Hypertens 21 : 1163―1168, 2008.
8） Cooper CJ, et al : Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 370 : 13―
22, 2014.
9） Herrmann SM, et al : Management of atherosclerotic renovascular disease after Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions（CORAL）. Nephrol Dial Transplant 30 : 366―375, 2015.
10） Fujihara M, et al : Clinical outcome of renal artery stenting for hypertension and chronic kidney disease up to 12 months in the J-RAS Study―prospective, single-arm, multicenter clinical study. Circ J 79 : 351―359, 2015.
11） Kumagai H, et al : Captopril therapy following percutaneous transluminal angioplasty for bilateral renal artery stenosis. Arch Intern Med 149 : 1973―1976, 1989.（現在の雑誌名：JAMA Intern Med）
