はじめに
間質性肺炎は，肺の間質に炎症の主座を置く 疾患の総称で，原因の明らかな疾患と原因不明 の疾患に大別される．原因不明の間質性肺炎は 特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneu- monias：IIPs）と呼ばれ，指定難病の1つである
（番号 85）．IIPsは現在 9 つの疾患に分類されて いる（表 1）1）が，そのなかでも，特発性肺線維 症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）は最も 頻度が高く，良性肺疾患でありながら 5 年生存 率が約 30％と難治がんに匹敵する予後不良の 疾患である．そのため，IPFの診断及び治療の開 発が間質性肺炎の基礎及び臨床研究の主題と なってきた．その結果，IPFに対する新たな治療 薬としての抗線維化薬が開発され，2008年にピ ルフェニドン（ピレスパ®）が，2015 年にニン テダニブ（オフェブ®）が上市された．最近発表 された市販後の長期臨床成績では，これらの薬
剤の確実な治療効果が再確認されている．2019 年には全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc）
に伴う間質性肺炎2），進行性の臨床経過を示す IPF以外の間質性肺炎に対するニンテダニブの 有効性が示され3），抗線維化薬の適応拡大が進 んでいる．慢性線維性間質性肺炎に対する抗線 維化薬の重要性が高まるなか，新規抗線維化薬 の開発も活性化している．本稿では，間質性肺 炎に対する診断及び治療の最前線について概説 する．
1．間質性肺炎の早期診断と病診連携 抗線維化薬の登場と適応拡大が進むなか，臨 床現場に求められていることは，間質性肺炎患 者を早期に発見し，治療適応のある患者に抗線 維化薬を提供することである．間質性肺炎の早 期診断には，①診察，②血液検査，③画像検査に おいて，以下の点に留意した診療が重要となる．
徳島大学大学院医歯薬学研究部呼吸器･膠原病内科学分野
117th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Educational Lecture：6. Interstitial pneumonias：update in the diagnosis and treatment.
Yasuhiko Nishioka：Department of Respiratory Medicine and Rheumatology, Graduate School of Biomedical Sciences, Tokushima University, Japan.
本講演は，令和2年8月7日（金）東京都・東京国際フォーラムにて行われた．
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教育講演間質性肺炎：診断と治療の最前線
西岡 安彦 Key words 特発性間質性肺炎（IIPs），特発性肺線維症（IPF），抗線維化薬
まず診察時には，早期の間質性肺炎であって も認められる自・他覚症状に注意する必要があ る．間質性肺炎患者の初発症状は，乾性咳嗽と 労作時呼吸困難である．特に病初期には，症状 が軽く，患者自身が気付いていないこともある ため，咳と労作時（安静時ではなく階段を昇る とき等）呼吸困難の有無に関する詳細な問診が 重要となる．咳の原因となる喘息（咳喘息とも 呼ばれる）や慢性閉塞性肺疾患（chronic obstruc- tive pulmonary disease：COPD）の診断を受けて いる患者であっても，間質性肺炎を合併する可 能性があることから，間質性肺炎の併存を疑 い，一歩踏み込んで，血液・画像検査を行うこ とが勧められる．また，このような自覚症状が ない患者であっても，胸部聴診上，肺野にfine cracklesを聴取することは多く，間質性肺炎患者 の早期診断には聴診が最も重要と言える．特に 病初期のわずかなfine cracklesの聴取には，十分 な深吸気を指示しながらの胸背下部の聴診に注 意したい．
血液検査では，間質性肺炎の血清マーカーが 有用である．本邦では，血清マーカーとして，
KL-6（Krebs von den Lungen-6），SP（surfactant
protein）-Aな ら び にSP-Dの 3 つ の 間 質 性 肺 炎 マーカーが利用されているが，保険診療上は同 時測定が認められていないため，注意が必要で ある．これらの血清マーカーは，ごく軽度の間 質性肺炎でも上昇する可能性があり，細菌性肺 炎との鑑別診断が可能な診断マーカーとして有 用である．
一方，病初期には，胸部X線写真では異常を 指摘し難いことも多く，fine cracklesの聴取，
KL-6 の上昇を認める場合には，胸部CT（com- puted tomography）撮影が勧められる．典型的 な症例では蜂巣肺（honeycomb lung）を認める が，病初期には蜂巣肺を認めない場合も多い．
胸膜直下の線状・網状影のみで一見非特異的に 見えても，呼吸器専門医であればIPFと診断可能 な症例も多いことから，以降の精査として専門 施設への紹介が望ましい．
呼吸機能検査においても，進行例では肺活量
（vital capacity：VC）及び努力肺活量（forced vital capacity：FVC）の低下を認める．一方，早期症 例においては，初診時のVCやFVCが80％以上に 保たれていることが多いが，そのような場合に おいても，肺拡散能（diffusing capacity of the 表1 特発性間質性肺炎の改訂ATS/ERS国際的多分野合意分類（文献1より引用改変）
主要特発性間質性肺炎 ・慢性線維性間質性肺炎
特発性肺線維症：idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）
特発性非特異性間質性肺炎：idiopathic nonspecific interstitial pneumonia（iNSIP）
・喫煙関連間質性肺炎
呼吸細気管支炎間質性肺疾患：respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease（RB-ILD）
剥離性間質性肺炎：desquamative interstitial pneumonia（DIP）
・急性/亜急性間質性肺炎
特発性器質化肺炎：cryptogenic organizing pneumonia（COP）
急性間質性肺炎：acute interstitial pneumonia（AIP）
稀少特発性間質性肺炎
特発性リンパ球性間質性肺炎：idiopathic lymphoid interstitial pneumonia（iLIP）
特発性PPFE：idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis（iPPFE）
分類不能型特発性間質性肺炎（unclassifiable idiopathic interstitial pneumonias）
lung for carbon monoxide：DLco）は低下してい ることが少なくない．早期診断という観点にお いても，精密肺機能検査の 1 つであるDLcoの測 定は有用であり，その意味においても，専門施 設への紹介の必要性がある．
2．間質性肺炎の確定診断とIPF診断 専門施設においては，確定診断，さらに重症 度分類が行われるが，診断において重要な点 は，IPFを早期から正確に診断し，抗線維化薬に よる治療を提供することである．2018年にATS/
ERS/JRS/ALAT（American Thoracic Society/Euro- pean Respiratory Society/Japanese Respiratory Society/Latin American Thoracic Association）に より発表された最新のIPF診断に関する国際ガ イドラインのアルゴリズムを示す（図 1）4）．最 初に，膠原病，感染症，薬物ならびに職業曝露
等の原因が明らかな間質性肺炎を診断する．こ れらの疾患が除外された後の鑑別には胸部CT 所見が重要である．通常 2 mm以下のスライス 厚 で 撮 影 さ れ た 高 分 解 能CT（high-resolution CT：HRCT）が推奨される．最新の国際ガイド ラインでは，HRCT所見はUIP（usual interstitial pneumonia），probable UIP，indeterminate for UIPならびにalternative diagnosisの4パターンに 分類される．2011年のガイドラインと大きく異 なる点は，蜂巣肺が明らかでないprobable UIP パターンの患者であっても，臨床的に強くIPFが 疑われる場合は，呼吸器内科医，放射線科医な らびに病理医によるmultidisciplinary discussion
（MDD） を経て外科的肺生検を行わないオプ ションが示されている点である．このように，
診断においては，国際的にもIPFを広く捉えよう とする工夫がなされていると思われる．
近年，膠原病関連の間質性肺炎診断に有用な 図1 2018年国際診断ガイドラインIPF診断アルゴリズム
（文献4より引用改変）
MDD：呼吸器内科医，放射線科医ならびに病理医がディスカッショ ンすること．
可能性のある原因/関連する状況 IPFが疑われる患者
probable UIP，
indeterminate，
alternative diagnosis MDD
not IPF UIP 胸部HRCTパターン 確定診断
さらなる評価
（HRCTを含む）
外科的肺生検 気管支肺胞洗浄
IPF
代替診断
なし あり
できない
できる
MDD
自己抗体が数多く同定されている．これらの自 己抗体のなかには，膠原病を示唆する臨床所見 のない間質性肺炎患者においても一定の頻度で 検 出 さ れ る も の も あ る． リ ウ マ ト イ ド 因 子
（rheumatoid factor：RF）や抗核抗体（anti-nu- clear antibody：ANA） に 加 え， 抗CCP（cyclic citrullinated peptide）抗体，抗好中球細胞質抗体
（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）で あるMPO（myeloperoxidase）-ANCAやPR3（pro- teinase 3）-ANCA，抗アミノアシルtRNA合成酵素
（aminoacyl tRNA synthetase：ARS） 抗 体， 抗 MDA5（melanoma differentiation-associated gene 5）抗体等である．これらの抗体が陽性の場合，
間質性肺炎診断時に膠原病と診断ができない患 者においても，経過中に膠原病の症状が出現し てくることがあることから，臨床経過をみるう えで参考となる5）．
また，専門施設においては間質性肺炎の重症 度分類が行われ，IIPsの場合には特定疾患とし ての申請が行われる．その際，重要な検査に 6 分間歩行試験がある．6 分間の最大努力歩行に おいて，①歩行距離（m），②最低SpO2値，③呼 吸困難指数を測定する負荷試験であるが，この 試験で最低SpO2値が 90％未満になる症例では，
安静時の動脈血酸素分圧からみた重症度が 1 段 階重くなる（重症度IIとIIIの場合）．申請におい て重要な検査となるため，診断時には専門施設 へ紹介することが望ましい．
3．間質性肺炎の治療と抗線維化薬
炎症が主体の間質性肺炎の治療にはステロイ ドや免疫抑制薬が使用されており，実際に奏効 する例も多い．一方で，IPFにはこれらの薬剤は 無効であり，抗線維化薬であるピルフェニドン
（ピレスパ®）あるいはニンテダニブ（オフェブ®） が使用される．2015 年の国際ガイドラインで IPFに対する推奨薬として記載され，本邦のエビ デンスに基づく「特発性肺線維症の治療ガイド
ライン 2017」においても推奨されている6）．市 販後の臨床成績から，これらの抗線維化薬はIPF 患者の予後を 2～5 年延長させることがわかっ てきた7）．抗線維化薬を内服している患者は，
急性増悪を生じても，その後の予後が内服して いない患者に比べて良好であること等も明らか となり，抗線維化薬使用の意義が深まってい る．また，ニンテダニブは，診断時FVCが 80％
以 上 で あ っ た 早 期IPF患 者 を 対 象 と し た INMARK試験においても明らかな進行抑制効果 を示したことから，早期治療の重要性が強調さ れている8）．
さらに，2019年には，ニンテダニブに新たな エビデンスが追加された．SScに伴う間質性肺炎
（SENSCIS試験）及び進行性の臨床経過を示す IPF以外の間質性肺炎（INBUILD試験）に対する ニンテダニブの進行抑制効果が示された（図 2）．既に2019年12月には，SScに伴う間質性肺 炎に対してニンテダニブが承認されている．さ らに，INBUILD試験では，間質性肺炎の疾患に かかわらず，経時的にFVCの低下を認める等進 行性の臨床経過を示す患者が対象となってお り，IPF以外のIIPs（特発性非特異性間質性肺炎，
分類不能型IIPs等）に加え，過敏性肺炎，関節 リウマチ及び混合性結合組織病等の膠原病も含 まれている点が大きな特徴である．すなわち，
多くの慢性進行性間質性肺炎（進行性の定義は 主にFVCの低下）には共通の線維化病態が関与 しており，ニンテダニブはこの共通の線維化病 態を抑制することから，幅広い疾患に有効性を 示したことが示唆される．
ニンテダニブは，血小板由来増殖因子受容体
（platelet-derived growth factor receptor：PDGFR），
線維芽細胞増殖因子受容体ならびに血管内皮成 長因子受容体等のチロシンキナーゼを阻害する 分子標的治療薬である9）．これらのなかでも，
PDGFR阻害が作用の中心であり，PDGF/PDGFR経 路が疾患にかかわらず広く肺線維化病態で重要 な役割を果たしていることが理解できる．
4． IPFの細胞分子病態と新規抗線維化薬の 開発
ニンテダニブの適応拡大を受け，IPFに対する 抗線維化薬の開発が活性化されている．IPFの細 胞分子病態が徐々に明らかになるにつれ，新た な治療標的候補となる分子や細胞が同定されて いる．IPFの病態は，遺伝子変異等の何らかの原 因により慢性刺激に対して感受性が亢進した肺 胞上皮細胞の過剰あるいは異常反応により惹起 されると考えられている（図3）10）．最終的に肺 線維芽細胞が増殖因子等の刺激因子によって活 性化され，コラーゲンをはじめとする細胞外基 質の蓄積が進むと共に肺の構造改変が生じ，病 状が進行する．IPFの病態は複雑で，多くの細胞
や分子が関与するが，基礎研究から確固たる治 療標的を見出すことは難しく，治験や臨床試験 からのフィードバックにより治療標的であるこ とが明らかにされているのが現状である．現 在，企業治験や医師主導臨床試験が進められて いる標的には，PDGFやCTGF（connective tissue growth factor）等の増殖因子あるいはその受容 体 キ ナ ー ゼ，JAK（Janus kinase），JNK（c-Jun N-terminal kinase） 及 びROCK（Rho-associated coiled-coil kinase）等の細胞内蛋白質キナーゼ，
リゾフォスファチジン酸の産生酵素オートタキ シン，糖鎖結合蛋白質ガレクチン3，fibrocyteや マクロファージの分化に関わるペントラキシ ン，中鎖脂肪酸で活性化される蛋白質共役型受 容体GPR（G protein-coupled receptor）40/GPR84 図2 全身性強皮症関連間質性肺炎及び進行性の臨床経過を示す間質性肺炎に対する
ニンテダニブの進行抑制効果（文献2，3より引用改変）
－80.8ml
－187.8ml ニンテダニブ群
（n＝287） プラセボ群
（n＝288） ニンテダニブ群
（n＝332） プラセボ群
（n＝331）
ΔFVC：41.0 ml/年
（95% CI：2.9 to 79.0）
P＝0.04
ΔFVC：107.0 ml/年
（95% CI：65.4 to 148.5）
P＜0.001
0 0
adjustedannual rate of change in FVC（ml/yr）
①強皮症関連間質性肺炎
（SENSCIS試験） ②進行性の臨床経過を示す間質性肺炎
（INBUILD試験）
－20
－40
－60
－80
－100
－120
－50
－100
－150
－200
－250
－52.4ml
－93.3ml adjustedannual rate of change in FVC（ml/yr）
等の分子がある（図3）．治療標的となる細胞と して，肺の線維芽細胞/筋線維芽細胞に加え，マ クロファージやfibrocyteが注目されている．こ れらのなかで，第III相試験が計画あるいは進行 中の薬剤に，GLPG1690（オートタキシン阻害 薬），PBI-4050（GPR40 agonist/GPR84 antago-
nist），TAS-115（マルチキナーゼ阻害薬），PRM- 151（fibrocyte及びマクロファージ分化抑制薬）
な ら び にpamrevlumab（抗CTGF抗 体） が あ る
（表 2）．これら新規薬剤の今後の臨床試験結果 が期待される．
図3 IPFの細胞分子病態と治療標的（文献10より引用改変）
治療標的と考えられる分子を赤字，細胞を青字で表記する．
ER：endoplasmic reticulum，EMT：epithelial-mesenchymal transition，
TGF：transforming growth factor，FGF：fibroblast growth factor，
VEGF：vascular endothelial growth factor，HSP：heat shock protein，
MCSF：macrophage colony-stimulating factor，LPA：lysophosphatidic acids，
LOX2：lysyl oxidase-like 2，Nox：nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 慢性刺激
増殖
分化 proteases活性酸素
Fas-FasLsystem
線維化
コラーゲン産生 EMT?
感受性亢進 •血管内皮•胸膜中皮
•周皮細胞 （pericyte）
•Fibrocyte ER ストレス
アポトーシス オートファジー ネクロプトーシス
マトリックス 増殖因子
TGF-β PDGF FGF VEGF CTGF
II型肺胞上皮 -遺伝子異常
-
（SP-A，SP-C，telomerase）
LOX2
LPA
?
分化
MCSF
β-catenin galectin-3
fibrocytes
pentraxin マクロファージ
autotaxin
GPR40/GPR84 JNK
線維芽細胞
筋線維芽細胞 JAK
ROCK
JNK calpain
HSP47
Nox1/Nox4
表2 臨床開発後期にある新規抗線維化薬
医薬品モダリティ 薬剤名 標的分子
低分子化合物
・阻害薬 GLPG1690 オートタキシン
TAS-115 PDGFR，VEGFR，MCSFR
・中鎖脂肪酸アナログ PBI-4050 GPR40/GPR84
蛋白製剤 PRM-151 ペントラキシン
抗体医薬 Pamrevlumab（FG-3019） CTGF VEGFR：vascular endothelial growth factor receptor
MCSFR：macrophage colony-stimulating factor receptor
おわりに
IPFを中心に，間質性肺炎の診断・治療におけ る最近の考え方及び現在開発が進む抗線維化薬 の開発状況について概説した．慢性進行性の間 質性肺炎が治療できる時代を迎え，間質性肺炎 患者の早期発見・早期治療のために，より積極
的な病病連携・病診連携が求められている．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：西岡安彦；講演 料（日本ベーリンガーインゲルハイム），研究費・助成 金（大鵬薬品工業，日本ベーリンガーインゲルハイム，
ボナック），寄附金（大鵬薬品工業，日本ベーリンガー インゲルハイム）
文 献
1） Travis WD, et al : An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement : update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 188 : 733―748, 2013.
2） Distler O, et al : Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380 : 2518―
2528, 2019.
3） Flaherty KR, et al : Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med. 381 （18）:
1718―1727, 2019.
4） Raghu G, et al : Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 198 : e44―68, 2018.
5） 日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会編：特発性間質性肺炎 診断と治療の手引き（改 訂第 3 版）．南江堂，東京，2016.
6） 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究」班特発性肺線維症の治療 ガイドライン作成委員会編：特発性肺線維症の治療ガイドライン 2017. 南江堂，東京，2017.
7） Lancaster L, et al : Safety and survival data in patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with nin- tedanib : pooled data from six clinical trials. BMJ Open Respir Res 6 : e000397, 2019.
8） Maher TM, et al : Biomarkers of extracellular matrix turnover in patients with idiopathic pulmonary fibrosis given nintedanib （INMARK study）: a randomised, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 7 : 771―779, 2019.
9） 西岡安彦：間質性肺炎の診断と治療～最近の進歩～．日内会誌 107 : 505―509, 2018.
10） Nishioka Y : Pathogenesis of IPF. Is abnormal repair of epithelial damage involved in the basic pathogenesis of this disease? Nakamura H, Aoshiba K, eds. Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Springer, Tokyo, 2016. 43―58,
