はじめに
急 性 リ ン パ 性 白 血 病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）は，骨髄を主座としてリンパ 球への分化が方向づけられたリンパ球前駆細胞 （リンパ芽球）が分化を停止し，単クローン性増 殖を来たす腫瘍性疾患である．1．病態生理・分子病態
造血幹細胞もしくはリンパ球前駆細胞が分化 の異常・停止，増殖能の亢進により，腫瘍性に 増殖し，正常造血を抑制する．B-ALLでは，B細 胞の分化に重要な転写因子PAX5遺伝子異常が 約30％で観察され，DNA（deoxyribonucleic acid） 結合や転写制御に影響する．T-ALLでは，T細胞 の分化・増殖に重要なシグナルを伝達する細胞 膜タンパク質NotchをコードするNOTCH1遺伝 子の活性化変異が 60％以上でみられる．t（9； 22）（q34；q11.2）；BCR-ABL1を伴うB-ALLは， 9番染色体と22番染色体の相互転座により22番 染色体にフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome：Ph）を認める．BCR-ABL1キメラ 遺伝子によるBCA-ABL1 チロシンキナーゼが恒 常的に活性化することが白血化の原因とされ る．22 番染色体上のBCR遺伝子の切断部位により，ALLに特徴的なminor BCRとABL1遺伝子の 転座はp190 BCR-ABL1キメラ遺伝子を形成し， major BCRとABL1遺 伝 子 の 転 座 はp210 BCR-ABL1キメラ遺伝子を形成し，慢性骨髄性白血病
成人急性リンパ性白血病（ALL）
―診断と治療の目覚ましい進歩―
要 旨 長藤 宏司 ・フィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome：Ph）陽性急性 リンパ性白血病（acutelymphoblasticleukemia：ALL）とPh陰性ALL では大きく治療方針が異なり，ALLの診断後，早期にPhの有無を判定 することが必要である． ・Ph陰性ALLに対しては，多剤併用化学療法を行う． ・思春期・若年成人ALLは，小児プロトコールで治療することが望ましい． ・Ph陽性ALLは，60歳以上の高齢者でも，チロシンキナーゼ阻害薬（tyro-sinekinaseinhibitor：TKI）を使用することにより，高率に完全寛解に 導入できる． 〔日内会誌 107：1301～1308，2018〕 Key words 急性リンパ性白血病，フィラデルフィア染色体，チロシンキナーゼ阻害薬，微小残存病変 久留米大学内科学講座血液・腫瘍内科部門Acute leukemia. Topics：V. Adult acute lymphoblastic leukemia―remarkable progress in diagnosis and treatment―. Koji Nagafuji：Division of Hematology ＆ Oncology, Department of Medicine, Kurume University School of Medicine, Japan.
とALLで認められる．Ph陽性ALLは，小児には稀 であり，加齢に伴い，頻度が増加し，成人ALL では 20～30％とされるが，50 歳以上では 50％ とその頻度はさらに増加するとの報告もある （図 1A）1）．
2．臨床症状
正常造血抑制による症状，貧血による倦怠感 や息切れ，好中球減少による易感染性，血小板 減少による出血傾向等，非特異的な症状が初発 症状であることが多い．白血病細胞の増殖・浸 潤による，骨痛や関節痛，リンパ節腫大，肝脾 腫，T-ALLでの縦隔腫大等がある．中枢神経浸潤 により，頭痛や項部硬直，意識障害を生じるこ とがある．3．検査と診断法
1）血球検査・血液生化学検査 芽球の増加により，白血球数が増加している ことが多く，約 1/3 の症例で 30,000/mm3以上 の高値を示すが，逆に 10,000/mm3以下と増加 していないものが40％程度存在し，末梢血に芽 球の存在が明らかでない症例が 10％程度ある ことに注意する．貧血や血小板減少を認める． 血小板数は急性骨髄性白血病（acute myeloge-nous leukemia：AML）に比べると病初期には比 較的保たれていることが多い．血清LDの上昇を 認めることが多く，腫瘍崩壊による高尿酸血症 や高カリウム血症，凝固系検査では播種性血管 内凝固症候群（disseminated intravascularcoag-図 1 ALL 患者年齢別の染色体 遺伝子異常
A：予後良好の t（12；21）や hyperdiploidy の染色体異常は，小児に多く，フィラデルフィア染色体（Ph）t
（9；22）は，加齢に伴い増加する（文献 1）．
B：BCR-ABL1-like（Ph-like ともいう）ALL は，BCR-ABL1 転座は陰性だが，遺伝子発現プロファイルが Ph 陽性
ALL と類似し，成人 ALL の約 20% を占め，予後不良とされる（文献 4）． 小児標準危険群 0 1-4 5-9 10-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-59 小児標高危険群 16-20 歳 21-39 歳 40-59 歳 60-86 歳 TCF3-PBX1 ETV-RUNX1 Age（years） t(4;11)/11q23 t(12;21) t(9;22) t(1;19) 14q32 Ph MLL 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Proportion of cases ALL Subtypes
（%）
IgH
その他
■Ph-like ■ZNF384 ■TCF3-PBX1 ■Ph positive ■MEF2D ■ETV6-RUNX1 ■Other ■DUX4/ERG ■hyperdiploid ■hypodiploid ■MLL
A B
ulation：DIC）によるPT（prothrombin time）・ APTT（activated partial thromboplastin time）の 延長，FDP（fibrinogen/fibrin degradation prod-ucts）の上昇等を認める． 2）骨髄検査 光学顕微鏡による検査で，過形成であり，ミ エ ロ ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ（myeloperoxidase： MPO）陰性のリンパ球の形質を有する単一な芽 球（リンパ芽球）がほとんどを占めることが多 い．フローサイトメトリー（flow cytometry： FCM）による細胞表面及び細胞内抗原検討，染 色体・遺伝子検査により総合的に診断する．細 胞数が過密な状態であるか，線維化を伴い，骨 髄が吸引できない場合（dry tap），骨髄生検が 必要である．FAB（French-American-British）分 類では，MPO陰性のリンパ芽球が骨髄有核細胞 の30％以上，WHO（World Health Organization） 分類では 25％以上を占める場合，ALLと診断す る．Ph陽性とPh陰性では異なる寛解導入療法を 用いる必要があり，短期間で検査結果が判明す る遺伝子検査（白血病キメラ遺伝子スクリーニ ング検査）を行い，Ph陽性ALLを早期に同定する．
4．分類・予後因子
主に形態学的な分類であるFAB分類と腫瘍細 胞帰属による分類であるWHO分類が用いられる． 1）FAB分類2） 骨髄及び末梢血液標本を通常の染色法と形態 学的な観察で診断できる点で優れている．骨髄 系細胞の分化があればAMLと診断し，この定義 に当てはまらない場合，ALLと診断される．L1 ～L3 に分類されるが，L1 とL2 との形態学的な 分類は，現在では臨床的意義に乏しい． 2）WHO分類 ALLは，骨髄を主病変とするリンパ系悪性腫 瘍であり，リンパ芽球性リンパ腫（lymphoblastic lymphoma：LBL）と同じカテゴリーに分類さ れ，主に前駆細胞性リンパ腫瘍として，①特異 的染色体異常を伴わないBリンパ芽球性白血 病/リンパ腫，②特異的染色体異常を伴うBリン パ芽球性白血病/リンパ腫，③Tリンパ芽球性白 血病/リンパ腫に分類される（表 1）．WHO分類 は 2016 年に改訂され3），暫定的な病型（provi-sional entity）として，B-lymphoblastic leukemia/ lymphoma，BCR-ABL1-like（BCR-ABL1-like ALL）， B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with intra-chromosomal amplification of chromosome 21 （iAMP21 ALL） 及 びearly T-cell precursor lym-phoblastic leukemia（ETP-ALL）が提唱されてい る．BCR-ABL1-like ALLは，BCR-ABL1転座は陰 性であるが，遺伝子発現プロファイルがPh陽性
ALLと類似し，IKZF1遺伝子変異を示すことが多
く予後不良とされ4），成人ALLの 20％程度を占
めている（図1B）．約半数でCRLF2遺伝子再構成
やJAK2遺伝子変異を伴い，一部の症例ではチロ
シンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor： TKI）治療に反応することが報告されている．
3）細胞表面形質
ALL全体の 70～80％を占めるB細胞ALLでは， その免疫表現型によりpro-B ALL，common ALL， pre-B ALLの 3 タイプに分類される．また，T細 胞ALLもその成熟段階により，pro-T ALL，pre-T ALL，cortical T ALL，medullary/mature T ALL等
に分類される（表 2）． 4）予後因子 年齢（予後不良群：35 歳以上），初診時白血 球数高値（B細胞性 30,000/mm3以上，T細胞性 100,000/mm3以上）がある．染色体異常では， Ph陽性，t（4；11）転座，低倍数体染色体異常等 は予後不良群とされているが5），Ph陽性ALLにつ いては，現在ではTKIの導入により短期的な予後 は良好である．治療開始後の因子としては，完
全寛解（complete remission：CR）への到達時 期，寛解期間，MRD（minimal residual disease： MRD）等がある． 5）新たな予後因子―微小残存病変（MRD） 正常状態で，骨髄には約1 kg，1012（1兆）個 の細胞があるとされ，ALL初診時は，ほぼ全て の細胞が白血病細胞で置換されている．光学顕 表 2 急性リンパ性白血病の免疫学的形質による分類
B 細胞性 ALL CD19 cyCD79a cyCD22 CD10 CD20 Cyμ TdT early precoursor（pro-）B-ALL ＋ ＋ ＋ － － － ＋
common B-ALL ＋ ＋ ＋ ＋ －/＋ － ＋
pre-B-ALL ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
T 細胞性 ALL cyCD3 CD3 CD7 CD2 CD1a CD4 CD8 CD34 TdT
pro-T ＋ － ＋ － － － － ＋/－ ＋ pre-T ＋ － ＋ ＋ － － － ＋/－ ＋ cortical T ＋ － ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ － ＋ medullary/mature T ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋/－ －/＋ － ＋ 表 1 急性リンパ性白血病の WHO 分類と頻度・予後 B リンパ芽球性白血病/リンパ腫 非特定型 反復性遺伝子異常を伴う B リンパ芽球性白血病/リンパ腫 頻度（%） 予後 染色体転座 関連遺伝子 小児 成人 t（9；22）（q34；q11.2） BCR-ABL1 1～3 11～29 不良 ? t（v；11q23） KMNT2A（MLL）再構成 乳児では 55%1～2 4～9 不良 t（12；21）（p13；q22） ETV6-RUNX1（TEL-AML1） 22～26 0～4 良好 t（5；14）（q31；q32） IL3-IGH ＜1 ＜1 不明 t（1；19）（q23；p13.3） TCF3（E2A）-PBX1 1～6 1～3 不明 数的異常 高 2 倍体（hyperdiploidy） 染色体数＞50 23～30 7～8 良好 低 2 倍体（hypodiploidy） 染色体数＜45 6 7～8 不良 Provisional B-lymphoblastic leukemia/
lymphoma，BCR-ABL1-like CRLF2，IKZF1，JAK2，ABL1 15 10～30 不良 B-lymphoblastic leukemia/
lymphoma with iAMP21 RUNX1 2% ＜1 不良 T リンパ芽球性白血病/リンパ腫 8～15 16～25 Provisional
Early T-cell precursor
微鏡で評価し，白血病細胞が観察されず，正常 造血が回復すると，血液学的CRと表現される． その検出感度は高くても10－2程度であり，光学 顕微鏡による観察では，10 g相当1010（100億） 個以下に減少した白血病細胞を評価することが できない．白血病細胞特異的な抗原を有するご く少数の細胞を検出できるFCMや，白血病特異 的なDNAやキメラmRNA（messenger RNA）を検 出するポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：PCR）等の開発により，10－5の感度で 白血病細胞を検出できるようになった．このよ うな高感度の方法によっても白血病細胞が検出 されない状態を，分子生物学的CRと呼び，体内 の残存病変は，10 mg相当 107個以下となる． 血液学的CRと分子生物学的CRの間に存在する 白血病をMRDと呼ぶ（図 2）．化学療法開始後， 早期のMRDの速やかな減少は，患者年齢，初診 時白血球等の従来の予後因子よりも重要であ り，現在では最も重要な予後因子とされる6）．
5．治療
Ph陰性ALLとPh陽性ALLでは，治療方法が異 なる． 1）Ph陰性ALL （1）化学療法 多 剤 併 用 化 学 療 法 に よ る 白 血 病 細 胞 根 絶 （total cell kill）を目指す．治療は，寛解導入療 法，地固め療法，維持療法からなる．寛解導入 療法は，白血病細胞の減少と抑制された正常造 血の回復を目的に行われ，vincristine（VCR）， prednisolone（PSL）（VP療法）を中心とした多 剤併用療法を行う．寛解後療法として，地固め 療法と維持療法を行う．地固め療法は，白血病 細胞のさらなる減少のため，強力な多剤併用療 図 2 微小残存病変（minimal residual disease：MRD）の意義（文献 6）光学顕微鏡で評価し，白血病細胞が観察されず，正常造血が回復すると血液学的完全寛解
（complete remission：CR）と表現される．その検出感度は高くても 10－3程度とされる．
FCM やポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction：PCR）等の開発により，10－5
の高感度の方法によっても白血病細胞が検出されない状態を，分子生物学的 CR と呼び，体 内の残存病変は，10 mg 相当 107個以下となる．血液学的 CR と分子生物学的 CR の間に存 在する白血病を MRD と呼ぶ． 1012 109 106 103 0 寛解導入療法 白血病細胞量 地固め療法 維持療法 血液学的完全寛解 分子生物学的完全寛解 1 Kg 10 g 1/100 測定感度 1 mg 微小残存病変 （MRD） minimal residual disease 1/100,000 測定感度 治療経過 時間 光学顕微鏡 分子生物学
法を数クール行う．中枢神経系への浸潤・再発 予防のため，血液脳関門を通過する薬剤の投 与，methotrexate（MTX）の髄腔内投与が行わ れる．その後，外来治療に移行し，6-mercapto-purine（6-MP），MTX内服及びVP療法等による 維持療法を 2～3 年間継続する． （2）小児ALL治療法の成人への応用 小児ALLでは，90％以上の完全寛解率，80％ 程度の長期生存が得られる．その治療法の骨格 を成人にも導入することが試みられてきた．近 年，思春期・若年成人（adolescent and young adult：AYA）ALLにおいて，小児ALLプロトコー ルの治療成績が通常の成人ALLプロトコールよ りも有意に優れていることが報告され7），本邦 からも，15～24歳のAYA ALLにおいて，小児プ ロトコールにより，その治療成績が著明に向上 することが報告されている8）（図3）．その理由と して，小児ALLプロトコールではステロイド， VCR，L-asparaginase（L-ASP）の薬剤投与量が 成人ALLプロトコールより多いことが挙げら れ，現在，小児ALLプロトコールの適応年齢を より高齢へさらに広げる試みがなされている9）．
（3） 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation：HSCT） 同種HSCTは最も強力な根治的治療法である が，その適切な対象患者，移植時期が臨床的課 題となっている．移植前治療（conditioning）， 移植幹細胞ソース，移植方法は，近年，多様性 を増している．強化療法後もMRDが残存してい る場合は，第一寛解期にHSCTを実施するべきで ある10）．MRD陰性の第一寛解期におけるHSCTの 意義は不明である．第二寛解期以降において は，可能な限り，HSCTを実施すべきである． 2）Ph陽性ALLの治療 かつて，Ph陽性ALLは“絶対予後不良”のALL であった．しかし，TKIであるimatinibが登場す ることにより，その治療成績は画期的に進歩し た．化学療法とimatinibを併用する治療戦略で あり，日本成人白血病治療共同研究グループ 図 3 小児 ALL プロトコールによる思春期・若年成人
（adolescent and young adult：AYA）ALL の治療成績向上（文献 8）
JALSG ALL202-U の報告による．患者年齢 15～24 歳を，小児 ALL レジメンで治 療した成績を，成人 ALL レジメンで治療したヒストリカルコントロールと比較 している．5 年無病生存率は，67%（95% CI 58-75%）% vs 44%（95% CI 33-55%） と，小児 ALL プロトコールにより著明な治療成績の向上が得られた． ALL202-U（N＝130） 5-y DFS rate 67%（95% CI 58-75%） ALL97-U（N＝81） 5-y DFS rate 44%（95% CI 33-55%） 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time from CR achievement（years）
（Japan Adult Leukemia Study Group：JALSG）の Ph+ALL202 第II相 試 験 で は， 血 液 学 的CR率 が 97.1％，3 年全生存率が 56.8％であった11）．し かし，imatinibと殺細胞性抗がん薬の併用療法 だけでは治癒は難しく，CR導入後にHSCTを施 行することが必要と考えられている．第二世代 のTKIのなかでも，dasatinibの臨床応用の研究が 進んでいる．DasatinibをPSLと併用し，他の抗 白血病薬を使用せずに寛解導入療法が施行され たイタリアからの報告では，100％の血液学的 CRが得られ，寛解導入療法期間の死亡例を認め ず12），高齢者にも使用できる寛解導入療法であ ることが報告された．TKI治療に対する抵抗性の 多 く は，BCR-ABL1遺 伝 子 の 変 異 に 起 因 し， T315I変異は，imatinib及びdasatinibに抵抗性で ある．2016年に発売されたponatinibは，T315I 変異にも有効な新規のTKIでその治療効果が期 待されている．ponatinibと化学療法の併用によ るHSCTなしでの治癒の可能性が報告されてい るが13）（図 4），観察期間が短く，より長期間で の検討が必要である．Ponatinibは，他のTKIに 比し，心血管関連有害事象が多い可能性が指摘 されており，リスクの高い患者には慎重な対応 が必要である．
6．予後
寛解割合は 80％以上であるにもかかわらず， 長期生存割合は30～40％であり，小児ALLと比 べて不良である．その原因は，小児ALLに比し て治療反応性が低下したALL細胞群があるこ と，成人では大量薬物療法が困難な年齢層があ ること等が挙げられる．しかし，一定の年齢層 に対する小児ALLレジメンの導入，Ph陽性ALL におけるTKI併用療法の導入等により，治療成績 は改善している．おわりに
ALLにおいて，従来からある薬物をより適切 図 4 Ph 陽性 ALL の ponatinib 併用化学療法の成績（文献 13） ponatinib 併用 hyper-CVAD 療法により，2 年無イベント生存率 81%（95% CI 64-90）と，驚異的な成績が報告されている． 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Event-free survival （%）Total Fail 2-year event-free survival 37 0 6 12 18 24 30 36 42 37 32 31 24 17 8 3 Months Number at risk 8 81%（95%CI 64-90）
に使用することで治療成績が向上することが， 小児プロトコールのAYA ALLへの応用で証明さ れた．Ph陽性ALLでは，TKIの登場により，画期 的な治療成績の改善が得られた．Phは，50歳以 上のALLでは 30～50％と最も多い染色体異常 であり，TKIを主体とした治療で，高齢者でも多 くの患者がCRを得ることで延命効果が期待で きる．今後，ALLにも新規の抗体医薬が導入さ れることで，さらなる治療の進歩が期待される． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：長藤宏司；寄附 金（旭化成ファーマ，アステラス製薬，小野薬品工業， 協和発酵キリン，武田薬品工業，中外製薬） 文 献
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