多 剤 耐 性 結 核 と肺 非 結 核 性 抗 酸 菌 症
谷 本
安*,佐
久川
亮,木
浦 勝 行,谷
本 光 音
岡山大学大学院医歯学総合研究科
血液 ・腫瘍 ・呼吸器内科学
キ ー ワ ー ド;多 剤 耐 性 結 核 菌,DOTS,非 結 核 性 抗 酸 菌,MAC症,M.kansasii症は
じ
め
に
難 治 性 感 染 症 は,「 適 正 な 治 療 を 施 し て も 治 療 が 困 難 な 感 染 症 」 と定 義 さ れ る 治 療 に 基 づ い た 臨 床 的 な 概 念 で あ り,あ く ま で も診 断 が 正 し く行 わ れ て い る こ と が 前 提 と な る.感 染 症 の 発 症 に は,病 原 体(起 炎 菌), 宿 主(患 者),環 境 ・抗 菌 薬 の 三 つ の 発 症 因 子 が 関 与 す る が,こ れ ら の 因 子 の 一 つ で も難 治 性 の 因 子 が あ れ ば 難 治 性 感 染 症 が 成 立 し 得 る.難 治 性 呼 吸 器 感 染 症 に は,緑 膿 菌 やMRSAに よ る 感 染 症 な ど種 々 あ る が,本 稿 で は 多 剤 耐 性 結 核 並 び に 肺 非 結 核 性 抗 酸 菌 症 に つ い て 概 説 す る. 多 剤 耐 性 結 核 現 在 の 抗 結 核 化 学 療 法 は リ フ ァ ン ピ シ ン(RFP),イ ソ ニ ア ジ ド(INH)の2剤 の 併 用 が 主 軸 で,こ れ ら2 剤 と 同 程 度 に 強 力 な 抗 結 核 薬 と し て ピ ラ ジ ナ ミ ド (PZA)が あ る.こ れ ら に エ タ ン ブ トー ル(EB)ま た は ス ト レ プ トマ イ シ ン(SM)を 併 用 す る の が 原 則 で あ る.初 回 化 学 療 法 の 標 準 方 式 を 図1に 示 す が,結 核 菌 の 耐 性 化 防 止 の た め に,必 ず 併 用 で 治 療 を 開 始 す る こ と が 重 要 で あ る.結 核 菌 の 薬 剤 耐 性 は 突 然 変 異 に よ り起 こ る も の と考 え ら れ て お り,こ の 突 然 変 異 は 一 定 の 確 率 で 生 じ る.例 え ば,RFPに 対 して は10-8,INH, EB,SMに 対 して は10-6と 推 定 さ れ て い る1).従 っ て, INH,RFP両 剤 に 耐 性 の 結 核 菌 の 出 現 す る確 率 は10-14 と な る.多 剤 を併 用 す る こ と に よ り,あ る 薬 剤 に 対 す る 耐 性 菌 を 他 の 薬 剤 が 抑 え,耐 性 菌 の 出 現 を 防 止 す る こ と が で き る.耐 性 菌 と は10種 類 あ る 抗 結 核 薬 の い ずれ か に耐 性 の結 核 菌 をい うが,少 な く と もINH,RFP
の 両 剤 に対 して耐 性 で あ る結 核 菌 を多剤 耐 性 結 核 菌 と
呼 び,本 菌 に よる 感染 症 を多 剤 耐 性 結 核 とい う.多 剤
耐 性 結 核 の発 症 様 式 に は多 剤 耐 性 結 核 患 者 か ら感 染 し
て 発 病 す る 「
初 回耐 性 」 と不 完 全 な初 回 治 療 に よ り治
療 中 に多 剤 耐 性 化 す る 「既 治 療 耐 性 」 が あ る(図2).
この 既 治 療 耐 性 の 要 因 に は患 者 が抗 結核 薬 の服 用 を き
ち ん と行 わ な か った り,勝 手 に 中 止 す る な どの患 者 側
の 要 因 の他 に,抗 結 核 化 学 療 法 に対 す る医 師 の認 識 不
足 な ど医 師側 の 要 因 も問 題 とな って い る.近 年,結 核
菌 遺 伝 子 の全 核 酸 配 列 が 判 明 し,薬 剤 の耐 性 遺 伝 子 も
明 らか に な って きた(表1).こ
の こ と に よ り,耐 性
菌 感染 の早 期 診 断や 耐 性 化 防 止へ の道 が 開 け て きた.
多剤 耐 性 結 核 の 治 療 と予 防
日本 結 核 病 学会 治 療 委 員 会 は,2003年4月
に 「多 剤
耐 性 結 核 の標 準 的治 療 の見 直 し」2)を 発 表 し,あ らた
な結 核 医療 の 基 準 に沿 っ た 治療 方 式 ・治 療 期 間 が 適 性
に選 択 され る こ とが 求 め られ て い る.多 剤 耐 性 結 核 の
治 療 の 原則 は,1)治
療 当初 は投 与 可 能 な 感 受 性 の あ
る薬 剤 を最低 で も3剤(可
能 な ら4∼5剤)を
菌 陰 性
化 後6か 月 間 投 与 し,そ の 後 は長 期 投 与 が 困 難 な薬 剤
を 除 き,さ ら に菌 陰 性 化 後24か 月 間 治 療 を継 続 す る.
2)感
受性 の あ る1剤 の み の 変 更 は容 易 にそ の 薬 剤 の
耐 性 を獲 得 す る た め禁 忌 で あ り,治 療 薬 を変 更 す る場
合 は一 挙 に複 数 の有 効 薬 剤 に変 更 す る.3)薬
剤 の選
択 は表2の 記 載 順 に従 っ て行 う.ア ミノ グ リ コ シ ドは
複 数 同 時 併 用 で きな い.ま た,フ ル オ ロ キ ノ ロ ン も複
数 同 時併 用 で き な い.4)外
科 治 療 が 可 能 な患 者 で は
治 療 当初 か ら外 科 治 療 を積 極 的 に考 慮 す る.な お,外
科 治 療 の 成 功 の た め に も,い くつ か の有 効 な 抗 結 核 薬
が 残 っ て い る こ とが 望 ま しい.5)多
剤 耐 性 の うち,
INHO.2μg/ml,1.0μg/ml感
受性 の場 合 はINHを
投 与
*論 文 請 求 先:〒700-8558岡 山 市 鹿 田 町215-1 電 話:086-235-7227FAX:086-232-8226 E-mail:ytanimot@md.okayama-u.ac.jp(1)2HRZS(orE)/4HR(E) HRZS(orE)2カ 月 投 与 後HR(E)4カ 月 投 与 の 計6カ 月治 療 (2)6HRS(orE)/3∼6HR HRS(orE)6カ 月 投 与 後HR3∼6カ 月投 与 の 計9∼12カ 月 治 療 図1 標 準治 療法 図2 既 治療 耐性 の肺 結核 症例 表1 各薬剤 の耐性 遺伝 子 表2 抗結核 薬 の種類 と薬剤使 用量 薬 剤の使用量 ・最 大量 は結核病学会治療委 員会 に よる。
して も よ い が,有 効 薬 剤 に は 数 え な い.
多 剤 耐 性 結 核 の 出 現 を 防 ぐ た め に は 初 回 治 療 を 適 切 に 行 い,確 実 に 終 了 す る こ とが 重 要 で あ る.不 規 則 な 服 薬 を 防 ぐ た め に は 直 接 内 服 を 確 認 す る 投 薬 法
(Directly Observed Treatment,Short course:DOTS) が 有 用 で あ る.DOTSは6か 月 間 の 短 期 化 学 療 法 の 期 間 中,医 療 関 係 者 が 服 薬 の 確 認 を行 う 方 法 で あ る.ア メ リ カ で は 既 にDOTSに よ る多 剤 耐 性 結 核 患 者 の 減 少3) が 報 告 さ れ て お り,我 が 国 で も今 後DOTSが 徹 底 して い く も の と期 待 さ れ る. 非 結 核 性 抗 酸 菌 結 核 菌 群 お よ び ラ イ 菌 以 外 の 抗 酸 菌 属 の 菌 種 は 一 括 し て 非 結 核 性 抗 酸 菌(non-tuberculous mycobacteria: NTM)と 呼 ば れ る.欧 米 で は,atypical mycobacteria は現 在 用 い ら れ な い.本 邦 で は 一 般 に はatypical myco) bacteriaの 日 本 語 訳 で あ る 「非 定 型 抗 酸 菌 」 が 現 在 で も慣 用 さ れ て い る.こ のNTMが ヒ トに 感 染 して 惹 起 さ れ た 疾 患 が 非 結 核 性 抗 酸 菌 症(non-tuberculous mycobacteriosis:NTM症)で あ る.現 在,遺 伝 子 診 断 法 の 普 及 に よ り,一 部 の 菌 種 を 除 き容 易 に 正 確 な 菌 種 の 同 定 が 可 能 と な っ た.本 邦 で はNTM症 の 殆 どが 肺 感 染 症 と し て 発 症 す る.肺 結 核 に 似 た 空 洞 形 成 か ら 慢 性 気 道 感 染 症 の 病 像 ま で 多 彩 な 病 態 が あ る.NTM は 一 般 に 病 原 性 が 弱 く,日 和 見 感 染 症 と して の 側 面 を 持 つ.ま た,エ イ ズ 患 者 ・HIV感 染 者 で は,全 身 播 種 性 のNTM症 を 惹 起 す る.日 本 結 核 病 学 会 非 定 型 抗 酸 菌 症 対 策 委 員 会(2003)に よ る 肺 非 結 核 性 抗 酸 菌 症 の 診 断 基 準4)を 表3に 示 す. 表3 肺 非結核 性抗 酸 菌症 の診 断基準(結 核病 学会 基準) 注1:肺 非 結核 性抗酸菌症 の診 断は肺野孤 立結節 手術例 を除 き,上 記臨床 的,画 像的,細 菌学 的基準 のす べてが満た され た場合 のみ行 う。 注2:基 準 中a)b)c)の 各項 目はいず れかを満足すれ ば よい。
a b
図3 M.avium症(a)右 上 葉 の 空 洞(b)散 布 巣
各 種 肺 非 結 核 性 抗 酸 菌 症 の 特 徴 と 治 療
各 種 肺 非 結 核 性 抗 酸菌 症 の 特 徴 は 以 下 に 述 べ る が,
標 準 的 な 治 療 は 確 立 さ れ て い な い.In vitro抗 菌 力,in
vivoデ ー タ に 経 験 的 な 臨 床 効 果 を加 味 して,抗 結 核 薬
を 中 心 と す る 抗 菌 薬 の 併 用 投 与 が 行 わ れ て い る の が 現 状 で あ る.
1.Mycobacterium avium complex症(MAC症)
MAC症 はM.aviumお よ びM.intracellulareに よ る
NTM症 の 総 称 で あ り,日 常 診 療 で は こ れ ま で 両 者 を 一 括 し てMAC症 と し て 扱 わ れ て きた .本 邦 のNTM症 で 最 も多 く70%以 上 を 占 め る が,東 日本 で はM.avium 症 が,西 日本 で はM.intracellulare症 が 多 い と さ れ て い る.MACは 自然 環 境 に広 く存 在 し,肺MAC症 は 上 葉 優 位 の 結 核 類 似 病 変 を呈 す る 場 合 が あ る も の の,結 核 に 比 べ 薄 壁 空 洞 で あ り,散 布 巣 も少 な い 場 合 が 多 い (図3).肺 結 核 後 遺 症,塵 肺,肺 気 腫 な ど を 基 礎 疾 患 と し て 発 症 す る 病 型(二 次 型)(図4)の 他 に,近 年 基 礎 疾 患 の 明 ら か で な い 中 年 以 降 の 女 性 の 中 葉 ・舌 区 に病 変 を作 る も の が 目立 つ よ う に な っ て き た(図5). 治 療 はSM,カ ナ マ イ シ ン(KM),エ ン ビ オ マ イ シ ン(EVM)の う ち1剤 の 注 射 にEB,RFPを 加 え た3 剤 併 用 が 一 般 的 で あ る.本 邦 で も ク ラ リ ス ロ マ イ シ ン (CAM)(1日600mg以 上)を こ れ ら に 加 え る と,難 治 例 に も あ る 程 度 有 効 と の 成 績 が 得 ら れ て い る5).こ れ ら に 反 応 し な い 場 合 に は,ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬(CFPX, SPFX,LVFX),エ チ オ ナ ミ ド(TH),サ イ ク ロ セ リ ン(CS),ア ミ カ シ ン(AMK)な ど を加 え る.菌 陰 性 図4 M.intracellulare症(二 次 型)
化 が9か 月 ∼1年 以 上 も持 続 す れ ば 治療 を 中止 して慎
重 に再 排 菌 の有 無 を観 察 す る.そ の後 も定 期 的 な観 察
を続 け る.少 量 排 菌 や 間 欠排 菌 の場 合 は,胸 部X線 所
見 の 悪 化 が な け れ ば化 学 療 法 を行 わ ず経 過 を観 察 して
も よい との考 え もあ るが,こ れ らの例 か ら しば しば再
燃 ・悪 化 が み られ る の で,注 意 深 く観 察 し,悪 化 が み
られ れ ば強 力 に治療 す る.菌 陰 性 化 が 得 られ な くと も,
大 量 の 排 菌 が 微 量 化 す れ ば 有 効 と考 え て よい.治 療 し
て も排 菌 が 持 続 す る場 合,胸 部X線 所 見 で悪 化 が 進 ま
な け れ ば,副 作 用 の 強 い化 学 療 法 を長 期 に漫 然 と続 け
るべ きで は ない.た だ し,大 量 排 菌 の持 続 す る例 で は,
無 効 と して 治 療 を 中止 す る と しば しば悪 化 す る こ とが
あ る.外 科 的 治 療 の適 応 は,原 則 と して1)有
効 と考
え られ る抗 菌 薬 併 用 投 与 を6か 月 以 上 続 け て も大 量 排
a b 図5 M.avium症 胸 部単 純X線 写真(a)お よびCT写 真(b) 胸 部CTで は中葉 ・舌 区 に気 管 支 拡張 像 と結 節 影,右 下 葉 に結 節 影 を認 め る. 菌 が 持 続,2)胸 部X線 所 見 に て 悪 化 を 繰 り返 す,3) 外 科 手 術 に 耐 え ら れ る 肺 機 能 を 持 つ 比 較 的 若 年 の 患 者,4)病 巣 を 切 除 して も術 後 残 存 肺 の 機 能 が 十 分 な 患 者 で あ る.こ れ ら の 条 件 を 満 た せ ば,外 科 療 法 の 有 効 性 は 高 く,手 術 の 時 期 を 逸 す る こ と な く考 慮 す べ き で あ る. 2.Mycobacterium kansasii症 本 邦 で はMAC症 に 次 い で 多 いNTM症 で,男 性 に 圧 倒 的 に 多 く,特 に 肺 に 先 行 病 変 を 認 め ず に 発 症 し た 一 次 型 の 比 率 が 高 い .M.kansasii症 の 大 部 分 は 肺 NTM症 で あ る が,咳,痰 な ど の 呼 吸 器 症 状 は 軽 い こ と が 多 く,検 診 や 偶 然 発 見 例 も 少 な く な い.胸 部X線 で は 上 葉 の 薄 壁 空 洞 を 特 徴 と す る が,胸 部X線 所 見 で 肺 結 核 と の 鑑 別 が で き る わ け で は な い.化 学 療 法 は RFP,INH,TH,EBな ど の 抗 結 核 薬 が 有 効 で,ま た ニ ュ ー キ ノ ロ ン 薬 のLVFX,ニ ュ ー マ ク ロ イ ド薬 の CAMの 有 効 性 も期 待 で き る の で,MAC症 に 比 べ て 治 療 に 難 渋 す る こ と は 少 な い.治 療 期 間 は 少 な く と も1 年 間 の 継 続 投 与 が 原 則 で あ る.通 常,結 核 症 と 同 じ 方 式 で 化 学 療 法 が 開 始 さ れ,M.kansasii症 と判 明 す る と PZAの 投 与 を 中 止 し,そ の 他 の 薬 剤 は そ の ま ま 継 続 す る こ とが 多 い.ATSは18か 月 間 のINH,RFP,EBの 3剤 併 用 を 勧 め て い る6)が,日 本 結 核 病 学 会 の 委 員 会 は3剤 に よ る 治 療 期 間 は12か 月 で も よ い と し て い る7). な お,PZAの 有 効 性 は 期 待 で き な い.治 療 成 績 は 結 核 症 よ り も 良 好 と言 わ れ て お り,ほ と ん ど の 症 例 で 菌 陰 性 化 が 得 られ,再 発 も少 な い. 3. そ の 他 の 菌 種 に よ る 非 結 核 性 抗 酸 菌 症 MAC症 とM.kansasii症 以 外 のNTM症 は,か な り 稀 で あ る.一 般 に抗 菌 薬 の 多 剤 併 用 療 法 が 主 体 と は な る が,化 学 療 法 の 期 待 で き な い 菌 種 に よ る 感 染 症 で は, 早 め にMAC症 の 外 科 療 法 の 適 応 に 準 じ て 肺 切 除 術 を 考 慮 す る.M.fortuitumは 自然 界 の 水,土 な ど に 常 在 す る 迅 速 発 育 菌 で,日 和 見 感 染 症 の 性 格 を も つ.肺 NTM症 が 最 も多 く,大 部 分 が 先 行 疾 患 を もつ 二 次 型 で あ る.M.chelonaeやM.abscessusも 環 境 中 の 水, 土 な ど に み られ る 迅 速 発 育 菌 で あ り,M.abscessus症 の 報 告 は 最 近 増 加 し て い る(図6).な お,M. abscessus症 は 他 の 迅 速 発 育 菌 に 比 べ る と 予 後 不 良 と さ れ て い る.M.fortuitum症,M.chelonae症,M. abscessus症 に つ い て は,抗 結 核 薬 は ほ と ん ど無 効 で あ り,in vitroの 薬 剤 感 受 性 成 績 を 参 考 に し て,ニ ュ ー キ ノ ロ ン薬,ニ ュ ー マ ク ロ イ ド薬,AMK,テ トラ サ イ ク リ ン薬,セ フ ェ ム 薬 な ど を 併 用 す る.M.fortuitum 症 に はSPFX,LVFX,CAM,ミ ノ サ イ ク リ ン (MINO),ド キ シ サ イ ク リ ン(DOXY),AMKが,M. chelonae症 に は,CAM,CPFX,ト ブ ラ マ イ シ ン (TOB),AMKが 投 与 さ れ る.M.abscessus症 に は, CAM,AMK,イ ミ ペ ネ ム ・シ ラ ス タ チ ン(IPM/CS), セ フ ォ キ シ チ ン(CFX)等 が 投 与 さ れ る が,他 の 菌 種 に 比 べin vitro抗 菌 力 が 劣 る の で,早 期 に外 科 療 法 を 考 慮 す べ きで あ る.Mszulgai,M.xenopiに よ る 感 染 症 は,M.kansasii症 と 同 程 度 の 抗 菌 薬 の 治 療 効 果 が 期 待 で き る.日 本 結 核 病 学 会 は,RFP,EBにSMま た は THを 加 え た 治 療 を勧 め て い る.
a c
お
わ
り
に
我 が 国 は 先 進 国 の 中 で は 結 核 罹 患 率 の 高 い 国 で あ
り,不 適 切 な 治療 や 管 理 が多 剤 耐 性 結 核 を増 加 させ る
可 能性 が あ る.ま た,MAC症
を始 め と したNTM症
は,
医療 従 事 者 の 関心 ・認 識 が 高 ま っ た こ とや診 断技 術 が
進 歩 した こ とな ど に よ り,そ の 増加 が 近 年 言 わ れ て い
る.こ れ らの疾 患 は呼 吸 器 科 医 を中 心 と して克 服 しな
け れ ば な らない 重 要 な難 治性 感染 症 で あ る.
b 図 6M.abscessus症 胸 部 単 純X線 写 真(a) お よ びCT写 真(b)(c) 器 質化 肺 炎 を伴 っ た強 皮 症 の経 過 中 にM.abscessus 症 を併 発 した.CTで は,空 洞 や 散 布 巣 を認 め る.文
献
1) David HL: Appl Microbiol (1970) 20, 810-814.
2) 日 本 結 核 病 学 会 治 療 委 員 会: 結 核 (2003) 78, 497-499. 3) Fujiwara PI, et al.: Arch Intern Med (1997) 157, 531-536. 4) 日 本 結 核 病 学 会 非 定 型 抗 酸 菌 症 対 策 委 員 会: 結 核 (2003)78, 569-572.
5) 倉 島 篤 行: 結 核 (1998) 73, 43-49.
6) American Thoracic Society: Am J Resp Crit Care Med
(1997) 156, S1-25.
7) 日 本 結 核 病 学 会 非 定 型 抗 酸 菌 症 対 策 委 員 会: 結 核 (1998) 73, 599-605.
