2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.1 生物学的同等性/薬物動態試験：25391 試験
2.7.6.1.1 試験デザイン及び試験方法の概要
本試験（25391試験）は、新規ホリトロピンアルファ単回投与FbM製剤37.5 IUと75 IUを単回 投与し、両製剤の生物学的同等性を評価するために計画された。
試験デザイン及び試験方法の概要を表2.7.6-1に示す。
表2.7.6-1 試験デザイン及び試験方法の概要（試験番号：25391試験）
治験の標題：白人健康男性を対象としたGONAL-f 37.5 IUと75 IU製剤の皮下投与後の相対的バイオ アベイラビリティを評価する第I相、二重盲検、単回投与、2群2期クロスオーバー試験
開発フェーズ／試験デザイン：第I相／無作為化二重盲検、2群2期クロスオーバー試験 治験責任医師：
治験実施機関： （英国）
治験期間：20 年 月～20 年 月 目的：
1）下垂体ゴナドトロピン細胞が機能抑制された白人男性を対象として、GONAL-f 37.5 IU製剤と 75 IU
製剤をそれぞれ300 IU単回投与した場合の相対的バイオアベイラビリティを比較評価すること。
2）両製剤（37.5 IU製剤と75 IU製剤）をそれぞれ300 IU単回投与した場合の安全性及び忍容性を評
価すること。
症例数：
計画時：18例（評価可能症例数として12例［6例×2群］）
［症例数設定の根拠］
2群2期クロスオーバー試験で生物学的同等性を検証した。2群の比を1.0、自然対数スケールでの平 均平方誤差を0.148と見積もった場合、90％の検出力で2群の比の90％信頼区間が（0.8～1.25）の中 に収まるかどうかを評価するために必要な症例数は1群当たり6例であった。
対象及び主要な選択基準：
年齢18～55歳、BMI（体重(kg)／身長(m)2）≤ 30の白人健康男性志願者。
使用薬剤：
治験薬：GONAL-f ；ホリトロピンアルファFbM製剤
1バイアル当たりr-hFSH 3 μg又は6 μg（各10%の過剰充てん量を含む）を含有する凍結乾燥製剤であ り、それぞれr-hFSH 37.5 IU（2.8 μg）又は75 IU（5.5 μg）の投与を目的とする。
ホルモン分泌抑制剤： （輸入元： ）； GnRH類似製剤（ゴセレリン※）
市販用3.6 mg充てん済みシリンジ。
用法及び投与方法：
ホルモン分泌抑制期間1日目に、来院した被験者の前腹壁にZoladex 3.6 mgを単回皮下投与（注射）
することにより内因性FSH分泌抑制を行った。本剤投与後、選択基準及び除外基準を満たし、内因性 FSH分泌抑制に成功した（血清中FSH濃度< 2.1 IU/Lであることにより確認）被験者すべてに対し、
以下の2種類の投与順序のいずれか一方に無作為化割り付けした。
順序1： 37.5 IU製剤による300 IU投与（第1期）後、75 IU製剤による300 IU投与（第2期）。
順序2： 75 IU製剤による300 IU投与（第1期）後、37.5 IU製剤による300 IU投与（第2期）。
最低7日間の休薬期間をおいて、各37.5 IU、75 IU製剤の単回皮下投与を実施した。
評価項目：
薬物動態：
初回及び2回目のGONAL-f投与後のCmax、AUC0-last、AUC0-inf及びtmaxを含む薬物動態パラメータを算 出した。
安全性及び忍容性：
全有害事象の発現率、局所忍容性、並びに臨床検査値、ECG、バイタルサインにおける臨床的に重要 な変化を評価した。
統計手法：
薬物動態パラメータの要約統計量を算出した。評価可能集団におけるFSHの薬物動態パラメータ［時 間 0時点から最終時点までの血中濃度－時間曲線下面積（AUClast）及び最高血中濃度（Cmax）］につ いて分散分析（ANOVA）を実施した。2群のAUClast及びCmax平均値の比（37.5 IU製剤／75 IU製剤）
の90%信頼区間を算出した。
解析には、投与順序、投与順序内被験者群、投与時期及び投与製剤を因子として組み込んだ統計モデ ルを用いた。投与順序効果については、投与順序内被験者の平均平方を用いて検定を行った。その他 すべての効果については、平均2乗誤差を用いて検定を行った。
報告日：20 年 月 日
2.7.6.1.2 投与スケジュール
GONAL-fの投与スケジュールを図2.7.6-1に示す。
図2.7.6-1 試験概要
ホルモン分泌抑制の確認
(FSH < 2.1 IU/L)
ゴセレ リン※ SC
無作為化割り付け 登録 Yes
スクリーニング 順序１順序２
300 IU GONAL-f
（37.5 IU 製剤）
300 IU GONAL-f
（75 IU 製剤）
300 IU GONAL-f
（75 IU 製剤） 300 IU GONAL-f
（37.5 IU 製剤）
皮下投与
DR14 を過ぎてはならない 皮下投与
第 2 期の前に FSH 濃度< 2.1 IU/L であることを確認する。
FSH 濃度 ≥ 2.1 IU/L の場合、ゴ セ レ リ ン ※の 2 回目の投与を 行い、FSH < 2.1 IU/L の場合、ゴセレリン※の投与から 14 日まで第 2 期の開始を遅らせた。
注意: 2 回目のゴセレリン※は、1 回目の投与 26-28 日後に投与する。
休薬期間
第 1 期 第 2 期
後観察 第 2 期の ＧＯＮＡＬ-f
投与の 10±3 日後
ホルモン分泌抑制期間 試験期間
DR-14 to DR-1 DR1 DR5 DR6 DR7 DR8 DR9 DR10 DR11 DR12 DR13 D1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 DR17±3
2.7.6.1.3 症例の構成
症例の内訳を図2.7.6-2に示す。
図2.7.6-2 症例の内訳 スクリーニングされた症例
(n = 37)
ホルモン分泌抑制期間の DR1 へ 移行可能症例
無作為化割り付け (n = 18) 第 1 期を終了した症例
(n = 18) 第 2 期を終了した症例
(n = 16*)
*2 例は第 2 期での内因性 FSH 分泌抑制に失敗した 理由：
1) 被験者 108 は、ホルモン分泌抑制に失敗したが、2 回 目のゴセレリン※の投与を受けた。
2) 被験者 117 は、ホルモン分泌抑制に失敗したことが判 明した後で、同意を撤回したため、2 回目のゴセレリン※の 投与は受けなかった。
2.7.6.1.4 解析に用いたデータセット
男性被験者18例が登録され、そのすべてが第1期を終了した。このうち16例が第2期を終了 した（2例は第2期での内因性FSH分泌抑制に失敗した）。したがって、本試験に登録された18 例のうち2例は1回目の投与しか実施されなかった。安全性解析は、少なくとも1回の治験薬投 与を受けた被験者全員を対象として行った。被験者16例より2回分の血清中濃度推移が得られ、
2例より1回分の血清中濃度推移が得られた。これら 18例から得られた合計34プロファイルを 用いて薬物動態解析を行った。
2.7.6.1.5 治験実施計画書からの逸脱
治験実施計画書からの重大な逸脱例はなかった。全ての逸脱が軽微であると考えられ、試験デ ータの完全性及び試験結果に影響を及ぼすものではなかった。主な治験実施計画書からの逸脱は 以下の通りである。
1） 治験実施計画書では、投与液調製用の注射針として22ゲージを使用することが規定されてい たが、この注射針では短くバイアル内容物の抜き取りが不可能であることが明らかとなった。
本剤調整にバイアルを反転することが認められてないため、代わりの注射針を使用した。
2） 内因性FSH分泌抑制に失敗した被験者は、その後FSH濃度を検査するために来院する必要が あったが、該当する被験者2例は誤って最終来院日に来院するよう求められた。
3）8例における FSH濃度値が後観察期間でベースライン値まで回復していなかった。当該被験 者は、継続して FSH濃度検査を受けるよう求められた。治験依頼者は、この追跡調査データ をCRFに記録しないこととしたため、CRFは本調査データなしで最終署名された。
4）1例において、第1期投与後9時間及び24時間の時点で複数回のバイタルサイン測定が誤っ
て実施された。その理由は、治験スタッフが間違った収縮期血圧範囲（即ち、56～76 mm Hg
は56～96 mm Hgとすべきであった）を記載した指示書を準備したためであった。
2.7.6.1.6 人口統計学的特性及びベースライン時の特性
各被験者の人口統計学的特性及びベースライン時における特性は、適格基準に適合していた。
ベースライン時の背景因子データを表2.7.6-2に要約して示す。
表2.7.6-2 ベースライン時の背景因子データの要約
SD n
特性 平均値 最小値－最大値
30.7 9.66 21-50 18 年齢（歳）
1.785 0.0464 1.65-1.85 18 身長（m）
77.7 8.59 63-98 18 体重（kg）
BMI（kg/m2） 24.34 2.303 20.8-28.9 18
2.7.6.1.7 薬物動態
薬物動態パラメータの記述統計量を表 2.7.6-3に、生物学的同等性結果の要約を表 2.7.6-4に示 す。
標準的な生物学的同等性判定法を用いて、これら2種類の力価製剤（37.5 IU製剤、75 IU製剤）
を投与したときの AUClast及びCmaxについて平均値の真の比の 90%信頼区間を算出し、生物学的 同等性の許容限界である 0.8～1.25と比較した。得られた結果から、AUClast及びCmaxのいずれに ついても（それぞれ、0.87～1.02及び0.94～1.16）生物学的同等性の許容範囲内であることが示さ れた。
AUClast及びCmaxに関して、2種類の力価製剤間に統計学的な有意差は認められなかった（AUClast： P＝0.178、Cmax：P＝0.517）。tmaxについても、統計学的な有意差は認められなかった（P＝0.763）。
表2.7.6-3 薬物動態パラメータの記述統計量
AUC (IU·h/L) AUClast (IU·h/L) Cmax (IU/L) tmax (h)
n = 16 n = 16 n = 16 n = 16
37.5 IU製剤
15.0
平均値 ± SD* 721 ± 162 531 ± 131 7.7 ± 1.9
490 - 1147 328 - 893 5.3 - 11.1 9.00 - 24.0 最小値－最大値
n = 18 n = 18 n = 18 n = 18
75 IU製剤
15.0
平均値 ± SD* 850 ± 279 595 ± 157 7.2 ± 1.9
524 - 1648 347 - 851 4.3 - 12.0 9.00 - 48.0 最小値－最大値
<*tmaxの場合は中央値>
表2.7.6-4 生物学的同等性結果の要約 被験者間
CV%推定値
パラメータ 推定比 90 % 信頼区間 生物学的同等性
AUClast 0.9 12.4 0.87 - 1.02 同等
Cmax 1.05 17.1 0.94 - 1.16 同等
2.7.6.1.8 安全性及び忍容性
本試験で認められた全ての有害事象を表2.7.6-5に示す。
死亡例又は重篤な有害事象は報告されなかった。全体として、試験期間に被験者12例に30件 の有害事象が報告された。このうち、37.5 IU製剤で発現した有害事象6件は軽度、3件は中等度 であり、75 IU製剤で発現した有害事象11件は軽度、10件は中等度であった。全ての有害事象の 重症度は軽度～中等度であった。
治験薬との因果関係について、報告された30件の有害事象のうち2件は「関連あるかもしれな い」、2件は「ほとんど関連なし」と判定された。被験者12例より報告された他の26件の有害 事象はすべて、これら2種類の製剤と「関連なし」と判定された。
最も高頻度の有害事象は頭痛であり、次いで、嗜眠及びほてりであった。
両製剤の忍容性は、全身的にも、局所的にも良好であった。測定した安全性パラメータ、即ち、
バイタルサイン、ECG、血液学的検査、血液生化学的検査及び尿検査において、臨床的に重要な 変動は認められなかった。