2.7.3 臨床的有効性の概要
2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析
生化学的妊娠率（12.3% vs. 22.0%）及び臨床的妊娠率（11.1% vs. 18.6%）と精製u-hFSH群でやや 高かった。生化学的妊娠率及び臨床的妊娠率は、サイクルを重ねることで徐々に低下していた。
国内試験の被験者の人口統計学的特性を表2.7.3-5に示す。
ゴナールエフ皮下注用75 ゴナールエフ皮下注ペン300 / 450 / 9002.7臨床概要 2.7.3臨床的有効性の概要
- 29 -
表2.7.3-5 国内試験（22377、26648試験）の被験者の人口統計学的特性
ホリトロピンアルファ 精製u-hFSH
特性 37.5 IU
(SP: N=62)
75 IU (SP: N=191)
150 IU (SP: N=60)
75 IU (SP: N=132)
合計 (SP: N=445) 年齢（歳） 平均値（SD） 31.6 (3.8) 31.4 (3.9) 31.2 (4.1) 31.6 (3.8) 31.5 (3.8)
中央値 31.0 31.0 31.5 32.0 31.0
Q1; Q3 29.0; 35.0 29.0; 35.0 28.5; 34.0 29.0; 35.0 29.0; 35.0
最小値；最大値 24; 39 21; 39 23; 39 21; 39 21; 39 年齢分布（歳）、n（%） n（欠測数） 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0)
<25 1 ( 1.6%) 5 ( 2.6%) 3 ( 5.0%) 4 ( 3.0%) 13 ( 2.9%)
25-29 17 (27.4%) 55 (28.8%) 20 (33.3%) 33 (25.0%) 125 (28.1%)
30-34 25 (40.3%) 81 (42.4%) 24 (40.0%) 61 (46.2%) 191 (42.9%)
>34 19 (30.6%) 50 (26.2%) 13 (21.7%) 34 (25.8%) 116 (26.1%)
体重（kg） 平均値（SD） 53.59 (8.86) 53.35 (8.08) 54.29 (8.42) 53.64 (8.71) 53.60 (8.40)
中央値 52.00 51.50 53.90 51.80 52.00
Q1; Q3 46.40; 61.30 47.60; 58.10 48.05; 59.00 46.90; 59.95 47.10; 59.20
最小値；最大値 38.0; 73.0 38.0; 80.4 39.7; 77.0 38.7; 75.5 38.0; 80.4
身長（cm） 平均値（SD） 158.18 (4.67) 158.71 (5.17) 158.31 (5.61) 158.60 (5.30) 158.55 (5.19)
中央値 158.75 158.00 157.70 159.00 158.50
Q1; Q3 155.00; 161.70 155.00; 162.00 154.50; 161.75 155.00; 162.50 155.00; 162.00
最小値；最大値 144.0; 168.0 143.0; 178.0 148.0; 169.0 144.0; 175.0 143.0; 178.0
BMI（kg/m2） 平均値（SD） 21.39 (3.24) 21.16 (2.86) 21.60 (2.70) 21.30 (3.12) 21.29 (2.97)
中央値 20.77 20.29 21.06 20.60 20.60
Q1; Q3 18.63; 23.79 18.98; 22.90 19.75; 23.54 18.85; 23.84 18.98; 23.19
最小値；最大値 17.0; 28.0 17.0; 28.0 17.1; 27.1 17.0; 27.9 17.0; 28.0 BMI分布（kg/m2）、n（%） n（欠測数） 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0)
<=20 26 (41.9%) 85 (44.5%) 17 (28.3%) 57 (43.2%) 185 (41.6%)
>20 - <=25 25 (40.3%) 80 (41.9%) 36 (60.0%) 53 (40.2%) 194 (43.6%)
>25 - <=30 11 (17.7%) 26 (13.6%) 7 (11.7%) 22 (16.7%) 66 (14.8%)
対象疾患の種類、n（%） n（欠測数） 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0) 第1度無月経 19 (30.6%) 57 (29.8%) 26 (43.3%) 30 (22.7%) 132 (29.7%) 無排卵周期症 43 (69.4%) 134 (70.2%) 34 (56.7%) 102 (77.3%) 313 (70.3%) PCOS患者、n（%） n（欠測数） 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0)
あり 23 (37.1%) 59 (30.9%) 22 (36.7%) 34 (25.8%) 138 (31.0%)
なし 39 (62.9%) 132 (69.1%) 38 (63.3%) 98 (74.2%) 307 (69.0%)
ゴナドトロピン治療では、患者の年齢とBMIが治療効果に大きく影響を及ぼすと考えられる35）。 被験者の年齢、体重、身長及びBMIは各薬剤及び開始投与量にかかわらず比較的均等に分布して いることが示された。国内試験に参加した被験者全体の年齢中央値は31.0歳であり、ホリトロピ ンアルファを投与された被験者と精製 u-hFSHを投与された被験者の間でほとんど差は認められ なかった。同様に、BMI中央値は全体で20.60 kg/m2であり、各薬剤及び開始投与量を通して見る
と20.29～21.06 kg/m2の範囲であった。このように、年齢及びBMIに関して、ホリトロピンアル
ファを投与された被験者とu-hFSHを投与された被験者ではほぼ差がなかった。
被験者の対象疾患も適度に均等に分布し、各薬剤及び開始投与量にかかわらず第1度無月経患
者が約30%、無排卵周期症患者が約70%であったが、ホリトロピンアルファ150 IUで投与を開始
した被験者では、第1度無月経患者の割合がやや高く、無排卵周期症患者の割合がやや低かった。
全体として、被験者の31.0%がPCOS患者であった。
海外臨床試験（参考資料）
22240試験では、希発又は無排卵性不妊患者（WHOグループII）が登録された。被験者の選択
基準として、自発月経があること、あるいはゲスターゲンテストで消退出血が起こることとし、
エストロゲン活性が正常であることを条件とした。また、肥満が原因の無排卵症の患者を避ける ため、BMIを35.0 kg/m2以下に制限した。更に、年齢が39歳を超えると妊娠率が有意に低下する ことから、39歳までに制限した。卵巣機能不全又は高プロラクチン血症によると考えられる不妊 患者は除外するとともに、連続3回以上のゴナドトロピン療法に対する反応が不良であった患者 や流産の経歴のある患者も除外した。
海外試験の被験者の人口統計学的特性を表2.7.3-6に示す。
表2.7.3-6 海外試験（22240試験）の被験者の人口統計学的特性 ホリトロピン
アルファ *
精製u-hFSH
特性 75 IU
(FAS: N=177)
75 IU (FAS: N=98)
合計 (FAS: N=275) 年齢（歳） 平均値（SD） 30.0 (3.8) 30.4 (3.9) 30.2 (3.8)
中央値 30.0 30.0 30.0
Q1; Q3 28.0; 32.0 28.0; 33.0 28.0; 33.0
最小値；最大値 19; 39 21; 39 19; 39 年齢分布（歳）、n（%） n（欠測数） 177 (0) 98 (0) 275 (0)
<25 13 ( 7.3%) 7 ( 7.1%) 20 ( 7.3%)
25-29 68 (38.4%) 36 (36.7%) 104 (37.8%)
30-34 70 (39.5%) 37 (37.8%) 107 (38.9%)
>34 26 (14.7%) 18 (18.4%) 44 (16.0%)
体重（kg） 平均値（SD） 70.96 (14.23) 68.74 (13.36) 70.15 (13.94)
中央値 67.49 66.57 67.13
Q1; Q3 59.87; 83.35 58.80; 77.78 59.65; 80.87
最小値；最大値 43.0; 104.3 44.5; 102.7 43.0; 104.3 身長（cm） 平均値（SD） 163.89 (6.95) 163.28 (7.47) 163.67 (7.13)
中央値 165.00 163.50 164.00
Q1; Q3 159.00; 168.00 159.00; 167.64 159.00; 167.64
最小値；最大値 139.7; 180.3 137.2; 178.0 137.2; 180.3
BMI（kg/m2） 平均値（SD） 26.38 (4.72) 25.84 (4.68) 26.19 (4.70)
中央値 26.01 25.55 25.83
Q1; Q3 22.54; 30.14 21.61; 30.02 21.99; 30.08
最小値；最大値 17.2; 34.9 18.0; 35.7 17.2; 35.7 BMI分布（kg/m2）、n（%） n（欠測数） 168 (9) 96 (2) 264 (11)
<=20 9 ( 5.4%) 11 (11.5%) 20 ( 7.6%)
>20 - <=25 66 (39.3%) 34 (35.4%) 100 (37.9%)
>25 - <=30 48 (28.6%) 27 (28.1%) 75 (28.4%)
>30 45 (26.8%) 24 (25.0%) 69 (26.1%)
22240試験の対象疾患はWHOグループIIであった。
*充てん方法に関係なく、ホリトロピンアルファ投与を受けた全被験者が含まれる。
海外試験（22240 試験）は米国とアルゼンチンで実施されたが、大部分の被験者は米国にて登 録された。これらの国の人口特性と一致して、体重、身長及びBMIなどが、国内試験の人口統計 学的特性に比べて高かった。肥満は月経不順、自然排卵及び排卵誘発療法に対する反応性に有意 な影響を及ぼすとの報告36)がある一方、BMIが35 kg/m2未満までであれば、体重によってゴナド トロピンの必要量は変わるが、排卵誘発治療の全般的な結果には影響しないとの報告 37)もある。
したがって、BMI中央値は国内試験に比べてかなり高かったが、有効性結果に影響すると考えら れるほどの水準ではないと考えられる。また、上述したこれらの対象被験者特性は、ホリトロピ ンアルファ群と精製u-hFSH群間でほぼ均等に分布していた。
海外試験に参加した被験者の年齢中央値は、ホリトロピンアルファ群と精製 u-hFSH群でほぼ 差がなかったが、国内試験の年齢中央値に比べてやや低かった。海外試験と国内試験の年齢上限 は 39歳で同様であったが、年齢分布を見ると、34歳を超える被験者の割合は国内試験の方が高 かった。この差が主要評価項目である排卵率に影響するとは考えにくいが、国内試験被験者の高 めの年齢が妊娠率にマイナスに働き、参考・評価資料間の差となった可能性がある。
上述したように、国内試験と海外試験の対象集団の間には、特筆する相違点はないが、対象疾
患の診断名が異なっている。海外試験に登録された被験者はWHOグループIIの無排卵性不妊症 に分類されたのに対して、国内試験では、第1度無月経又は無排卵周期症（希発又は頻発月経を 含む）と診断された患者が登録された。WHOグループ IIには、無月経を含む様々な月経周期異 常の女性が含まれる。これらの患者には、内因性エストロゲン活性が明らかに認められ、尿中及 び血清中ゴナドトロピン濃度の変化も正常範囲内で変動し、無排卵であるがほぼ規則的な自発月 経（月経周期35日未満）がある場合もある6)。国内で、「第1度無月経又は無排卵周期症（希発 又は頻発月経を含む）」と診断された患者は、このWHOグループIIの希発又は無排卵患者に相 当する。いずれの分類法においても、定義されている排卵障害を持つ患者では、エストロゲン分 泌能が保たれており、抗エストロゲン療法に対する良好な反応が期待される患者グループである。
この中には、PCOS患者も含まれる。
2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 国内臨床試験（評価資料）
国内第II相用量設定試験（22377試験）の結果に基づいて、第III相試験（26648試験）の開始
用量を75 IUに設定した。これら2試験では、対象集団及び投与方法が同様であるため、有効性
データを FSH の開始用量別にまとめて検討することは妥当であると考えられた。国内での第 II 相、第 III相試験の排卵率を表2.7.3-7に示す。また、妊娠率及び生児出産率を表 2.7.3-8に示す。
既に述べたように、22377試験では臨床的妊娠率の評価は行われず、26648試験の出産の転帰デー タは収集が進行中である。これらの理由により、妊娠率及び生児出産率は個別に集計した。また、
排卵率、妊娠率又は生児出産率に関する群間差の統計学的検定は実施しなかった。
表2.7.3-7 国内試験（22377、26648試験）の排卵率
ホリトロピンアルファ 精製u-hFSH
評価項目 37.5 IU
(FAS: N=62)
75 IU (FAS: N=191)
150 IU (FAS: N=60)
75 IU (FAS: N=132) 排卵（P4≧5 ng/mL） 52 (83.9%) 158 (82.7%) 30 (50.0%) 109 (82.6%)
表2.7.3-8 国内試験（22377、26648試験）の妊娠率及び生児出産率
22377試験 26648試験
ホリトロピンアルファ
ホリトロピン アルファ
精製u-hFSH
評価項目 37.5 IU
(FAS: N=62)
75 IU (FAS: N=62)
150 IU (FAS: N=60)
75 IU (FAS: N=129)
75 IU (FAS: N=132) 生化学的妊娠 9 (14.5%) 11 (17.7%) 5 ( 8.3%) 23 (17.8%) 20 (15.2%) 臨床的妊娠（a） N/A N/A N/A 22 (17.1%) 19 (14.4%) 生児出産（b） 7 (11.3%) 9 (14.5%) 4 ( 6.7%) 2 ( 1.6%) 2 ( 1.5%)
（a）
22377試験では、臨床的妊娠率の評価は行わなかった。
（b）
26648試験の出産の転帰データの収集が進行中である。
国内試験において、ホリトロピンアルファ 75 IUで投与を開始した被験者の排卵率 82.7%は、
精製u-hFSH 75 IUで投与を開始した被験者の排卵率82.6%と同程度であった。
22377試験及び26648試験において、ホリトロピンアルファ75 IUで投与を開始した被験者の生
化学的妊娠率はそれぞれ17.7%及び17.8%で差がなかったが、26648試験において精製u-hFSH 75 IUで投与を開始した被験者の生化学的妊娠率15.2%に比べてやや高かった。22377試験では、臨 床的妊娠率に関する評価を行わなかったので、26648 試験のみで臨床的妊娠データに関する評価 を行った。26648 試験でホリトロピンアルファ投与を受けた被験者の臨床的妊娠率は 17.1%であ
り、精製u-hFSH投与を受けた被験者の臨床的妊娠率は14.4%であった。
本資料提出時点で、26648 試験の出産の転帰データの収集が進行中のため、現時点において、
ホリトロピンアルファ投与と精製 u-hFSH 投与の間で出産率を比較するのに十分なデータは入手 されていない。
海外臨床試験（参考資料）
22240試験の第1サイクルにおける排卵率及び妊娠率、並びに第2及び第3サイクルにおける
累積排卵率及び累積妊娠率を第2.7.3.2項、表2.7.3-4に示す。いずれかのホリトロピンアルファ製 剤の投与を受けた被験者の第1サイクルにおける排卵率81.4%は、精製u-hFSH製剤投与を受けた 被験者の排卵率73.5%に比べてやや高く、生化学的妊娠率（28.2% vs. 21.4%）及び臨床的妊娠率
（24.9% vs. 20.4%）についても同様の結果であった。両投与群において、第2及び第3サイクル で全体的に高い累積排卵率及び累積妊娠率が認められた。第3サイクル終了時までに、累積排卵
率は90%を超え、累積臨床的妊娠率は約43%となり、投与群間でほとんど差は認められなかった。
国内試験に比べて、海外試験でより高い妊娠率が認められたのは、この22240試験の治験実施計 画書において、日本に比べて海外でより一般的な子宮腔内授精という選択肢が認められていたこ とに一因があるとも考えられる。また、海外試験の対象集団年齢（中央値30.0歳）が、国内試験 の対象集団年齢（中央値31.0歳）に比べてやや低かったことにも関係している可能性がある。更 に、国内試験の治験実施計画書では、失敗に終わった過去のゴナドトロピン治療回数を制限する 除外基準が設けられていなかった。したがって、海外試験の対象集団には、治療に対するより良 い反応、少なくとも妊娠に至る可能性の高い被験者が多く含まれていた可能性がある。