2.7.6 個々の試験のまとめ
2.7.6.2 国内第I相試験：20493 試験（健康成人女性を対象とした単回投与試験）
2.7.6.2.1 試験デザイン及び試験方法の概要
試験デザイン及び試験方法の概要を表2.7.6-6に示す。
表2.7.6-6 試験デザイン及び試験方法の概要（試験番号：20493試験）
治験の標題：健康成人女性を対象としたSJ-0021単回皮下投与時の薬物動態試験 開発フェーズ／試験デザイン：第I相／無作為化非盲検試験
治験責任医師：
治験実施機関： （日本）
治験期間：19 年 月～19 年 月
目的：エストロゲン-プロゲスチン合剤を経口投与することにより一時的なゴナドトロピン分泌抑制下 にある健康成人女性被験者を対象として、SJ-0021単回皮下投与後の安全性及び薬物動態を評価する。
症例数：
計画時：12例（6例×2群）
対象及び主要な選択基準：
エストロゲン-プロゲスチン合剤によりホルモン分泌が抑制された日本人健康成人女性志願者。
1）年齢20歳以上、40歳未満の日本人健康成人女性 2）月経周期が正常（25～35日周期）である女性 3）BMI（体重(kg)／身長(m)2）が17～28の女性 使用薬剤：
治験薬：SJ-0021 ；ホリトロピンアルファFbIU製剤 1アンプル当たりr-hFSH 150 IUを含有する凍結乾燥製剤
ホルモン分泌抑制剤： ；経口エストロゲン-プロゲスチン合剤（EP錠）
1錠当たりNorgestrel 0.5 mg及びEthinylestradiol 0.05 mgを含有する白色糖衣錠 用法及び投与方法：
消退出血5日目から治験薬投与開始後7日目までエストロゲン-プロゲスチン合剤を1日1錠経口投与 することにより内因性FSHが抑制された。このうち、血清中FSH濃度が4 mIU/mL以下であり、臨床 的に問題となる有害事象を発現しなかった被験者にSJ-0021 150 IU又は300 IUを単回皮下投与した。
評価項目：
薬物動態：
SJ-0021を単回投与した後の薬物動態パラメータは、時間ごとの血清中FSH濃度変化より算出した。
安全性：
試験期間中に観察された全有害事象は、症状、発現時期、重症度、治療措置、EP錠及び治験薬との因 果関係、転帰の判定後に評価した。
統計手法：
薬物動態：
各投与群について、薬物動態パラメータの記述統計量（症例数、算術平均値、標準偏差、標準誤差、
中央値、四分位点（25%，75%）、最小値、最大値）を算出した。AUCt及びCmaxについても、同じ記 述統計量を算出した。両投与群の平均値の比の90%信頼区間を算出した。
安全性（有害事象）：
全ての安全性データは記述統計量を用いて一覧に示した。各投与群における有害事象を発現した症例 数及び件数を集計した。
報告日：20 年 月 日
2.7.6.2.2 症例の構成
症例の内訳を図2.7.6-3に示す。
図2.7.6-3 症例の内訳
N = 16 スクリーニングを受けた症例
N = 1
内因性ホルモン分泌抑制前に中止した症例 理由：妊娠による同意撤回 (1)
N = 15
内因性ホルモン分泌抑制を行った症例
N = 12 本試験に登録された症例
（無作為化割り付けされた症例）
N = 6 300 IU 投与群 N = 6
150 IU 投与群
N = 3
本試験前に中止した症例（SJ-0021 投与前）
理由：
- 血清 FSH 濃度が 4 mIU/mL を超え た (1)
- GPT 上昇 (1)
- 血清 FSH 濃度が 4mIU/mL を超えた ならびに GPT 上昇 (1)
2.7.6.2.3 治験実施計画書からの逸脱
1例（No.5）がEP錠を1日服用し忘れたが、当該被験者の血清中FSH濃度は十分低下してお り、この1回の服用忘れにより血清中FSH濃度が前もって規定された濃度値を超えるとは考えら れなかった。よって、本被験者の試験継続は可能とされ、そのデータのすべてが使用された。
2.7.6.2.4 解析に用いたデータセット
安全性解析集団は、投与前の期間に登録された全16例のうち、EP錠の服用によるホルモン分 泌抑制処置が施された15例とした。
このうち被験者12例に治験薬が投与され（150 IU投与群；6例、300 IU投与群；6例）、この 集団を薬物動態解析の対象とした。
2.7.6.2.5 人口統計学的特性及びベースライン時の特性
人口統計学的特性及びベースライン時における特性を表2.7.6-7に示す。1群当たりの症例数が 少ないため（6 例以下）、比較検定は実施されなかった。しかしながら、本結果より両群間で明 らかな差はないと推定された。
表2.7.6-7 人口統計学的特性及びベースライン時の特性
特性 150 IU投与群（N＝6） 300 IU投与群（N＝6）
年齢（歳） 28.7 ± 5.5 27.7 ± 4.7
BMI（kg/m2） 22.1 ± 3.5 21.3 ± 2.0
月経周期（日） 30.2 ± 2.8 28.2 ± 1.9
<平均値±SD>
2.7.6.2.6 薬物動態
150 IU投与群のCmaxは3.3±1.0 mIU/mL、AUCzは197.6±62.7 mIU⋅h/mLであり、300 IU投与群 のCmaxは7.7±0.9 mIU/mL、AUCzは514.9±99.8 mIU⋅h/mLであった（表2.7.6-8）。両投与群間比 がCmaxで2.3、AUCzで2.6であったことから、治験薬の投与量が300 IU以下において用量相関性 が認められた。
表2.7.6-8 薬物動態パラメータ
パラメータ 150 IU投与群（N＝6） 300 IU投与群（N＝6）
Cmax（mIU/mL） 3.3 ± 1.0 7.7 ± 0.9
12 (12-24) 12 (9-15)
tmax（h）
t1/2（h） 28.9 ± 8.5 25.3 ± 3.4
AUCz（mIU·h/mL） 197.6 ± 62.7 514.9 ± 99.8
<平均値±SD、tmaxの場合のみ中央値（範囲）>
2.7.6.2.7 安全性
SJ-0021単回皮下投与後に、本治験薬との関連性が否定できない有害事象として報告された有害
事象を表2.7.6-9に示す。
150 IU投与群では6例中5例に23件の治験薬との関連性が否定できない有害事象が発現したの
に対して、300 IU投与群では6例中3例に4件の同有害事象が発現した。しかしながら、いずれ の有害事象も軽度であり、無処置にて消失したことから、本治験薬が安全上の問題を引き起こす とはないと判断された。
表2.7.6-9 治験薬との関係性を否定できない有害事象
150 IU投与群 300 IU投与群
器官分類 基本語 被験者
番号
被験者
件数 例数 件数 例数 番号
1 1 15 - - -
一般的全身障害 胸痛
2 2 15, 16 - - -
倦怠感 アスパラギン酸ア ミノトランスフェ
ラーゼ増加
1 1 5 - - - 肝臓・胆管系障害
アラニン・アミノ トランスフェラー
ゼ増加
2 2 5, 15 1 1 8
1 1 6 - - - 筋・骨格系障害 背部痛
血小板、出血および凝
固障害 血小板血症 1 1 6 - - -
1 1 13 - - -
口内乾燥
腹痛 6 3 6, 15, 16 - - -
消化管障害
- - - 1 1 11
口腔内潰瘍形成
1 1 15 - - -
心拍数・心リズム障害 動悸
4 3 6, 15, 16 - - -
精神障害 傾眠
2 2 6, 15 1 1 10
中枢・末梢神経系障害 頭痛
1 1 16 - - -
適用部位障害 注射部位疼痛
- - - 1 1 8
皮膚・皮膚付属器障害 皮膚変色
合計 23 5 - 4 3 -