2.7.4 臨床的安全性の概要
2.7.4.1 医薬品への曝露
各項では、主に国内試験から得られた安全性成績の重要な結果を本文中の表に示し、国内試験 のその他の結果及び海外試験の大部分の安全性結果の表は第2.7.4.7項に添付した。
2.7.4 臨床的安全性の概要
上記の臨床的安全性試験の要約を表2.7.4-1に示す。
75
300 / 450 / 9002.7臨床概要 2.7.4臨床的安全性の概要
- 41 -
表2.7.4-1 臨床的安全性試験の要約
国内試験 海外試験
22377試験 26648試験 22240試験 5642試験 5727試験
試験の標題 SJ-0021（ホリトロピンアルフ ァ）の第1度無月経、無排卵 周期症患者の排卵誘発治療 に対する用量設定試験
SJ-0021（ホリトロピンアル
ファ）と精製下垂体性性腺刺 激ホルモン（精製u-hFSH） との第1度無月経、無排卵周 期症患者を対象とした並行 群間比較試験
－第III相 単盲検試験－
排卵誘発を受ける希発又は 無排卵性不妊女性患者にお
ける新規 r-hFSH（ホリトロ
ピンアルファ）製剤と精製 u-hFSH 製 剤 及 び 既 存 の r-hFSH製剤の第III相前向き 無作為化評価者盲検多施設 共同多国間比較試験
WHOグループIIの無排卵性 不妊女性患者の排卵誘発に
対する r-hFSH（ホリトロピ
ンアルファ）の皮下投与の安 全性及び有効性をu-hFSHの 筋肉内投与と比較する第 III 相オープン無作為化多施設 共同試験
WHOグループIIの希発又は 無排卵性不妊女性患者の排 卵誘発に対する r-hFSH（ホ リトロピンアルファ）の皮下 投与の安全性及び有効性を
u-hFSHの筋肉内投与と比較
する第III相オープン無作為 化並行群間多施設共同試験
開発フェーズ II III III III III
試験期間 20 年 月～20 年 月 20 年 月～20 年 月 20 年 月～20 年 月 19 年 月～19 年 月 19 年 月～19 年 月
試験実施機関 国内 国内 米国、アルゼンチン 欧州 米国
試験施設数 22 21 36 23 23
治験薬 ホリトロピンアルファ製剤 ホリトロピンアルファ製剤 精製u-hFSH製剤
新規r-hFSH（ホリトロピンア
ルファ）製剤 精製u-hFSH製剤
既存のホリトロピンアルファ 製剤
ホリトロピンアルファ製剤 u-hFSH製剤
ホリトロピンアルファ製剤 u-hFSH製剤
試験デザイン 無作為化二重盲検用量設定 試験
無作為化単盲検実薬対照比較 試験
無作為化評価者盲検実薬対 照比較試験
多施設共同無作為化実薬対照 オープン比較試験
多施設共同無作為化実薬対 照オープン比較試験 被験者集団 第1度無月経又は無排卵周期
症（希発又は頻発月経を含 む）、多嚢胞性卵巣症候群の 合併は問わない
第1度無月経又は無排卵周期 症（希 発又は 頻発月 経を含 む）、多嚢胞性卵巣症候群の 合併は問わない
希 発 又 は 無 排 卵 性 不 妊 症
（WHOグループII）
WHOグループIIの無排卵患 者
希 発 又 は 無 排 卵 性 不 妊 症
（WHOグループII）
安全性評価の目的 ホリトロピンアルファの安全 性について評価する
ホリトロピンアルファの安全 性について検討する
新規ホリトロピンアルファ製 剤の安全性を既存のホリトロ ピンアルファ製剤及び精製
u-hFSH製剤と比較検討する
ホリトロピンアルファを皮下 投与したときの安全性を確認
し、u-hFSHの筋肉内投与と比
較すること
ホリトロピンアルファを皮下 投与したときの安全性を確 認し、u-hFSHの筋肉内投与 と比較すること
安全性評価項目 有害事象（OHSS評価を含む）有害事象、バイタルサイン及 び臨床検査値、OHSS発現率
OHSS 及び局所忍容性を含む 有害事象、臨床検査、妊娠転 帰
OHSS、局所忍容性、臨床検 査、有害事象、
OHSS、局所忍容性、臨床検査、
有害事象 FSH開始用量 37.5 IU、75 IU又は150 IU 75 IU 75 IU 75 IU 75 IU FSH用量調節 8、15及び22日目に37.5 IU
増量
8、15及び22日目に37.5 IU 増量
14及び21日目に37.5 IU増量 14、21及び28日目に37.5 IU 増量
14、21及び28日目に37.5 IU 増量
75
300 / 450 / 9002.7臨床概要 2.7.4臨床的安全性の概要
- 42 -
国内試験 海外試験
22377試験 26648試験 22240試験 5642試験 5727試験
FSH最長投与期間 1サイクル 最長28日間
1サイクル
最長28日間
3サイクルまで可 1サイクル最長28日間
3サイクルまで可 1サイクル最長35日間
3サイクルまで可 1サイクル最長35日間 FSHの休薬 各週2日間 最長4日間、連続2日間まで 規定なし 規定なし 規定なし
FSH投与 医療機関で医療従事者が実施 医療機関で医療従事者が実施 自己投与可 自己投与可 自己投与可 hCG投与基準 主席卵胞の平均径が 18 mm
以上、又は 29日目の平均径 が16 mm以上
主席卵胞の平均径が18 mm以 上、又は 29日目の平均径が 16 mm以上
平均径が17 mm以上の卵胞が
少なくとも一個、かつE2濃度 が許容範囲(成熟卵胞一個当 たり150 pg/mL)
平均径が17 mm以上の卵胞が
一個、かつ16 mm以上の卵胞 一個当たりの E2濃度が 150 pg/mL以上
平均径が17 mm以上の卵胞
が一個、かつ成熟卵胞一個当 たり E2濃度が約 200～250 pg/mL
hCG 投与キャンセ ル基準
平均径が16 mm以上の卵胞が
4個以上、又はE2濃度が2000 pg/mLを超える
平均径が16 mm以上の卵胞が
4個以上
平均径が17 mm以上の卵胞が
4個以上、又はE2濃度が2000 pg/mLを超える
平均径が16 mmを超える卵
胞が4個以上、又はE2濃度 が900 pg/mLを超える
平均径が16 mmを超える卵
胞が4個以上、又はE2濃度 が2000 pg/mLを超える
hCG 薬 剤
投与量；投与経路
u-hCG
5000 IU；筋肉内投与
u-hCG
5000 IU；筋肉内投与
r-hCG
250 μg；皮下投与 u-hCG
5000 IU ；筋肉内投与
u-hCG
5000 U USP；筋肉内投与 被験者数
計画 195 240 240 220 200
無作為化 201 265 277 231 232
治験薬投与 184 261 275 222 232
安全性評価の対象となった5試験中4試験（国内試験1試験を含む）が第III相臨床試験であり、
残りの1試験が国内第II相臨床試験であった。これらの試験に登録された被験者集団は、国内試 験では第1度無月経又は無排卵周期症患者であり、臨床に関する概括評価（第2.5.1.3.2項）で述 べたように、海外試験の被験者となったWHOグループ II（希発又は無排卵性不妊）の患者グル ープに相当する。これらの試験の被験者には、PCOSが含まれている。
この5試験のいずれかで1回以上の治験薬投与を受けた症例は、1174例（国内試験445例、海 外試験729例）であった。第III相試験4試験を通して、FSHの開始用量は75 IUで同じであった が、国内第II相用量設定試験（22237試験）では、被験者は開始用量37.5 IU、75 IU又は150 IU 群に無作為に割り付けられた。
排卵誘発を目的とするゴナドトロピン療法は、通常数サイクル行われ、1 サイクルごとに外因 性 FSHの作用により卵胞を発育させ、その後 hCGを投与し、卵胞の成熟と排卵を促す。国内試 験では治療は1サイクルに限られたが、海外試験では3サイクルまで可能であった。
1サイクル中のFSH投与期間は、個々の被験者の反応によって異なるが、治験実施計画書に規 定される hCG投与又は hCG投与中止の基準を満たした時点、若しくは規定された最長投与日数 に至った時点で投与を終了する。hCG投与基準はすべての治験実施計画書でほぼ同じであり、主 席卵胞径が17又は18 mmに達していることが求められた。国内試験では、FSHを28日間投与し た時点で主席卵胞径が16 mm以上であれば、hCGの投与が認められた。hCG投与キャンセル基準 も全治験実施計画書で同様であり、平均径16又は17 mm以上の卵胞が4個以上ある場合、若し くはE2濃度が許容値を超えて高値を示した場合（26648試験のみE2濃度の上限が設定されていな かった）、hCGの投与を中止した。22377試験、26648試験（国内試験）並びに22240試験（海外 試験）の最長FSH投与期間は28日間であった。その他の海外試験（5642、5727試験）では、最 長35日間までFSHの投与ができた。
個々の試験の安全性結果を以下に要約した。
国内臨床試験（評価資料）
22377試験の安全性概要
22377試験は、ホリトロピンアルファの第 1度無月経、無排卵周期症（希発又は頻発月経を含
む）の不妊患者の排卵誘発治療に対する国内第II相、多施設共同、二重盲検、並行群間比較用量 設定試験であった。本試験では、PCOSの合併の有無は問わないこととした。
この国内第II相試験は、対象となる不妊患者の排卵誘発を目的としたホリトロピンアルファ投 与時の安全性を評価するとともに、至適開始用量及び投与方法を検討するために計画された。試 験施設に登録された被験者は、症例登録センターを通じてホリトロピンアルファ開始用量3群（開 始用量； 37.5 IU、75 IU、150 IU）のいずれかに1：1：1の比率で無作為に割り付けられ、その開 始用量に従ってホリトロピンアルファが投与された。
安全性の評価には、有害事象（OHSS や注射部位の局所忍容性など）、バイタルサイン及び臨 床検査値（血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、抗FSH及び抗CHO抗体検査を含む）の 情報を収集した。
スクリーニングを受けた被験者233例中201例が登録され、そのうち184例が少なくとも1回
のホリトロピンアルファ投与を受けた（37.5 IU群：62例、75 IU群：62例、150 IU群：60例）。
これを安全性解析対象集団とした。これらの被験者のうち148例にhCGが投与された。
22377試験の主な安全性結果は、以下のとおりである。
安全性解析対象集団184例中113例（61.4%）に計266件の有害事象が発現した。その内訳は、
37.5 IU群：62例中30例（48.4%）に74件、75 IU群：62例中41 例（66.1%）に101 件、150 IU 群：60例中42 例（70.0%）に91件であった。これら266件の有害事象の重症度は、軽度223件
（83.8%）、中等度39件（14.7%）、重度4件（1.5%）であった。266件の有害事象のうち147件 が、治験薬との因果関係が否定できないと判断された［37.5 IU群の被験者62例中21例（33.9%）
の33件、75 IU群の被験者62例中31例（50.0%）の56件、150 IU群の被験者60例中36例（60.0%）
の58件］。
発現頻度の高かった有害事象は、腹部膨満（一般的全身障害）24例（24件）、下腹部痛16例
（17件）、卵巣障害14例（14件）、腹水14例（14件）、卵巣過剰刺激症候群（OHSS）12例（12 件）、頭痛10例（12件）、発熱10例（11件）、咽喉頭疼痛9例（9件）、咳嗽9例（9件）、
悪心6例（8件）、下痢8例（8件）、腹痛（一般的全身障害）8例（8件）であった。このうち 下腹部痛、卵巣障害、腹水、OHSS及び腹痛（一般的全身障害）は、治験薬の投与を経てhCGの 投与後により高頻度に発現する傾向があったことから、FSHとhCGの併用が原因となった可能性 があると考えられた。
OHSS例は、OHSS 判定委員会が盲検下で評価した。OHSSグレード2（中等度）が11例（37.5 IU群：1例、75 IU群：2例、150 IU群：8例）、OHSSグレード3（重度）が1例（150 IU群1例）
と判定された。このように、37.5 IU群及び75 IU群に比べて150 IU群でOHSSの発現率が高い傾 向にあった。OHSS 例で認められた臨床所見は腹部膨満と腹水であり、これに加えて、卵巣径及 び白血球数に顕著な変動が認められた。OHSSの発現率はPCOS被験者（5.8%）と非PCOS被験 者（7.0%）でそれほど差がなかった。
入院加療を必要とする重篤な有害事象は合計8例報告され、その内訳は、OHSSが3例（150 IU 群：3）、稽留流産が2例（37.5 IU群：1、75 IU群：1）、子宮内胎児死亡が1例（75 IU群：1）、
子宮外妊娠が1例（150 IU群：1）、子宮外妊娠の疑いが1例（75 IU群：1）であった。OHSS以 外のこれらの事象は、妊娠の成立時及び妊娠経過中に発現するため、治験薬との因果関係を評価 するのは困難であった。
血液学的検査の5項目［白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数］及 び血液生化学的検査の5項目［総蛋白、アルブミン、ALT（GPT）、LDH、γ-GTP］に異常な検査 値の変動が認められた症例があったが、少数にとどまった。白血球数、ヘマトクリット、総蛋白、
アルブミンはOHSS重症度判定基準にも含まれており、これらの検査値の異常変動は治験薬又は hCGの主要作用に起因すると考えられた。白血球数の異常変動は14例（37.5 IU群：2、150 IU群：
12）で認められ、150 IU群で発現率が特に高かった。この白血球数の異常変動は治験薬による卵
巣過剰刺激によって誘発されたものであると考えられた（なお、1 例では、上気道感染と関連し ている可能性もあった）。
血圧又は脈拍数に顕著な変動は認められなかった。150 IU群の被験者2例で体重が異常に増加 した。両被験者ともOHSSを発現しており、OHSSが体重増加の原因と考えられた。