治療関連骨粗鬆症

a. ステロイド性骨粗鬆症

ステロイド性骨粗鬆症の概要は

 骨粗鬆症は長期ステロイド薬（

GC

）治療における最も 重要な副作用の

1

つであり，長期

GC

治療を受けている 患者の

30

〜

50％に骨折が起こるとの報告がある

^952.953)。   ス テ ロ イ ド 性 骨 粗 鬆 症（glucocorticoid-induced

osteoporosis: GIO

）は患者数が多く，また小児から高齢 者まで，閉経前女性や男性にも幅広く起きるため，社会生 活への影響は大きい。一方，原疾患の治療にたずさわる 医師は骨粗鬆症の専門医でない場合が多く，医師，患者 ともに

GIO

に関する認識は高くない。

 GIOの病態には骨形成低下と骨吸収亢進の両者が関 与しているが，その中心は骨形成低下である⁹⁵⁴⁾。骨吸 収亢進の中心的機序は腸管カルシウム吸収量減少と尿 中カルシウム排泄量増加の結果生じる二次性副甲状腺 機能亢進症である。一方，骨形成の低下には多因子が 関与している。GCは骨芽細胞や骨細胞のアポトーシス を促進し寿命を短縮させる。さらに，骨芽細胞の増殖抑 制やコラーゲンや非コラーゲン蛋白の産生抑制には，

GC

の直接作用のほか副腎や性腺由来のホルモンの低下など，

間接的な影響も関与している。また， GCは幹細胞から

骨芽細胞への分化に重要な転写因子

Runx2

を抑制して 骨芽細胞への分化を阻害し，

PPAR

γの発現を高め，脂 肪細胞への分化や分化転換を促進する。

 

ステロイド薬服用によって骨折リスクが高ま るか

 GC開始後の骨量減少率は初めの数ヵ月間は

8

〜

12％

と高く，その後は

2

〜

4％ /

年の割合で減少する。GC開 始後の腰椎骨密度低下率を検討した縦断研究を比較する と，高用量を投与した研究では，投与後

6

ヵ月で

6

％以 上の骨密度低下がみられるのに対して，低用量では骨密 度低下の程度が小さくスピードも緩徐であった⁹⁵⁵⁾。  骨折リスクの上昇は，骨密度低下が起きる前に起きるこ とが知られている。英国の疫学的研究では，

GC

開始前 の非椎体骨折の発生率は

1.6/100 人年であるが，GC

開 始後はじめの

3

ヵ月では

2.0/100 人年に上昇する。GC

投 与の

1

年目は

2.0/

人年であり，5年目でも

2.2/ 100

人年 と高い発生率が持続する。一方，骨折の発生率は

GC

中 止後，急速に減少し

,

その傾向は椎体骨折で顕著である

956)。骨折リスクを検討すると，非椎体骨折リスクは投与開

図 30 ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療のアルゴリズム（文献 961 より引用）

第Ⅵ章 続発性骨粗鬆症

始後

3

〜

6

ヵ月で上昇し，1年目のリスクは投与開始前に 比べて

54

％上昇した。椎体骨折リスクも投与開始後

3

〜

6

ヵ月で上昇し，プレドニゾロン（PSL）換算

7.5mg/

日 以上の投与例では顕著であった⁹⁵⁵⁾。

 GIOでは原発性骨粗鬆症に比べて骨密度からみた骨 折閾値が高いことが示されている⁹⁵⁷⁾。骨強度の低下や易 骨折性に皮質骨や海綿骨の微細構造などの変化が寄与し ていると考えられている⁹⁵⁸⁾。HRQCT法や

HRpQCT

法を 用いると，椎体骨折のある

GC

服用患者の椎体では皮質 骨骨密度低下，皮質骨幅減少と骨梁間隔の拡大，また，

橈骨遠位端では皮質骨の菲薄化と多孔化がみられた。海 綿骨の変化に加え，皮質骨の骨密度低下

,

菲薄化，多 孔化および骨梁数の減少が起こることで軽度の外力により 骨折が起こると推定できる^959,960)。

GC

による骨細胞のア ポトーシスの誘導は骨細胞−骨小腔−骨細管ネットワーク に影響を与え，骨の脆弱性の一因となっている可能性が ある⁹⁵⁸⁾。

 

治療方針はどのように決定されるか

 GIOの管理において重要なのは，GC投与開始後のす みやかな骨密度低下と骨折リスク上昇を抑制する一次予 防とその後の二次予防の両者が重要である。そのために は，GC投与開始後あるいは投与中に骨折リスクが高い 症例を同定し，速やかに治療的介入を行う必要がある。

 日本骨代謝学会は

GIO

の管理と治療ガイドラインを

10

年ぶりに改訂し，

2014

年改訂版を発表した⁹⁶¹⁾。改訂ガイ ドラインの特徴は，国内の

GIO

コホートの解析により独自 の骨折危険因子を抽出して，初めてスコア法を薬物治療 開始の基準判定に導入したことである。スコア法による治 療介入基準は，種々の基礎疾患，低用量から高用量の

GC

治療，一次予防と二次予防のいずれの場合でも対応 可能である。ガイドラインの対象，スコア法による個々の 骨折リスクの評価，薬物療法の推奨など

GIO の管理と治

療のアルゴリズムをまとめたフローチャートを図 30に示す。

 

薬物療法で骨折の発生を抑制できるか

 GIOに対する薬物療法の効果に関するエビデンスは限定 的で，骨折抑制効果を主要評価項目として検討した臨床 試験はない。しかし，ビスホスホネート薬やテリパラチドは

RCTの副次的評価項目として骨折抑制効果が明らかになっ

ている。

 

2014

年版ガイドラインでは，国内外の

RCT

やそのメタア ナリシスデータから，一次予防と二次予防試験における骨 密度低下と椎体骨折の抑制に対する有益な効果を総合的 に判断し，薬物の推奨度を独自に決定した（表 58）⁹⁶¹⁾。  アレンドロネート，リセドロネートは複数の

RCT

において，

一次予防および二次予防の両者で腰椎・大腿骨骨密度低

下の抑制効果が認められ^962,963)，主要評価項目ではない が

,

椎体骨折を有意に抑制することが示されている（推奨 度

A：第 1

選択薬）。アレンドロネートは週

1

回製剤でも

,

連日製剤と同様の有効性が示されている⁹⁶⁴⁾。

 イバンドロネートは二次予防試験において腰椎・大腿骨 骨密度を有意に上昇させ，アルファカルシドールに比べて 有意に椎体骨折を減少させた⁹⁶⁵⁾。しかし，一次予防に関 するデータが少ない（推奨度

B：代替え薬）

。

 アルファカルシドール，カルシトリオールは腰椎骨密度，

大腿骨骨密度低下の抑制効果が複数の臨床試験で示され，

また，単一試験では明らかでないが，複数の臨床試験のメ タアナリシスで，プラセボやカルシウム薬に比べて椎体骨折 抑制効果が示されている（推奨度

B:

代替え薬）^966.967)。  遺伝子組換えテリパラチドは二次予防において，腰椎骨 密度，大腿骨骨密度を上昇させ，椎体骨折リスクを低下 させた。その効果はアレンドロネートより優れていた^757,968)。 しかし，一次予防の臨床データはなく，投与期間が

2

年

間に限定されており，その使用法に関してはまだ十分な データが得られていない（推奨度

B: 代替え薬）。

表 58 ステロイド性骨粗鬆症薬物療法の推奨度       （文献 961 より引用）

製剤 薬剤名 推奨度 *

ビスホスホネート製剤 アレンドロネート A

リセドロネート A

エチドロネート C

ミノドロン酸 C

イバンドロネート B

活性型ビタミン D3製剤 アルファカルシドール B

カルシトリオール B

エルデカルシトール C

ヒト副甲状腺ホルモン (1-34)

遺伝子組換えテリパラチド B

テリパラチド酢酸塩 C

ビタミン K2製剤 メナテトレノン C

SERM ラロキシフェン C

バゼドキシフェン C

ヒト型抗 RANKL モノクローナル抗体

デノスマブ C

* 推奨度

A：第 1 選択薬として推奨する薬剤

B：第 1 選択薬が禁忌などで使用できない，早期不耐容である，ある いは第 1 選択薬の効果が不十分であるときの代替薬として使用する C：現在のところ推奨するだけの有効性に関するデータが不足している

140

第Ⅵ章 続発性骨粗鬆症

 C. 治療関連骨粗鬆症    

b. 性ホルモン低下療法に伴う骨粗鬆症

性ホルモン低下療法の概要は

● 乳癌に対する内分泌療法

 乳癌に対する内分泌療法は，エストロゲン依存性 である乳癌細胞に対してエストロゲンシグナルをエ ストロゲン産生あるいはエストロゲン受容体（ER）

結合部位でブロックするものであり，反応予測因子 として

ER

あるいはプロゲステロン受容体（PgR）免 疫染色が通常用いられ，乳癌全体の

60

〜

70％で陽性

である。

a) 術後補助療法

標準治療として以下の治療法が推奨されている^969-971）。 閉経前患者内分泌療法： タモキシフェン 5年 （ま たは

10

年）

LHRH

アゴニスト（ゴセレリンまた はリュープロレリン，

2

〜

3

年）

閉経後患者内分泌療法：

アロマターゼ阻害剤（AI，

レトロゾール，アナストロゾール，エクセメスタン）

5

年またはタモキシフェン

2

〜

3

年＋

AI 2

〜

3

年 b) 再発転移に対する治療

閉経前患者内分泌療法：LHRHアゴニスト + タモ キシフェン^972）。

閉経後患者内分泌療法： AI ^973）。

● 前立腺癌に対する内分泌療法

 アンドロゲン依存性である前立腺癌に対して，ア ンドロゲンシグナルをアンドロゲン産生あるいは アンドロゲン受容体（

AR

）結合部位でブロックす るものであるが，前立腺癌はほぼ全例で

AR

を発現 し，LHRHアゴニスト単独および

LHRH

アゴニスト

+AR

アンタゴニスト（maximum androgen blockade,

MAB

）によるアンドロゲン遮断療法（

ADT

）に

80

〜

90％が反応する

^974）。

a) 術後，放射線照射後の補助療法

術後補助内分泌療法：確立していない^975）。 外照射後補助内分泌療法：

LHRH

アゴニスト単独 または

MAB

⁹⁷⁶⁾。

b) 進行再発前立腺癌に対する標準治療^977-979）

LHRH

アゴニスト単独または

MAB

性ホルモン低下療法で骨折リスクは上昇するか

●乳癌ホルモン療法の骨密度，骨折リスクへの影響 a) タモキシフェン

閉経後女性ではタモキシフェンは骨保護効果をも つが，閉経前女性では骨密度を低下させる⁹⁸⁰⁾。骨 折を増加または減少させるとのデータはない。

b) 卵巣機能抑制

ゴセレリン単独投与により

2

年間で

5.0％の骨密度

低下がみられるが，治療終了後１年間で

1.5％回復

する⁹⁸¹⁾。化学療法による人工閉経でも骨密度低下 がみられる⁹⁸²⁾。骨折を増加させるとのデータはな い。

c) AI

著明なエストロゲン濃度低下をきたすため骨密度 低下・骨粗鬆症の発症をきたす⁹⁸³⁾。アナストロゾー ルは

5

年間の投与で腰椎

6.1％，大腿骨 7.2％の骨

密度低下を来し，骨折発生率はアナストロゾール で

5.9

％，タモキシフェンで

3.7

％と明らかな差が あった^984）。レトロゾール^985），エクセメスタン^986）

についても骨密度の低下，骨折発生率の上昇が指 摘されている。

● 前立腺癌ホルモン療法の骨密度，骨折リスクへの 影響

 1年間の

ADT

によって腰椎で

2

〜

4.6％，大腿骨近

位部で

1.8

〜

2.3

％の骨密度低下が起こる^987-992)。骨 密度低下は

ADT

開始早期に大きいが，ADTを

10

年 間行うと

2

年間に比較して著明に低下する⁹⁹³⁾。  ADTに伴う骨折の発生率については後ろ向きの研究し かない。前立腺癌の診断を受け

5

年以上生存した症例中，

ADT

を受けた症例における骨折発生率は

19.4％と ADT

を受けていない症例の

12.6％に比較して高かった

⁸³⁶⁾。ま た，ADTにより骨折リスクが

34％上昇し，また骨折経験

者は死亡率が約

2

倍となった^1019）。他の後ろ向き研究で も同様の結果であった836,994-995)。 また，ADT治療期間 と骨折リスクは相関していた⁹⁹⁶⁾。

性ホルモン低下療法にどう対処するか

● 骨量減少の抑制（表 59, 60）

ドキュメント内 <474C F31312E DFC82E88A7789EF E706466> (ページ 148-200)