外 用 ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計 に お け る 振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 有 用 性

外 用 ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計 に お け る 振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 有 用 性

Feasibility of Vibrational Spectroscopic Imaging on the Formulation Design of Topical Creams

平 成

年 度 入 学

小 澤 洋 介 （

）

指 導 教 員

目 次

序 論 ... 2

本 論 ... 4

第 1 章 モ デ ル 製 剤 の 処 方 設 計 ... 4

1. 1. 緒 言 ... 4

1. 2. 実 験 方 法 ... 6

1. 3. 結 果 ・ 考 察 ... 9 1. 4. 小 括 ... 1 8 第 2 章 外 用 ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計 に お け る 振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 有 用

性 ... 1 9

2. 1. 緒 言 ... 1 9 2. 2. 実 験 方 法 ... 2 2 2. 3. 結 果 ・ 考 察 ... 2 6 2. 4. 小 括 ... 4 1 総 括 ... 4 3 謝 辞 ... 4 5 参 考 文 献 ... 4 6 論 文 目 録 ... 4 9

序 論

ア ト ピ ー 性 皮 膚 炎 や 尋 常 性 乾 癬 な ど の 皮 膚 疾 患 の 治 療 に 局 所 外 用 剤 が 使 用 さ れ る ．局 所 外 用 剤 は 患 部 に 直 接 塗 布 さ れ る た め ，全 身 性 の 副 作 用 の 懸 念 が 少 な く ，そ の 中 で も ，ワ セ リ ン な ど を 主 基 剤 と す る 油 脂 性 軟 膏 剤 は ，湿 潤 面 や 乾 燥 面 に も 使 用 で き る た め ，最 も 使 用 し や す い 基 剤 と し て 汎 用 さ れ て い る ．一 方 ，局 所 外 用 剤 を 塗 る 行 為 自 体 が 患 者 に と っ て は 手 間 で あ る た め ，ア ド ヒ ア ラ ン ス の 低 下 が 問 題 と な っ て い る

． 特 に ， 油 脂 性 軟 膏 剤 は ， べ た つ き が あ り ， 塗 り 広 げ に く い た め ，べ た つ き や 塗 り 広 げ や す さ を 改 善 し た ク リ ー ム 剤 や ロ ー シ ョ ン 剤 な ど を 好 む 患 者 も い る

． そ の た め ， 使 用 す る 病 態 ，部 位 ，季 節 及 び 患 者 の 好 み な ど に 合 わ せ て 剤 形 を 使 い 分 け る こ と が で き る よ う ，一 つ の 有 効 成 分 に 対 し て ，複 数 の 剤 形 を 開 発 す る こ と が 製 薬 企 業 に 求 め ら れ る

．

近 年 ，製 剤 の 製 造 管 理 ，品 質 管 理 の 分 野 に お い て ，特 性

線 ，赤

外

，近 赤 外

，テ ラ ヘ ル ツ 及 び ラ マ ン な ど 様 々 な 分 光 技

術 を 用 い た 顕 微 イ メ ー ジ ン グ シ ス テ ム が 有 用 な 分 析 ツ ー ル と な っ

て お り

， 経 口 剤 中 に お け る 有 効 成 分 や 添 加 剤 の 混 合 均 一 性 及 び

分 散 状 態 等 の 評 価 に 用 い ら れ て い る

が ， 局 所 外 用 剤 に 関 す る

報 告 は 少 な い ．こ れ ま で に 我 々 は ，顕 微 全 反 射 減 衰 赤 外 分 光

法 に よ り ， 油 脂 性 軟 膏 剤 で あ る

軟 膏 及 び そ の ジ ェ ネ リ

ッ ク 医 薬 品 の イ メ ー ジ ン グ 測 定 を 実 施 し た

．そ の 結 果 ，主 薬 や 添

加 剤 の 分 散 状 態 が 先 発 医 薬 品 と ジ ェ ネ リ ッ ク 医 薬 品 で は 異 な る こ

微 分 光 法 で も

軟 膏 中 に お け る 主 薬 や 添 加 剤 の 分 布 を 明 ら か に す る こ と に 成 功 し た

．

本 研 究 は ，構 成 成 分 が 多 く ，製 剤 中 で の 有 効 成 分 や 添 加 剤 の 分 布

を 把 握 す る こ と が 難 し い ク リ ー ム 剤 に ， 顕 微

法 及 び 共 焦 点

ラ マ ン 顕 微 分 光 法 を 適 用 す る こ と で ，そ れ ら の 処 方 設 計 に お け る 分

析 ツ ー ル と し て の 有 用 性 を 評 価 す る た め に ，基 礎 的 な 検 討 を 行 っ た ．

本 論

第

章 モ デ ル 製 剤 の 処 方 設 計

緒 言

局 所 外 用 剤 と し て 用 い ら れ て い る 半 固 形 製 剤 の 多 く は ，油 脂 性 軟 膏 剤 ，水 性 ゲ ル 剤 及 び ク リ ー ム 剤 に 分 類 さ れ る ．ワ セ リ ン な ど を 主 基 剤 と す る 油 脂 性 軟 膏 剤 は ，湿 潤 面 や 乾 燥 面 に 使 用 で き る こ と に 加 え ，成 分 構 成 が シ ン プ ル で あ る た め 皮 膚 安 全 性 に 優 れ ，特 に 皮 膚 科 領 域 で は 最 も 汎 用 さ れ る 剤 形 で あ る が ，べ た つ き が あ り ，塗 り 広 げ に く い た め ， ア ド ヒ ア ラ ン ス の 低 下 を 招 く こ と が あ る

． 一 方 ， 水 を 主 基 剤 と し ，水 溶 性 高 分 子 で 適 度 な 粘 性 を 付 与 し た 水 性 ゲ ル 剤 は ， さ っ ぱ り と し た 感 触 を 持 つ が ，被 覆 性 な ど に 欠 け ，皮 膚 の 乾 燥 を 伴 う 疾 患 に は 不 向 き な 剤 形 で あ る ．ク リ ー ム 剤 は 油 性 成 分 と 水 性 成 分 の 両 方 を 含 む た め ，油 脂 性 軟 膏 剤 と 水 性 ゲ ル 剤 の 中 間 的 な 性 質 を 持 つ 剤 形 と い え る ．

外 用 ク リ ー ム 剤 に は 油 中 水 型

型

と 水 中 油 型

型

が

あ り ，い ず れ も 有 効 成 分

薬 物

，油 性 成 分 ，水 性 成 分 ，乳 化 剤

界

面 活 性 剤

及 び 保 存 剤 な ど か ら 構 成 さ れ る が ，構 成 す る 成 分 の 数 が

多 く ， 熱 力 学 的 に 不 安 定 で あ る た め ， 処 方 設 計 が 難 し い ． ま た ， 局

所 外 用 剤 を 開 発 す る 上 で ，大 き な 課 題 と な る の が 製 剤 中 に 含 ま れ る

有 効 成 分 の 化 学 的 安 定 性 で あ る ．す な わ ち ，ク リ ー ム 剤 を 処 方 設 計

す る 場 合 ，

油 性 成 分 と 水 性 成 分 の 乳 化 状 態 を 維 持 す る 製 剤 学 的

安 定 性 と

有 効 成 分 の 安 定 性 を 両 立 さ せ る 必 要 が あ る ．

が 適 度 に 高 い

油 水 分 配 係 数 が

～

こ と 等 が 挙 げ ら れ る

． 適 度 に 脂 溶 性 が 高 い 薬 物 は ， 水 や 無 極 性 の ワ セ リ ン に 溶 解 し な い ． そ の た め ，外 用 剤 に 用 い ら れ る 難 溶 性 薬 物 を 基 剤 中 に 溶 解 さ せ る た め に は ，極 性 の 高 い 油 性 成 分 ，あ る い は 極 性 の 低 い 水 性 成 分 を 溶 解 剤 と し て 選 定 す る の が 一 般 的 で あ る ．し か し な が ら ，極 性 の 高 い 油 性 成 分 は 乳 化 さ せ る こ と が 難 し く ，極 性 の 低 い 水 性 成 分 は 水 と 相 溶 し て 十 分 な 薬 物 の 溶 解 性 を 維 持 で き な い と い う 課 題 が あ る ．

本 章 で は ， 難 溶 性 の 有 効 成 分

モ デ ル 薬 物

と し て ， 合 成 副 腎 皮

質 ホ ル モ ン 剤 で あ る プ レ ド ニ ゾ ロ ン

及 び 抗 真 菌 薬 で あ る フ

ル コ ナ ゾ ー ル

を 用 い ， 有 効 成 分 が 基 剤 に 溶 解 し た ク リ ー ム

剤 を 得 る こ と を 目 的 と し て 処 方 設 計 を 行 っ た ．

1. 2.

実 験 方 法

材 料

PRD

及 び

は 東 京 化 成 工 業 株 式 会 社 か ら 購 入 し て 使 用 し た ． 医 薬 品 添 加 物 に つ い て は ， グ リ セ リ ン

は 新 日 本 理 化 株 式 会 社 ，

ブ チ レ ン グ リ コ ー ル

は 株 式 会 社 ダ イ セ ル ， プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル

及 び ジ プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル

は 株 式 会 社

， マ ク ロ ゴ ー ル

は 日 油 株 式 会 社 ， 炭 酸 プ ロ ピ レ ン

は

ジ ャ パ ン 株 式 会 社 ， サ リ チ ル 酸 エ チ レ ン グ リ コ ー ル

は

コ ー ポ レ ー シ ョ ン ， ト リ ア セ チ ン

及 び ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル

は メ ル ク 株 式 会 社 ， ア ジ ピ ン 酸 ジ イ ソ ピ ロ ピ ル

， セ バ シ ン 酸 ジ エ チ ル

， ト リ オ ク タ ン 酸 グ リ セ リ ン

， ミ リ ス チ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル

， モ ノ ス テ ア リ ン 酸 グ リ セ リ ン

及 び ポ リ オ キ シ エ チ レ ン セ チ ル エ ー テ ル

は 日 光 ケ ミ カ ル ズ 株 式 会 社 ， 中 鎖 脂 肪 酸 ト リ グ リ セ リ ド

は 綿 半 ト レ ー デ ィ ン グ 株 式 会 社 ， 流 動 パ ラ フ ィ ン

は カ ネ ダ 株 式 会 社 ， カ ル ボ キ シ ビ ニ ル ポ リ マ ー は 富 士 フ イ ル ム 和 光 純 薬 株 式 会 社 ， ジ イ ソ プ ロ パ ノ ー ル ア ミ ン は 三 井 化 学 フ ァ イ ン 株 式 会 社 か ら そ れ ぞ れ 購 入 し て 使 用 し た ．

1. 2. 2.

有 効 成 分 の 溶 解 性 の 評 価

モ デ ル 薬 物 で あ る

は 水 に 極 め て 溶 け に く く ，

は 水 に 溶 け

に く い 性 質 で あ る た め

， 有 効 成 分 を 基 剤 中 に 溶 解 さ せ た 主 薬

溶 解 型 製 剤 と す る た め に は ，

や

を 溶 解 さ せ る 成 分 を 選 定 す

PRD

あ る い は

約

に 添 加 剤 を 約

加 え ，

分 以 上 超 音 波 照 射 し ， 目 視 に て

あ る い は

が 溶 解 し て い る か を 観 察 し た

溶 解

． 溶 け 残 り が あ っ た 場 合 ， さ ら に 添 加 剤 を 約

加 え ，

分 以 上 超 音 波 照 射 し ， 目 視 に て

あ る い は

が 溶 解 し て い る か を 観 察 し た

溶 解

． 溶 け 残 り が あ っ た 場 合 ， さ ら に 添 加 剤 を 約

溶 解

，

溶 解

，

溶 解

加 え ， 溶 解 操 作 並 び に 目 視 に よ る 観 察 を 繰 り 返 し た ．

1. 2. 3.

添 加 剤 の 相 溶 性 の 評 価

1.2.2

で 選 定 し た 有 効 成 分 を 溶 解 さ せ る 添 加 剤

溶 解 剤

と そ の 他 の 外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 液 状 の 添 加 剤 と の 相 溶 性 に つ い て 評 価 し た ． す な わ ち ， 溶 解 剤 で あ る

と 外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 液 状 の 添 加 剤 を 質 量 比

：

で 混 合 し ， 目 視 で 相 溶 性 を 評 価 し た ．

1. 2. 4.

ク リ ー ム 剤 の 調 製

以 下 の 手 順 で ク リ ー ム 剤 を 調 製 し た ．

有 効 成 分

あ る い は

を

に 溶 解 さ せ た ． 有 効 成 分 及 び

以 外 の 成 分 を

℃ で 加 温 し た ．

℃ で 加 温 し た 有 効 成 分 及 び 溶 解 剤 以 外 の 成 分 に ， 有 効 成 分 を 溶 解 さ せ た

を 加 え た 後 ， 室 温 に な る ま で 撹 拌 棒 で 撹 拌 し ， ク リ ー ム 剤 を 得 た ．

1. 2. 5.

ク リ ー ム 剤 の 顕 微 鏡 観 察

ク リ ー ム 剤 あ る い は モ デ ル 薬 物 少 量 を ス ラ イ ド ガ ラ ス 上 に と り ，

カ バ ー ガ ラ ス を 被 せ た 後 ，顕 微 鏡

オ リ ン パ ス 株 式 会 社

を

用 い て 倍 率

倍

接 眼 レ ン ズ ：

倍 ，対 物 レ ン ズ ：

倍

で 観 察

し た ． ま た ， 偏 光 フ ィ ル タ ー を 用 い て ， 光 学 異 方 性 の 有 無 を 評 価 し

た ．

1. 3.

結 果 ・ 考 察

1. 3. 1.

有 効 成 分 の 溶 解 性 の 確 認

外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 液 状 の 添 加 剤 へ の 有 効 成 分

及 び

の 溶 解 性 を 評 価 し た ． 結 果 を

に 示 す ．

Table 1 Solubility of PRD and FLC in pharmaceutical solvents.

Pharmaceutical

solvents ^{P RD FLC}

PG 2% ―

BG 2% ―

PEG 1% ―

DPG 2% ―

EGS 5% 10%

BA 5% ＞20%

PC ＜1% ―

T A ＜1% ―

D IA ＜1% ―

DES ＜1% ―

T IO ＜1% ―

MCT ＜1% ―

IPM ＜1% ―

― ： N o t Te ste d

PRD

の 溶 解 性 を 評 価 し た 結 果 ，

や

の よ う な 極 性 の 低 い

油 性 成 分 へ の 溶 解 性 は 低 く ，

や

の よ う な 水 性 成 分 へ の 溶 解

性 は や や 高 く ，

や

の よ う な 極 性 の 高 い 油 性 成 分 へ の 溶 解 性

は 高 か っ た ． ま た ，

に つ い て も ，

や

の よ う な 極 性 の 高

い 油 性 成 分 に 溶 け や す か っ た ． 特 に ，

は

を

以 上 溶 解 さ

せ た ． 以 上 の 結 果 よ り ， 溶 解 剤 と し て

を 選 定 し た ． ま た ， 有 効

成 分 と し て

あ る い は

を ， 溶 解 剤 と し て

を 用 い て 外 用

剤 を 調 製 し た 場 合 ，

あ る い は

は

に 溶 解 し て 存 在 す る

可 能 性 が 高 い と 考 え ら れ た ．

1. 3. 2.

添 加 剤 の 相 溶 性 の 評 価

溶 解 剤 で あ る

と 外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 他 の 液 状 添 加 剤 と の 相 溶 性 に つ い て 検 討 し た ． 結 果 を

に 示 す ．

Table 2 Compatibility of BA with pharmaceutical solvents.

Pharmaceutical solvents B A

Puri fi ed Warer ×

Gl y 〇

BG 〇

PG 〇

PEG 〇

DPG 〇

PC －

T A 〇

D IA －

DES －

T IO －

MCT 〇

IPM 〇

MO ×

〇 ：C o mp a tib le , × ：N o t Co mp a tib le， ― ： N o t Te ste d

BA

は 水 及 び 炭 化 水 素 で あ る

と は 相 溶 し な か っ た が ，そ の 他 の 添 加 剤

，

，

，

，

，

，

及 び

と 相 溶 し た ． 以 上 の 結 果 よ り ，

及 び

に 溶 解 し た

あ る い は

は ，ク リ ー ム 剤 中 で ， 油 相 と 水 相 の い ず れ に も ， あ る い は 独 立 し た 第

相 と し て 存 在 す る 可 能 性 が あ り ，製 剤 中 で の 分 布 を 予 想 す る こ と は 極 め て 困 難 で あ る と 考 え ら れ た ．

1. 3. 3.

ク リ ー ム 剤 の 製 剤 化 検 討

有 効 成 分 と し て

あ る い は

を ， 溶 解 剤 と し て

を 含 有 す る ク リ ー ム 剤 の 製 剤 化 検 討 を 行 っ た ． 検 討 し た 製 剤 の 処 方 を

及 び

に ， 調 製 し た 製 剤 の 性 状 を

に 示 し た ．

Table 3 Composition of creams for used for formulation study 1 (%).

Cream A Cream B Cream C Cream D

PRD 0.1 － 0.1 0.1

FLC － 0.1 － －

DES 5 5 5 5

BA 5 5 5 5

MGS 2 2 2 0.4

POC Gly

1 5

1 5

1

－

0.2

－ Others ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Table 4 Composition of creams for used for formulation study 2 (%).

Cream E Cream F Cream G Cream H

PRD 0.1 0.1 0.1 0.1

FLC － － － －

MO － － － 10

IPM － － － 5

DES 10 15 － 2

BA 10 15 10 10

MGS 2 2 2 2

POC Gly

1

－

1

－

1

－

1 5 Others ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Table 5 Appearance of creams for used for formulation study.

Appearance of creams

Cream A White Cream

Cream B White Cream

Cream C White Cream

Cream D White Cream (Slightly separated)

Cream E White Cream

Cream F Not emulsified

Cream G Not emulsified

Cream H White Cream

Cream A

と

の い ず れ に お い て も 白 色 の ク リ ー ム 剤 が 得 ら れ た こ と よ り ，有 効 成 分 の 種 類 は ク リ ー ム 剤 の 調 製 に 大 き な 影 響 は な い こ と が 示 唆 さ れ た ． ま た ，

と

の 比 較 よ り ， グ リ セ リ ン の 有 無 も ク リ ー ム 剤 の 調 製 に 大 き な 影 響 は 認 め ら れ な か っ た ． 一 方 ，

と

の 比 較 よ り ， 乳 化 剤 は 一 定 量 以 上 を 添 加 す る 必 要 性 が 示 さ れ た ．さ ら に ，

，

及 び

の 比 較 よ り ，油 成 分 の 量 が 一 定 量 以 上 に な る と 乳 化 で き な い こ と が 明 ら か と な っ た ．

の よ う な 油 成 分 が 高 極 性 油 の み の 処 方 で は 乳 化 で き ず ，

の よ う な 低 極 性 油 を 含 む 処 方 で は 油 成 分 が 多 く て も 白 色 の ク リ ー ム 剤 を 得 る こ と が で き た ．

1. 3. 4.

振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 評 価 に 用 い た ク リ ー ム 剤 の 処 方

製 剤 化 検 討 の 結 果 を 踏 ま え ，振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 有 用 性 を 評

価 す る た め の モ デ ル 製 剤 と し て

に 示 す

種 類 の 製 剤 を 選 定

し た ．

種 類 の 製 剤 は い ず れ も 白 色 の ク リ ー ム 剤 で あ っ た ． ま た ，

～

の

種 類 の

製 剤 は

に 示 す よ う な 顕 微 鏡 像

を 示 し ，い ず れ の 製 剤 に も 液 滴 が 観 察 さ れ た ．他 の ク リ ー ム 剤 に 比

べ ，

の 液 滴 は や や 大 き か っ た ． さ ら に ，

に 示 す 通

り ， い ず れ の ク リ ー ム 剤

～

も 光 学 異 方 性 を 示 さ な か

っ た こ と か ら ， モ デ ル 薬 物 で あ る

及 び

は ク リ ー ム 剤 中 に

溶 解 し て い る と 考 え ら れ た ．

Table 6 Formulation of model creams (%).

Cream 01 Cream 02 Cream 03 Cream 04 Cream 05

PRD 0.1 － 0.1 － －

FLC － 0.1 － 0.1 2

MO 20 20 － － －

IPM 5 5 － － －

DES － － 10 5 10

BA 2 2 10 5 10

MGS 2 2 2 2 －

POC Gly

1 5

1 5

1

－

1 5

1

－ Others ad 100 ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Fig. 1 Microscopic observation results for creams and model drug substances ; (a) Cream 01, (b) Cream 02, (c) Cream 03, (d) Cream 04, (e) PRD, (f) FLC.

(a) (b)

(c) (d)

(e) (f)

Fig. 2 Confirmation of optical anisotropy by microscopic

observation for creams and drug substances ; (a) Cream 01, (b) Cream 02, (c) Cream 03, (d) Cream 04, (e) PRD, (f) FLC.

(a) (b)

(c) (d)

(e) (f)

1. 4.

小 括

本 章 で は ，難 溶 性 の 有 効 成 分 と し て ，合 成 副 腎 皮 質 ホ ル モ ン 剤 で

あ る

及 び 抗 真 菌 薬 で あ る

を 用 い ， 有 効 成 分 が 基 剤 に 溶 解 し

た ク リ ー ム 剤 を 得 る こ と を 目 的 と し て 処 方 設 計 を 行 っ た ．最 初 に 外

用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 液 状 の 添 加 剤 へ の

の 溶 解 性 を 評 価 し た

結 果 ， 極 性 の 高 い 油 性 成 分 へ の 溶 解 性 が 高 か っ た ． ま た ，

に つ

い て も ，極 性 の 高 い 油 性 成 分 に 溶 け や す い こ と が 分 か り ，特 に ，

は

を

以 上 溶 解 さ せ た ． 有 効 成 分 と し て

あ る い は

を ，

溶 解 剤 と し て

を 用 い て 外 用 剤 を 調 製 し た 場 合 ，

あ る い は

は

に 溶 解 し て 存 在 す る 可 能 性 が 高 い と 考 え ら れ た ．次 に ，溶 解 剤

で あ る

と 外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 他 の 添 加 剤 と の 相 溶 性 を 評 価

し た 結 果 ，

は 水 及 び 炭 化 水 素 で あ る

と は 相 溶 し な か っ た が ，

そ の 他 の 添 加 剤 と 相 溶 し た こ と よ り ，

及 び

に 溶 解 し た

あ

る い は

は ， ク リ ー ム 剤 中 で ， 油 相 と 水 相 の い ず れ に も ， あ る い

は 独 立 し た 第

相 と し て 存 在 す る 可 能 性 が あ り ， 製 剤 中 で の 分 布 を

予 想 す る こ と は 極 め て 困 難 で あ る と 考 え ら れ た ．さ ら に ，振 動 分 光

イ メ ー ジ ン グ の 有 用 性 を 評 価 す る た め の モ デ ル 製 剤 と し て ，油 相 成

分 に

及 び

を 用 い た ク リ ー ム 剤 並 び に 油 相 成 分 に

を 用 い

た ク リ ー ム 剤 を 選 定 し た ．

第

章 外 用 ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計 に お け る 振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 有 用 性

2. 1.

緒 言

外 用 ク リ ー ム 剤 の 評 価 方 法 に は ，

な ど を 用 い た 含 量 測 定 法 や 純 度 試 験 法 ，光 学 顕 微 鏡 を 用 い た 乳 化 粒 子 の 評 価 ，レ オ メ ー タ ー を 用 い た レ オ ロ ジ ー 特 性 の 評 価 な ど が あ る が ，製 剤 中 の 個 々 の 成 分 の 分 布 を 評 価 す る も の で は な い ．そ の た め ，処 方 設 計 で は 製 剤 中 の 添 加 剤 の 種 類 や 配 合 量 を 細 か く 変 え ， 試 作 及 び 評 価 を 繰 り 返 し ， 様 々 な 評 価 結 果 か ら 製 剤 学 的 安 定 性 や 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 安 定 性 に 影 響 す る 成 分 を 推 測 し な が ら 処 方 の 完 成 度 を 高 め て い く ．こ の 従 来 の 手 法 で は ，構 成 す る 成 分 の 数 が 多 い ク リ ー ム 剤 で は 試 作 の 数 が 膨 大 に な る 上 ，製 剤 中 で の 各 成 分 の 分 布 や 影 響 を 予 測 す る こ と は 難 し い ．

ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計 に お い て ，有 効 成 分 あ る い は 有 効 成 分 が 溶 解 し て い る 成 分 の 分 布 を 把 握 す る こ と が で き れ ば ，非 常 に 有 益 な 情 報 と な る ． 例 え ば ， 油 相 が 内 相 ， 水 相 が 外 相 で あ る 水 中 油 型 の ク リ ー ム 剤 を 設 計 す る 場 合 ，加 水 分 解 し や す い よ う な 有 効 成 分 で あ れ ば ， 有 効 成 分 が 油 相 に 分 布 す る よ う に 処 方 設 計 を 行 い ，逆 に ，有 効 成 分 の 放 出 性 に 課 題 が あ る 場 合 は ，放 出 し や す い 外 相 に 分 布 す る よ う に 処 方 設 計 を 行 う な ど ，よ り 良 い 品 質 や 機 能 を 持 つ 製 剤 と す る た め の 処 方 設 計 者 の 意 図 が 反 映 さ れ て い る か を 確 認 し な が ら 処 方 設 計 を 進 め る こ と が 可 能 に な る ．

局 所 外 用 剤 中 の 成 分 の 分 布 を 評 価 す る 手 法 と し て ， 顕 微

法 が あ る ．

法 は 高 屈 折 率 媒 質

プ リ ズ ム

に 測 定 試 料 を 密

着 さ せ て 測 定 す る 方 法 で あ る ．高 屈 折 率 媒 質 と 測 定 試 料 の 界 面 に お い て 全 反 射 が 起 こ る よ う な 条 件 に 入 射 角 を 設 定 し ，赤 外 線 を 照 射 す る と ，赤 外 線 は 測 定 試 料 の 表 層 部 に 若 干 浸 透 し て か ら 反 射 す る ．そ こ で 反 射 ス ペ ク ト ル を 測 定 す る と ，測 定 試 料 に 赤 外 吸 収 の な い 波 数 の 領 域 で は 光 は そ の ま ま 全 反 射 し ，吸 収 の あ る 波 数 の 領 域 で は そ の 吸 収 の 強 さ に 応 じ て 反 射 率 が 低 下 す る ．し た が っ て ，こ の 反 射 光 の 光 量 を 測 定 す れ ば

ス ペ ク ト ル が 得 ら れ る ．顕 微

は 赤 外 線 を 試 料 に 集 光 し ，測 定 部 位 を ア パ チ ャ ー で 絞 り ，高 感 度 の 半 導 体 検 出 器 で 吸 収 光 を 検 知 す る ． 良 質 な

ス ペ ク ト ル を 得 る た め に は ， 試 料 と 高 屈 折 率 媒 質 と の 密 着 性 が 重 要 で あ り ，そ の 点 で も 滑 ら か で 密 着 性 の 高 い 半 固 形 製 剤 で あ る ク リ ー ム 剤 は 本 測 定 法 に 適 し た 物 性 を 持 っ て い る と い え る ．ま た ，試 料 の 濃 度 調 整 な ど の 前 処 理 が い ら ず ，微 量 且 つ 非 破 壊 で 良 好 な ス ペ ク ト ル を 得 る こ と が で き る と い っ た 特 徴 を 持 つ ．

ま た ，局 所 外 用 剤 中 の 成 分 の 分 布 を 確 認 す る 別 の 手 法 と し て ，共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 が あ る ．ラ マ ン 分 光 法 は 赤 外 分 光 法 と よ く 比 較 さ れ ， 以 下 の よ う な 特 長 を も つ

．

① 炭 素 間 の 二 重 結 合 を 有 す る 芳 香 環 や 不 飽 和 結 合 に 対 し て は 赤 外 分 光 よ り 高 い 感 度 を 持 つ ．

② 赤 外 分 光 で 利 用 さ れ る フ ー リ エ 変 換 赤 外 分 光 光 度 計

が ， 多 く の 場 合 ， ス ペ ク ト ル の 測 定 下 限 が

ま で に 制

限 さ れ る の に 対 し ，ラ マ ン 分 光 法 で は 約

～

と い っ た

す る 場 合 に 有 利 と な る ．

③ ラ マ ン 分 光 法 は 試 料 の 前 処 理 な し に 非 接 触 で 測 定 で き る 特 長 を 持 つ ． そ の た め ， 気 体 ， 液 体

溶 液

及 び 固 体

結 晶

な ど の 物 質 状 態 あ る い は 繊 維 ， フ ィ ル ム な ど の 試 料 形 状 に 関 係 せ ず ， あ る が ま ま の 状 態 で ス ペ ク ト ル を 測 定 す る こ と が で き る ．

④ 可 視 波 長 の レ ー ザ ー 光 で 励 起 す る 場 合 ， ス ペ ク ト ル は 可 視 光 領 域 に 展 開 さ れ ， 一 般 に ガ ラ ス の よ う な 透 明 な 窓 材 を 通 し て 対 象 試 料 を 測 定 す る こ と が で き る ．

⑤ 水 の ラ マ ン 散 乱 が 比 較 的 弱 い こ と か ら ， 容 易 に 水 溶 液 中 の 溶 質 ス ペ ク ト ル を 測 定 す る こ と が で き る

．

⑥ 顕 微 赤 外 分 光 の 空 間 分 解 能 が

程 度 で あ る の に 対 し て ， 波 長 の 短 い 可 視 領 域 の 分 光 を 行 う 顕 微 ラ マ ン 分 光 法 で は ， 約

長 と い う 高 い 空 間 分 解 能 を 持 っ て い る ．

水 が 赤 外 線 を よ く 吸 収 す る た め に ，赤 外 分 光 法 で は 水 溶 液 の 測 定 が 難 し い こ と を 考 慮 す る と ， 顕 微

法 が 油 脂 性 軟 膏 剤 に 比 べ ク リ ー ム 剤 に 対 し て 不 向 き で あ る 可 能 性 が 考 え ら れ る ．さ ら に ，特 に 水 の 処 方 割 合 が 多 く ，水 が 連 続 相 と な る 水 中 油 型 の ク リ ー ム 剤 に 対 し て は ，高 い 空 間 分 解 能 を 持 つ 共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 が よ り 適 し た 評 価 方 法 と な り 得 る ．

そ こ で 本 章 で は ，油 脂 性 軟 膏 剤 の 評 価 に お い て 有 用 性 が 認 め ら れ

て い る 顕 微

法 を ， 構 成 成 分 が 多 く ， 製 剤 中 で の 有 効 成 分 や

添 加 剤 の 分 布 を 把 握 す る こ と が 難 し い ク リ ー ム 剤 に 適 用 し ，処 方 設

計 の た め の 分 析 ツ ー ル と し て 有 用 で あ る か を 検 討 し た ．ま た ，特 に

上 記 ④ 及 び ⑤ の 特 長 を 生 か し て 共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 を ク リ ー

ム 剤 に 適 用 し ， 水 を 多 量 に 含 む ク リ ー ム 剤 へ の 適 性 を 評 価 し た ．

2. 2.

実 験 方 法

材 料

PRD

及 び

を 東 京 化 成 工 業 株 式 会 社 か ら 購 入 し て 使 用 し た ．

は 新 日 本 理 化 株 式 会 社 ，

は メ ル ク 株 式 会 社 ，

，

IPM

，

及 び

は 日 光 ケ ミ カ ル ズ 株 式 会 社 ，

は カ ネ ダ 株 式 会 社 か ら そ れ ぞ れ 購 入 し て 使 用 し た ．

試 薬 に つ い て は ， 硝 酸 銀 は ナ カ ラ イ テ ス ク 株 式 会 社 ， ア セ ト ニ ト リ ル 及 び メ タ ノ ー ル は 富 士 フ イ ル ム 和 光 純 薬 株 式 会 社 ， パ ラ オ キ シ 安 息 香 酸 メ チ ル は 東 京 化 成 工 業 株 式 会 社 か ら 購 入 し て 使 用 し た ．

2. 2. 2.

標 準

ス ペ ク ト ル の 測 定

有 効 成 分 ，添 加 剤 あ る い は そ れ ら の 混 合 物 に つ い て ，

ス ペ ク ト

ル を

ユ ニ ッ ト

Ⅱ ，

，

，

を 装 着 し た 赤 外 分 光 計

，日 本 分 光

を 用

い て 標 準 ス ペ ク ト ル と し て 測 定 し た ． 測 定 条 件 は ， 分 解 能

，

積 算 回 数

回 ， 測 定 範 囲

と し た ．

2. 2. 3.

ク リ ー ム 剤 の 顕 微

法 に よ る イ メ ー ジ ン グ 評 価

赤 外 顕 微 鏡 と

法 を 組 み 合 わ せ た 顕 微

装 置

，

を 用 い て ，各 ク リ ー ム 剤 の

ス ペ ク ト ル を 測 定 し た ． 測 定 条 件 は ， 分 解 能

， 測 定 時 間 約

分 ， 測 定 範 囲

， ピ ク セ ル サ イ ズ

， 面 積 約

と し た ． デ ー タ の 解 析 に は ，

，

，

を 用 い た ．

2. 2. 4.

ク リ ー ム 剤 の 油 相 と 水 相 の 強 制 分 離

ク リ ー ム 剤

を 遠 沈 管 に 入 れ ，冷 却 遠 心 機

，日 立

を 用 い て ，毎 分

回 転 で

分 間 遠 心 し た ．分 離 し な い 場 合 ， 硝 酸 銀

を 加 え た 後 ， 再 度 同 条 件 で 遠 心 し た ．

2. 2. 5.

水 分 測 定

試 料 約

～

に つ き ，

平 沼 産 業 株 式

会 社

を 用 い た 水 分 測 定 法

カ ー ル フ ィ ッ シ ャ ー 法

＜

＞ の 電

量 滴 定 法 に よ り 試 験 を 行 い

，試 料 中 の 水 分 を 測 定 し た ．水 分 測 定

用 陽 極 液

発 生 液

と し て ア ク ア ラ イ ト

平 沼 産 業 株 式 会 社

，

水 分 測 定 用 陰 極 液

対 極 液

と し て ア ク ア ラ イ ト

平 沼 産 業 株

式 会 社

を 用 い ， 滴 定 速 度 は

分 と し た ．

2. 2. 6.

高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー

に よ る ク リ ー ム 剤 中 の プ レ ド ニ ゾ ロ ン 及 び ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル の 含 量 測 定

試 料 約

を 精 密 に 量 り ， 内 標 準 溶 液

を 正 確 に 加 え ， 硝 酸 銀 試 液

を 加 え た 後 ， 移 動 相 を

加 え た ．

分 間 激 し く 振 り 混 ぜ ， 遠 心

毎 分

回 転 ，

分 ， 室 温

し た 後 ， 孔 径

の メ ン ブ ラ ン フ ィ ル タ ー で ろ 過 し た ． 初 め の ろ 液

を 除 き ， 次 の ろ 液 を 試 料 溶 液 と し た ．

別 に

標 準 品 を

℃ で

時 間 乾 燥 し ， そ の 約

を 精 密 に 量 り ， 移 動 相 を 加 え て 正 確 に

と し た ． こ の 液

を 正 確 に 量 り ， 内 標 準 溶 液

を 正 確 に 加 え た 後 ， 移 動 相 を 加 え て

と し ， 標 準 溶 液

：

と し た ． さ ら に ，

標 準 品 約

を 精 密 に 量 り ， 移 動 相 を 加 え て 正 確 に

と し た ． こ の 液

を 正 確 に 量 り ， 内 標 準 溶 液

を 正 確 に 加 え た 後 ， 移 動 相 を 加 え て 正 確 に

と し ，標 準 溶 液

：

と し た ．

試 料 溶 液 ，標 準 溶 液

及 び 標 準 溶 液

そ れ ぞ れ

に つ き ，次 の 条 件 で 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ＜

＞ に よ り 試 験 を 行 い ，内 標 準 物 質 の ピ ー ク 面 積 に 対 す る

あ る い は

の ピ ー ク 面 積 の 比

，

及 び

を 求 め た ．

PRD (C2 1H2 8O5)

の 量

＝

／

／

／

の 量

＝

／

／

／

MS 1

：

標 準 品 の 秤 取 量

，

：

標 準 品 の 秤 取 量

内 標 準 溶 液 ： パ ラ オ キ シ 安 息 香 酸 メ チ ル の メ タ ノ ー ル 溶 液

→

試 験 条 件

装 置 ：

及 び

を 組 み 合 わ せ た 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ 装 置

日 本 分 光 株 式 会 社

検 出 器 ： 紫 外 吸 光 光 度 計

測 定 波 長 ：

カ ラ ム ：

内 径

， 長 さ

，

， ジ ー エ ル サ イ エ ン ス 株 式 会 社

．

カ ラ ム 温 度 ：

℃ 付 近 の 一 定 温 度

移 動 相 ： 水 ／ ア セ ト ニ ト リ ル ／ メ タ ノ ー ル 混 液

：

：

流 量 ：

の 保 持 時 間 が 約

分 に な る よ う に 調 整 し た ． 硝 酸 銀 試 液 ： 硝 酸 銀

を 水 に 溶 か し ，

と し た ．

2. 2. 7. FLC

含 有 ク リ ー ム 剤 の 共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 に よ る 評 価

共 焦 点 ラ マ ン 分 光 法 に よ る イ メ ー ジ ン グ は ，顕 微 レ ー ザ ラ マ ン 分

光 測 定 装 置

， 株 式 会 社 堀 場 製 作 所

を 用 い

た ．サ ン プ ル 少 量 を ス ラ イ ド ガ ラ ス 上 に と り ，

の レ ー ザ ー を

倍 の 対 物 レ ン ズ を 通 し て 照 射 し た ． ス テ ッ プ サ イ ズ

， 露

光 時 間

秒 で ，

の 領 域 を ス キ ャ ン し ， 指

紋 領 域

～

の ス ペ ク ト ル を 取 得 し た ．デ ー タ の 取 得 ，

処 理 及 び 解 析 に は ラ マ ン 用 ソ フ ト ウ ェ ア プ ラ ッ ト フ ォ ー ム

を 使 用 し た ． 取 得 し た ス ペ ク ト ル は ， 蛍 光 の 影 響 を 取 り 除 く た め

に 前 処 理 を 行 い ， 古 典 的 最 小 二 乗

法 を 適 用 し て テ ー タ 処 理

を 行 っ た ．

2. 3.

結 果 ・ 考 察

2. 3. 1.

標 準

ス ペ ク ト ル の 測 定

顕 微

イ メ ー ジ ン グ を 行 う に あ た り ， 有 効 成 分 及 び ク リ ー ム 剤 を 構 成 す る 添 加 剤 の

ス ペ ク ト ル を 測 定 し た ． 結 果 を

に 示 す ．

Fig. 3 IR spectra of pharmaceutical active and inactive

ingredients; (a) PRD, (b) FLC, (c) MO, (d) IPM, (e) DES, (f) BA, (g) MGS, (h) POC and (i) GLY.

(a)

(b)

(c) (d) (e) (f) (g) (h) (i)

5 1 11

0 2 1 8

0 9 3 2

3 4 5 2

5 2 2 0

2 0

特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク が

で は

，

で は

及 び

，

で は

及 び

付 近 に 認 め ら れ た ． こ れ ら の ピ ー ク は ， ク リ ー ム 剤 に 含 ま れ る 他 の 添 加 剤 で は 認 め ら れ ず ， 有 効 成 分 及 び 溶 解 剤 の 識 別 が 可 能 で あ る こ と が 示 さ れ た ． さ ら に ， 油 成 分 で あ る

や

並 び に 親 油 性 乳 化 剤 で あ る

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク が

2852 cm^{- 1}

及 び

付 近 に ， 油 成 分 の 中 で 脂 肪 酸 エ ス テ ル に 分 類 さ れ る

や

並 び に エ ス テ ル 型 の 親 油 性 乳 化 剤 で あ る

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク が

～

付 近 に 認 め ら れ た ． 特 に ，

～

付 近 の 吸 収 ピ ー ク は ， ク リ ー ム 剤 の 他 の 添 加 剤 で は 認 め ら れ な か っ た こ と よ り ， ク リ ー ム 剤 中 の 油 相 成 分 の 分 布 を 評 価 す る た め の 特 異 的 な ピ ー ク で あ る と 判 断 し た ．

2. 3. 2.

各 種 ク リ ー ム 剤 の 顕 微

法 に よ る 評 価

2. 3. 2. 1.

油 相 成 分 に 流 動 パ ラ フ ィ ン

及 び ミ リ ス チ ン 酸 イ ソ プ ロ ピ ル

を 用 い た ク リ ー ム 剤

油 相 成 分 に

及 び

を 用 い た ク リ ー ム 剤

及 び

中 に 含 ま れ る 成 分 の 分 布 を 評 価 す る こ と を 目 的 と し て ， 顕 微

法 に よ る イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た ． は じ め に ， 油 相 成 分 で あ る

及 び

に 特 徴 的 な

及 び

付 近 の 吸 収 ピ ー ク を 選

択 し ， イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た 結 果 を

に 示 す ．

Fig. 4 Microscopic ATR-IR imaging distribution of oily components in Cream 01 and 02; (a) 2852 cm^{- 1} and (b) 2920 cm^{- 1} domain in Crea m 01, (c) 2852 cm^{- 1} and (d) 2920 cm^{- 1} domain in Cream 02, which indicated the distribution of MO and/or IPM.

ま た ，

に 特 徴 的 な

付 近 の 吸 収 ピ ー ク を 選 択 し ，イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た 結 果 を

に 示 す ．

(a) (b)

(c)

0 . 0 8 0 . 0 6 0 . 0 4 0 . 0 2 3 0 0

2 5 0 2 0 0 0

5 0 1 0 0 1 5 0

μm

2 0 0 2 5 0

3 0 0

1 5 0 1 0 0 5 0

0 μ m

(d)

0 . 0 4

0 . 1 0 . 1 2

0 . 0 8 0 . 0 6 0 . 0 4

0 . 1 0 . 0 6

0 . 0 8 0

5 0 1 0 0 1 5 0

μm

2 0 0 2 5 0 3 0 0

0 5 0 1 0 0

0 0 . 0 2

0 . 0 6 0

5 0 1 0 0

0 . 0 4 1 5 0

μm

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0

0 μ m

1 5 0

μm

0 . 0 2 2 0 0

2 5 0

2 0 0 2 5 0

3 0 0 3 0 0

3 0 0 2 5 0

2 0 0 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0

0 5 0 1 0 0 1 5 0 μ m μ m

Fig. 5 Microscopic ATR-IR imaging distribution of oily components, IPM, in Cream 01 and 02; 1732 cm^{- 1} domain in Cream 01 (a) and in cream 02 (b).

赤 く 表 示 さ れ て い る ド メ イ ン は い ず れ も 内 相 側 に 認 め ら れ ，

及 び

は ， 水 中 油 型

型

の ク リ ー ム 剤 で あ る と 考 え ら れ た ．従 来 か ら ，ク リ ー ム 剤 の 型 の 判 別 は 色 素 法 な ど に よ り 行 わ れ て い る が

，本 法 は 成 分 特 異 的 且 つ 非 破 壊 の 方 法 で あ り ，ク リ ー ム 剤 の 型 の 判 別 法 と し て 有 用 で あ る と 考 え ら れ る ．

続 い て ， 溶 解 剤 で あ る

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク で あ る

付 近 を 選 択 し ， イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た 結 果 を

に 示 す ．

(a)

0 . 0 3 0 . 0 2 0 . 0 1 0

5 0 1 0 0 1 5 0

μm

2 0 0 2 5 0 0

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0 0 3 0 0

μ m

(b)

0

0 . 0 3 5 0 . 0 3 5 0

0 . 0 2 5 1 0 0

1 5 0 0 . 0 2

0 . 0 1 5

μm

2 0 0 2 5 0 3 0 0

0 . 0 0 5 0 . 0 1

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 0 5 0 μ m

Fig. 6 Microscopic ATR-IR imaging distribution of dissolving agent, BA, in Cream 01 and 02; 1009 cm^{- 1} domain in Cream 01 (a) and in Cream 02 (b).

赤 く 表 示 さ れ て い る ド メ イ ン は い ず れ も 外 相 側 に 認 め ら れ た ． 前 述 し た 通 り ，ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル は 水 及 び 炭 化 水 素 で あ る 流 動 パ ラ フ ィ ン と は 相 溶 せ ず ，そ の 他 の 添 加 剤 と は 相 溶 す る た め ，ク リ ー ム 剤 中 で ， 油 相 ， 水 相 の い ず れ に も ， あ る い は 独 立 し た 第

相 と し て 存 在 す る 可 能 性 が あ っ た が ，ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル は 主 に 外 相 で あ る 水 相 に 分 布 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た ． こ れ は ，

及 び

の 油 滴 の 大 半 を 占 め る

が

に 示 し た 通 り

と 相 溶 し な い た め だ と 推 察 さ れ た ．

に 特 徴 的 な

及 び

付 近 の 吸 収 ピ ー ク を 選 択 し イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た

に お け る 赤 い ド メ イ ン が ，

に 特 徴 的 な

を 選 択 し イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た

に お け る 青 い ド メ イ ン と 一 致 し て い る こ と も ，こ の 推 察 を 支 持 し て い る ．

(a) (b)

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 0

5 0 1 0 0 1 5 0

μm

2 0 0 2 5 0

1 0 0 5 0 0 3 0 0

μ m

0 . 0 3 5 0 . 0 3 0 . 0 2 5 0 . 0 2 0 . 0 1 5

0 5 0 1 0 0 1 5 0

μm

2 0 0 2 5 0

3 0 0

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0

0 μ m

0 . 0 3 0 . 0 4 0 . 0 5 0 . 0 4 5

0 . 0 3 5

0 . 0 2 5

2. 3. 2. 2.

油 相 成 分 に セ バ シ ン 酸 ジ エ チ ル

を 用 い た ク リ ー ム 剤

油 相 成 分 に

を 用 い た ク リ ー ム 剤

及 び

の 顕 微

イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た ． 油 相 成 分 で あ る

に 特 徴 的 な

付 近 の 吸 収 ピ ー ク を 選 択 し ， イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た 結 果 を

に 示 す ．

Fig. 7 Microscopic ATR-IR imaging distribution of oily components, DES, in Cream 03 and 04; 1734 cm^{- 1} domain in Cream 03 (a) and in Cream 04 (b).

赤 く 表 示 さ れ て い る ド メ イ ン は い ず れ も 内 相 側 で 確 認 さ れ ，油 相 成 分 に

を 用 い た ク リ ー ム 剤 も 水 中 油 型

型

で あ る と 考 え ら れ た ．

続 い て ， 溶 解 剤 で あ る

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク で あ る

付 近 を 選 択 し ， イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た 結 果 を

に 示 す ．

0 . 1 0

0 . 0 8 5 0

1 0 0

0 . 0 6 1 5 0

μm

0 . 0 2 0 . 0 4 2 0 0

2 5 0

3 0 0

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0

0 μ m

0 . 0 4 0 . 0 3

0 . 0 1 0

5 0 1 0 0

0 . 0 2 1 5 0

μm

2 0 0 0 2 5 0

- 0 . 0 1 3 0 0

3 0 0 2 5 0 2 0 0 1 5 0 1 0 0 5 0

0 μ m

(a) (b)

Fig. 8 Microscopic ATR-IR imaging distribution of dissolving agent, BA, in Cream 03 and 04; 1009 cm^{- 1} domain in Cream 03 (a) and in Cream 04 (b).

赤 く 表 示 さ れ て い る ド メ イ ン は い ず れ も 内 相 側 で 確 認 さ れ ，

で 検 討 し た

及 び

を 用 い た ク リ ー ム 剤 と は 異 な る 結 果 と な っ た ．

を 用 い た ク リ ー ム 剤 に お け る

の 分 布 が ，油 相 成 分 に

及 び

を 用 い た ク リ ー ム 剤 と 異 な り ， 油 相 側 に な っ た 理 由 は ，

の 極 性 が

や

に 比 べ て 高 く ，

の 極 性 に 近 い た め ，

と

が 相 溶 し て 油 相 を 形 成 し た こ と に よ る も の と 考 え ら れ た ．

と

が 相 溶 し た

の 結 果 ， 並 び に ，

に 特 徴 的 な

付 近 の 吸 収 ピ ー ク を 選 択 し イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た

に お け る 赤 い ド メ イ ン と ，

に 特 徴 的 な

付 近 を 選 択 し イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た

に お け る 赤 い ド メ イ ン が 一 致 し て い る こ と も ， こ の 考 察 を 支 持 し て い る と 考 え ら れ た ．

0

0 . 0 8 5 0

0 . 0 6 1 0 0

1 5 0

μm

0 . 0 2 0 . 0 4 2 0 0

2 5 0

3 0 0

3 0 0 2 5 0 0 5 0 1 0 0 1 5 0

μ m 2 0 0

(c) (d)

0 . 0 3 0 . 0 3 5 0

5 0

0 . 0 2 0 . 0 2 5 1 0 0

1 5 0

0 . 0 1 5 0 . 0 1

μm

2 0 0

0 . 0 0 5 2 5 0

3 0 0

3 0 0 2 5 0 5 0 1 0 0 μ m1 5 0 2 0 0 0

2. 3. 3.

ク リ ー ム 剤 中 の 有 効 成 分 の 分 布

有 効 成 分 で あ る

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク で あ る

及 び

付 近 ， フ ル コ ナ ゾ ー ル に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク で あ る

及 び

付 近 を 選 択 し ，顕 微

イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た 結 果 ，油 相 成 分 に

及 び

を 用 い た ク リ ー ム 剤 で は ， 赤 く 表 示 さ れ て い る ド メ イ ン が い ず れ も 外 相 側 で 認 め ら れ ，

で 認 め ら れ た

の 分 布 と 一 致 し た が ， 油 相 成 分 に

を 用 い た ク リ ー ム 剤 で は ，赤 く 表 示 さ れ て い る ド メ イ ン が い ず れ も 外 相 側 で 認 め ら れ ，

で 認 め ら れ た

の 分 布 と 一 致 し な か っ た

． 油 相 成 分 に

を 用 い た ク リ ー ム 剤 で 有 効 成 分 と 溶 解 剤 で あ る

の 分 布 が 一 致 し な い イ メ ー ジ ン グ 画 像 が 得 ら れ た 原 因 と し て ，実 際 に 有 効 成 分 と

が 別 々 の 相 に 分 布 し て い る 可 能 性 と ， 配 合 量 の 少 な い 有 効 成 分 を 顕 微

イ メ ー ジ ン グ で 検 出 で き て い な い 可 能 性 が 考 え ら れ た ． そ こ で ， 油 相 成 分 に

を 用 い た ク リ ー ム 剤 で 有 効 成 分 と

の 分 布 が 一 致 し な い 原 因 に つ い て 詳 細 な 検 討 を 行 う こ と と し た ． 具 体 的 に は 顕 微

イ メ ー ジ ン グ で 有 効 成 分 と

の 分 布 が 一 致 し な か っ た ク リ ー ム 剤

を 強 制 分 離 し ， そ れ ぞ れ の 相 の 有 効 成 分

及 び

の 含 量 を

で 測 定 し た ．

ま ず ，

に 従 っ て

を 毎 分

回 転 で

分 間 遠 心 し て 分 離 さ せ よ う と し た が ，

の 乳 化 安 定 性 が 良 好 で 分 離 し な か っ た ．そ こ で 製 剤 に 硝 酸 銀 を 加 え ，再 度 同 条 件 で 遠 心 し た と こ ろ ， 境 界 が 不 明 瞭 で は あ る が 製 剤 を 分 離 す る こ と が で き た ．

次 に ，

の 油 相 を 構 成 す る

は 水 よ り も 比 重 が 小 さ く

2 6 )

，

は 水 よ り も 比 重 が 大 き い た め

， 上 層 及 び 下 層 の ど ち ら が

油 相 あ る い は 水 相 で あ る か 分 か ら な い ．そ こ で 上 層 及 び 下 層 の 水 の 含 量 を

に 従 っ て 測 定 し た

．

Table 7 Water contents in upper and oil phase of cream 03.

Formul at i on No. Appearance of l ayer

Wat er cont ent (%)

Cream 03

Upper l ayer Li qui d 54.8

Lower l ayer Semi -sol i d 28.1

下 層 に 比 べ 上 層 の 水 の 含 量 が 高 か っ た た め ，上 層 が 水 相 で あ る と 考 え ら れ た ． 続 い て ， 上 層 及 び 下 層 の

及 び

含 量 を

に 従 っ て 測 定 し ， 結 果 を

に 示 す ．

Table 8 Contents of PRD and BA in water and oil phase of cream 03.

Formul at i on No.

Est i mat ed phase

PRD cont ent (%)

BA cont ent (%)

Cream 03

Wat er phase 0.03 4.4

Oi l phase 0.25 21.4

PRD

及 び

共 に ，水 相 と 推 測 さ れ る 上 層 に 比 べ ，油 相 と 推 測 さ

BA

に つ い て は 一 致 し ，

に つ い て は 一 致 し な か っ た ．以 上 よ り ，

顕 微

イ メ ー ジ ン グ で は 配 合 量 の 少 な い 有 効 成 分 を 検 出 で き

て い な い 可 能 性 が 高 い こ と が 示 唆 さ れ た ．し か し な が ら ，我 々 が 以

前 に 行 っ た 油 脂 性 の 液 滴 分 散 型 軟 膏 剤 を 用 い た 研 究 で は ，液 滴 中 に

お け る 濃 度 が 理 論 上

～

で あ る ア ル ク ロ メ タ ゾ ン プ ロ ピ オ ン

酸 エ ス テ ル 並 び に

で あ る タ ク ロ リ ム ス 水 和 物 を 検 出 す る こ と

に 成 功 し て い る

． 更 な る 原 因 究 明 を 目 的 と し て ，

の

油 相 を 構 成 し て い る と 推 測 さ れ る

／

混 液

質 量 比

：

中

に お け る

の

ス ペ ク ト ル を

に 従 っ て 測 定 し た ． 結 果 を

に 示 す ．

Fig. 9 IR spectra of (a) PRD, (b) BA, (c) DES, (d) BA/DES mixture (1:1), (e) 1% PRD in BA/DES, (f) 2% PRD in BA/DES, (g) 5% PRD in BA/DES, (h) 10% PRD in BA/DES.

BA

及 び

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク は

／

混 液 で も 認 め ら れ た ．一 方 ，

に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク は ，

を 高 濃 度 に 含 む 濃 度 域 で

付 近 に 僅 か な ピ ー ク と し て 検 出 で き た が ，

の 低 濃 度 域 で は 認 め ら れ な か っ た ．

は

を

，

及

(a)

(b)

(c)

(d) (e)

(f) (g) (h)

51

と な る ． 本 検 証 に よ り ， 配 合 量 の 少 な い 有 効 成 分 は 顕 微

イ メ ー ジ ン グ で 検 出 で き な い 可 能 性 が さ ら に 高 ま っ た ．

な お ，今 回

で 分 析 す る た め に 強 制 分 離 さ せ た ク リ ー ム 剤 は

強 制 分 離 後 に 試 料 の 着 色 を 認 め た ．こ れ は ，乳 化 安 定 助 剤 で あ る カ

ル ボ キ シ ビ ニ ル ポ リ マ ー を 塩 析 さ せ る 目 的 で 加 え た 硝 酸 銀 に よ る

影 響 で あ る と 考 え ら れ た ．こ の よ う に 従 来 の 製 剤 中 の 成 分 分 布 を 評

価 す る 方 法 で は 製 剤 本 来 で は 起 こ り 得 な い 前 処 理 の 影 響 を 考 慮 す

る 必 要 が あ り ，前 処 理 の 必 要 が な く ，非 破 壊 で 評 価 で き る 顕 微

イ メ ー ジ ン グ は そ の 点 に お い て も 有 用 で あ る と 考 え ら れ た ．

2. 3. 4. FLC

含 有 ク リ ー ム 剤 の 共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 に よ る 評 価 共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 を ク リ ー ム 剤 に 適 用 す る に あ た り ，有 効 成 分 で あ る

，溶 解 剤 で あ る

及 び 成 分 の 大 半 を 占 め る 水 の ラ マ ン ス ペ ク ト ル を 標 準 ス ペ ク ト ル と し て 測 定 し た ． 結 果 を

に 示 す ．

Fig. 10 Raman spectra of water, BA and FLC as a standard spectrum.

FLC

に 特 徴 的 な ラ マ ン 散 乱 の ピ ー ク が

か ら

付 近 に ，

に 特 徴 的 な ピ ー ク が

付 近 に 認 め ら れ た ．水 は 同 波 数 領 域 に 散 乱 ピ ー ク を 認 め な か っ た こ と よ り ，そ れ ぞ れ の ピ ー ク は 識 別 可 能 で あ る と 判 断 し た ．

続 い て ，有 効 成 分 と し て

，溶 解 剤 と し て

，油 相 成 分 に

Fig. 11 Confocal raman imaging distribution of components in Cream 05; (a) water, (b) BA, (c) FLC and (d) overlay image (a) to (c).

Fig. 11

の

に 示 し た 通 り ， 水 は 連 続 相 で あ る 外 相 に 分 布 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た ．

に 含 ま れ る 界 面 活 性 剤

乳 化 剤

は 親 水 性 界 面 活 性 剤 で あ る

の み で あ る た め ， 処 方 か ら も こ の 製 剤 が 水 中 油 型 の ク リ ー ム 剤 で あ り ，水 は 外 相 に 存 在 し て い る 可 能 性 が 高 い ． ま た ，

の

及 び

に 示 し た 通 り ， 溶 解 剤 で あ る

及 び 有 効 成 分 で あ る

は 共 に 内 相 に 分 布 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た ．

は 油 相 成 分 に

を 用 い た ク リ ー ム 剤 で あ り ，

の 顕 微

イ メ ー ジ ン グ の 結 果 や

の

に よ る

及 び

の 含 量 測 定 の 結 果 よ り ，

と

が 相 溶 し て 油 相 を 形 成 し ， そ こ に 有 効 成 分 が 溶 解 し て い る 可 能 性 が 高 い ．

の

に 示 し た 水 ，

及 び

の 重 ね 合 わ せ の イ メ ー ジ ン グ 画 像 に お い て も ， 水 は 外 相 に 存 在 し ，

及 び

の 分 布 が 内 相 で 一 致

25 μm

60 μm

60 μm 60 μm 60 μm

(a) (b) (c) (d)

し た こ と か ら ，共 焦 点 ラ マ ン 分 光 法 に よ る イ メ ー ジ ン グ に よ り ，ク

リ ー ム 剤 中 の 各 成 分 の 分 布 を 適 切 に 評 価 で き て い る と 考 え ら れ た ．