外 用 ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計 に お け る 振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ の 有 用 性
F e a s i b i l i t y o f Vi b r a t i o n a l S p e c t r o s c o p i c I m a g i n g o n t h e F o r m u l a t i o n D e s i g n o f To p i c a l C r e a m s
平 成 29 年 度 入 学 小 澤 洋 介 （ Ozawa, Yosuke ） 指 導 教 員 深 水 啓 朗
ア ト ピ ー 性 皮 膚 炎 な ど の 皮 膚 疾 患 の 治 療 に 局 所 外 用 剤 が 使 用 さ
れ る ．そ の 中 で ク リ ー ム 剤 は 構 成 す る 成 分 の 数 が 多 く ，熱 力 学 的 に
不 安 定 で あ る た め ，処 方 設 計 が 難 し い ．処 方 設 計 に お け る ク リ ー ム
剤 の 評 価 方 法 と し て は H P L C を 用 い た 含 量 測 定 法 な ど が あ る が ，
個 々 の 成 分 の 製 剤 中 で の 分 布 を 評 価 す る も の で は な い ．近 年 ，製 剤
設 計 ，品 質 管 理 の 分 野 に お い て ，様 々 な 分 光 技 術 を 用 い た 顕 微 イ メ
ー ジ ン グ シ ス テ ム が 有 用 な 分 析 ツ ー ル と な っ て い る が ，外 用 剤 に 関
す る 報 告 は 少 な い ．我 々 は ，顕 微 全 反 射 減 衰 赤 外 分 光（ AT R - I R ）法
に よ り ， 液 滴 分 散 型 軟 膏 で あ る A l m e t a
®軟 膏 及 び そ の ジ ェ ネ リ ッ ク
品 の イ メ ー ジ ン グ 測 定 を 実 施 し ， 顕 微 AT R - I R 法 が 半 固 形 製 剤 に も
応 用 で き る こ と を 報 告 し て い る ．
1 )本 研 究 で は ，軟 膏 剤 と 比 較 し て
多 く の 成 分 か ら 構 成 さ れ ，複 雑 な 内 部 構 造 を 有 す る ク リ ー ム 剤 に つ
い て ， 難 水 溶 性 薬 物 の 製 剤 設 計 を 行 う と と も に ， 顕 微 AT R - I R 法 な
ら び に 共 焦 点 ラ マ ン 分 光 法 を 用 い て ，有 効 成 分 や 添 加 剤 の 製 剤 中 に
お け る 分 布 の 可 視 化 を 試 み た ．
2 )１ ． ク リ ー ム 剤 の 処 方 設 計
本 研 究 に お け る 有 効 成 分 と し て ，外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る プ レ ド ニ ゾ ロ ン （ P R D ） 及 び フ ル コ ナ ゾ ー ル （ F L C） を 使 用 し た ． P R D あ る い は F L C を 含 有 す る ク リ ー ム 剤 を 処 方 設 計 す る に あ た り ， 添 加 剤 へ の P R D 及 び F L C の 溶 解 性 を 評 価 し た と こ ろ ， ベ ン ジ ル ア ル コ
ー ル（ B A ）が P R D 及 び F L C に 対 し て 高 い 溶 解 性 を 示 す こ と が 分 か
っ た ． ま た ， B A と そ の 他 の 外 用 剤 に 汎 用 さ れ て い る 添 加 剤 と の 相 溶 性 に つ い て 試 験 し た 結 果 ， 無 極 性 の 流 動 パ ラ フ ィ ン （ M O ） 及 び 水 と は 相 溶 し な か っ た が ，そ の 他 の 添 加 剤 と は 相 溶 し た ．し か し な が ら ，B A 及 び B A に 溶 解 し た P R D あ る い は F L C は ，ク リ ー ム 剤 中 で 油 相 と 水 相 の い ず れ に も ，あ る い は 独 立 し た 第 3 相 と し て 存 在 す る 可 能 性 が あ り ，製 剤 中 で の 分 布 を 予 想 す る こ と は 極 め て 困 難 で あ る と 考 え ら れ た ． 本 研 究 で 検 討 し た 製 剤 処 方 の う ち 代 表 的 な 例 を
Ta b l e 1 に 示 す ． C r e a m 0 1 及 び 0 2 は M O 及 び ミ リ ス チ ン 酸 イ ソ プ
ロ ピ ル （ I P M ） を ， C r e a m 0 3 ～ 0 5 は セ バ シ ン 酸 ジ エ チ ル （ D E S ） を 含 有 す る ク リ ー ム 剤 で あ る ．
Ta b l e 1 F o r m u l a t i o n o f m o d e l c r e a m s ( % ) .
C r e a m 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5
P R D 0 . 1 0 － 0 . 1 0 － －
F L C － 0 . 1 0 － 0 . 1 0 2
M O 2 0 2 0 － － －
I P M 5 5 － － －
D E S － － 1 0 5 1 0
B A 2 2 1 0 5 1 0
ﾓ ﾉ ｽ ﾃ ｱ ﾘ ﾝ 酸 ｸ ﾞ ﾘ ｾ ﾘ ﾝ
（M G S） 2 2 2 2 2
ﾎ ﾟ ﾘ ｵ ｷ ｼ ｴ ﾁ ﾚ ﾝ ｾ ﾁ ﾙ ｴ ｰ ﾃ ﾙ
（P O C） 1 1 1 1 1
ｸ ﾞ ﾘ ｾ ﾘ ﾝ （G LY） 5 5 － 5 －
そ の 他 a d 1 0 0 a d 1 0 0 a d 1 0 0 a d 1 0 0 a d 1 0 0
２ ．顕 微 AT R - I R イ メ ー ジ ン グ に よ る ク リ ー ム 剤 の 成 分 分 布 の 確 認 有 効 成 分 及 び 添 加 剤 の I R ス ペ ク ト ル を 標 準 ス ペ ク ト ル と し て 測 定 し た（ F i g . 1 ）．特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク が ， B A ( f ) で は 1 0 0 9 c m
- 1， P R D ( a ) で は 1 6 1 1 c m
- 1及 び 1 6 5 1 c m
- 1，
F L C ( b ) で は 1 5 0 2 c m
- 1及 び 1 6 1 8 c m
- 1付 近 に ， そ れ ぞ れ 認 め ら れ た ．こ れ ら の ピ ー ク は ， ク リ ー ム 剤 に 含 ま れ る 他 の 添 加 剤 で は 認 め ら れ ず ， 有 効 成 分 及 び 溶 解 剤 の 識 別 が 可 能 で あ る こ と が 示 さ れ た ．
次 に ，顕 微 AT R - I R 法 に よ り 各 種 ク リ ー ム 剤 中 に 含 ま れ る 成 分 の 分 布 を 評 価 し た ．油 成 分 が M O 及 び I P M で あ る ク リ ー ム 剤 （ C r e a m 0 1 及 び 0 2 ） に つ い て ， I P M ( d ) に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク（ 1 7 3 2 c m
- 1付 近 ）を 選 択 し た イ メ ー ジ ン グ 結 果 で は 赤 く 表 示 さ れ る ド メ イ ン が 内 相 側 に 認 め ら れ
（ F i g . 2 a 及 び c ）， 当 該 ク リ ー
ム 剤 が 水 中 油 型 の ク リ ー ム 剤
で あ る こ と が 明 ら か と な っ た ．従 来 か ら ，ク リ ー ム 剤 の 型 の 判 別 は 色 素 法 な ど に よ り 行 わ れ て い る が ，本 法 は 成 分 特 異 的 か つ 非 破 壊 の
F i g . 2 M i c r o s c o p i c AT R - I R i m a g i n g d i s t r i - b u t i o n o f o i l y c o m p o n e n t s i n c r e a m 0 1 a n d 0 2 ; ( a ) 1 7 32 c m- 1 a n d ( b ) 1 0 09 c m- 1 d o m a i n i n c r e a m 0 1 , ( c ) 1 7 32 c m- 1 a n d ( d ) 1 0 09 c m- 1 d o m a i n i n c r e a m 0 2 , w h i c h i n d i c a t e d I P M a n d B A , r e s p e c t i v e l y.
F i g . 1 I R s p e c t r a o f p h a r m a c e u t i c a l a c t i v e a n d i n a c t i v e i n g r e d i e n t s ; ( a ) P R D , ( b ) F L C , ( c ) M O , ( d ) I P M , ( e ) D E S , ( f ) B A , ( g ) M G S , ( h ) P O C a n d ( i ) G LY.
( a )
( b ) ( c ) ( d ) ( e ) ( f ) ( g ) ( h ) 1 1
51
0 2 1 8
09 3 2
3 4 2 0 5 2
5 2 2 0
( i )
方 法 で あ り ，ク リ ー ム 剤 の 型 の 判 別 法 と し て 有 用 で あ る と 考 え ら れ た ． 一 方 ， 溶 解 剤 で あ る B A に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク （ 1 0 0 9 c m
- 1付 近 ）を 選 択 し た イ メ ー ジ ン グ で は 赤 く 表 示 さ れ る ド メ イ ン が 外 相 側 に 認 め ら れ た （ F i g . 2 b 及 び d ）．
続 い て ，油 成 分 が D E S で あ る ク リ ー ム 剤 に つ い て ，顕 微
AT R - I R 法 に よ り ク リ ー ム 剤
中 の 各 成 分 の 分 布 を 確 認 し た と こ ろ ， D E S に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク（ 1 7 3 4 c m
- 1付 近 ）を 選 択 し た イ メ ー ジ ン グ で は 赤 く 表 示 さ れ る ド メ イ ン が 内 相 側 に 認 め ら れ （ F i g . 3 a 及 び c ）， こ の ク リ ー ム 剤 も 水 中 油 型 の ク リ ー ム 剤 で あ る こ と が
分 か っ た ． ま た ， B A に 特 徴 的 な 吸 収 ピ ー ク （ 1 0 0 9 c m
- 1付 近 ） を 選 択 し た イ メ ー ジ ン グ に つ い て も 赤 く 表 示 さ れ る ド メ イ ン が 内 相 側 に 認 め ら れ（ F i g . 3 b 及 び d ），当 該 ク リ ー ム 剤 に つ い て は D E S と B A の 分 布 が 一 致 し た ．こ の 結 果 か ら ，D E S は M O に 比 べ て 極 性 が 高 い こ と か ら D E S と B A が 相 溶 し ， 油 相 を 形 成 し て い る も の と 考 え ら れ た ． 以 上 よ り ， 顕 微 AT R - I R 法 に よ る イ メ ー ジ ン グ は ， ク リ ー ム 剤 中 の 成 分 の 分 布 を 評 価 す る 有 用 な ツ ー ル で あ る と 考 え ら れ た ．一 方 ，油 成 分 が D E S で あ る ク リ ー ム 剤 の 顕 微 AT R - I R 法 に よ る イ メ ー ジ ン グ に お い て ， 有 効 成 分 で あ る P R D あ る い は F L C と 溶 解 剤 で あ る B A の 分 布 が 一 致 し な か っ た ． そ こ で ， 溶 解 剤 と し て B A ， 有 効
F i g . 3 M i c r o s c o p i c AT R - I R i m a g i n g d i s t r i - b u t i o n o f o i l y c o m p o n e n t s i n c r e a m 0 3 a n d 0 4 ; ( a ) 1 7 3 4 c m- 1 a n d ( b ) 1 0 0 9 c m- 1 d o m a i n i n c r e a m 0 3 , ( c ) 1 7 3 4 c m- 1 a n d ( d ) 1 0 0 9 c m- 1 d o m a i n i n c r e a m 0 4 , w h i c h i n d i c a t e d D E S a n d B A , r e s p e c t i v e l y.
成 分 と し て P R D を 含 有 す る ク リ ー ム 剤 （ C r e a m 0 3 ） を 強 制 分 離 さ せ て 油 相 と 水 相 に 分 け ， H P L C 法 に よ り そ れ ぞ れ の 相 の P R D 及 び B A を 測 定 し た 結 果 ， P R D 及 び B A は と も に そ の 多 く が 油 相 に 分 布 し て い た （ Ta b l e 2 ）．
Ta b l e 2 C o n t e n t s o f P R D a n d B A i n w a t e r a n d o i l p h a s e o f c r e a m 0 3 .
強 制 分 離 し た
C r e a m 0 3 の 各 層 外 観 水 分 含 量
（%）
推 定 さ れ る 相
P R D 含 量
( % )
B A 含 量
( % )
上 層 液 体 5 4 . 8 水 相 0 . 0 3 4 . 4
下 層 半 固 形 2 8 . 1 油 相 0 . 2 5 2 1 . 4
有 効 成 分 の 分 布 の 結 果 が ， 顕 微 AT R - I R 法 と H P L C 法 で 一 致 し な か っ た 理 由 と し て は ， 顕 微 AT R - I R 法 で 油 相 中 の 有 効 成 分 を 検 出 で き て い な い 可 能 性 が 考 え ら れ た た め ，油 相 の 構 成 成 分 で あ る D E S と B A の 混 液 中 に P R D を 溶 解 さ せ ， そ の 溶 液 の I R ス ペ ク ト ル を 確 認 し た と こ ろ ， P R D に 由 来 す る 1 6 11 c m
- 1及 び 1 6 5 1 c m
- 1付 近 の ピ ー
ク が D E S と B A の 混 液 中 で 減 弱 す る デ ー タ が 得 ら れ た ． し た が っ
て ，有 効 成 分 の よ う な 配 合 量 の 少 な い 成 分 や 測 定 対 象 物 を 溶 か す 溶 媒 の 種 類 及 び 使 用 量 に よ っ て は ，十 分 な ピ ー ク 強 度 が 得 ら れ ず ，顕
微 AT R - I R 法 で は 検 出 で き な い 場 合 が あ る こ と が 示 唆 さ れ た ．
３ ．共 焦 点 ラ マ ン イ メ ー ジ ン グ に よ る ク リ ー ム 剤 の 成 分 分 布 の 確 認 F L C ， B A 及 び D E S を 用 い た ク リ ー ム 剤 （ C r e a m 0 5 ） の 共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 に よ る イ メ ー ジ ン グ を 行 っ た と こ ろ ， B A 及 び F L C が 内 相 に ， 水 が 外 相 に 分 布 し て い る 様 子 が 認 め ら れ た （ F i g . 4 ）． 顕
微 AT R - I R 法 で は 観 察 で き な か っ た 有 効 成 分 の 分 布 を 視 覚 化 で き た
こ と か ら ，共 焦 点 ラ マ ン 顕 微 分 光 法 は ，ク リ ー ム 剤 中 の 成 分 の 分 布
を 評 価 す る 強 力 な ツ ー ル と な る こ と が 示 唆 さ れ た ．水 中 油 型 ク リ ー
ム 剤 は 外 相 で あ る 連 続 相 に 多 量 の 水 を 含 む た め ，（ i ） ラ マ ン ス ペ ク ト ル は I R と 比 較 し て 水 分 の 感 度 が 低 い ，（ i i ） 連 続 相 の 水 の 影 響 は 2 次 元 よ り も 3 次 元 の 方 が 受 け に く い と い う 理 由 か ら ， 共 焦 点 ラ マ ン 分 光 法 が 水 中 油 型 ク リ ー ム 剤 の 成 分 分 布 の 評 価 に 適 し て い る も の と 考 え ら れ た ．
総 括
顕 微 AT R - I R イ メ ー ジ ン グ に よ り ， 非 破 壊 で （ i ） ク リ ー ム 剤 に 含
ま れ る 添 加 剤 の 分 布 ， （ i i ）ク リ ー ム 剤 の 型 を 明 ら か に す る こ と が で き た ．ま た ，共 焦 点 ラ マ ン イ メ ー ジ ン グ に よ り ， （ i i i ）剤 形 中 に 存 在 す る 有 効 成 分 の 分 布 な ら び に 状 態 の 分 析 に 成 功 し た こ と か ら ，半 固 形 製 剤 の 処 方 設 計 に 活 用 す る こ と の で き る 振 動 分 光 イ メ ー ジ ン グ を 利 用 し た ， 新 た な 評 価 法 を 確 立 す る こ と が で き た ．
引 用 文 献
1 ) Ya m a m o t o Y. , F u k a m i T. , K o i d e T. , S u z u k i T. , H i y a m a Y. , To m o n o K . , I n t . J . P h a r m . , 4 2 6 , 5 4 - 6 0 ( 2 0 1 2 ) .
2 ) O z a w a Y. , Wa t a n a b e Y. , A n d o D . , K o i d e T. , F u k a m i T. , C h e m . P h a r m . B u l l . , a c c e p t e d ( 2 0 2 1 ) .
F i g . 4 C o n f o c a l r a m a n i m a g i n g d i s t r i b u t i o n o f c o m p o n e n t s i n c r e a m 0 5 ; ( a ) w a t e r , ( b ) B A , ( c ) F L C a n d ( d ) o v e r l a y i m a g e ( a ) t o ( c ) .
