Studies toward Total Synthesis of Pectenotoxin2      （ ペ ク テ ノ ト キ シ ン 2 の 全 合 成 研 究 ）

博 士 （ 理 学 ） 粟 倉 大 輔

     学位論文題名

Studies toward Total Synthesis of Pectenotoxin2      （ ペ ク テ ノ ト キ シ ン 2 の 全 合 成 研 究 ）

学位論文内容の要旨

  帆立貝な どの食 用二枚 貝が食 物連鎖 により 毒化し、麻痺性貝中毒や下痢性貝中毒を引き起 こ すこと が知ら れてい る。こ れら食 中毒の 発生は、その世界規模かつ恒常的な発生から公衆 衛 生 上 のみな らず、 水産養殖 業にお いても 重要問 題化し ている 。1985年、 安元ら により 帆 立 貝PatinoDecten yessoensisの 消 化 腺 より 単 離 さ れた べク テノト キシン 類（PTXs)は 、 34員 環大 環状ラ クトン を母核 に、そ の内部に 多数の 酸素官 能基を 有する 非常に 複雑な 構造 を 有して いる（Figurel）。 元来、 下痢性 中毒の原 因物質 として 同定さ れた化合物群である が 、 近 年、こ れら類 縁体の内PTX2に関 し、ヒ ト癌細 胞に対す る選択 的な細 胞毒性 や強カ な ア クチン重合阻害活性を持つことが報告され、生物活性の面からも注目を集めている。私は、

PTX2の 持 つ 複 雑 な 分 子 構 造及 び 興 味 深い 生 物 活 性に 着 目 し 合成 研 究 を 展開 し て き た。

8R 43

       R (C‑43) C‑7 PTX l:  CH20H R PTX 2:  CH3     R PTX 3:  CHO    R PTX 4:  CH20H S PTX 6:  COOH  R PTX 7:  COOH  S

    Figurel・

  合 成 研 究を 開 始 す るに 当 た り 、PTX2の母 核 を 構 成す る34員 環 ラ ク トン をC,―C7、C『 C20｀C2,―C29の3個の フラグ メント に分割 し合成を 行った。まず、C8 C20フラグメントの合 成では 、3−ブ チン―1−オー ルを出 発原料に 用い、Sharpless不斉 エポキ シ化を行いエポキ シド2 (93％ee)を 得 た(Schemel） 。2よ ルエ ポ キ シ ドの 位 置 選択的 開環反応 などを 経て3 へ変換 した後 、IBrで処 理する と、分子内付加反応が進行し、3，5―syn一ジオール4を優先的 に得た（3，5ー尠m：anH＝2．9：1．0）。4より誘導したケト―ホスホネート5と別途合成したアル デヒ ド6と のHOrner―Emmons反 応では 、（D一 工ノン7を単一の 幾何異 性体と して得 た。C， 位ケト ンの還 元の面 選択性はCエ位に 存在す る3級水 酸基に 強く影 響され 、水酸基をTMS基で 保護 し た7をLuche条 件 下 で 還元 す ると 、卯ア ルコー ルを単 一生成 物とし て得た （ばB 冫 99：1） 。 アリ ルアルコ ールのmCPBA酸化 により 得た8をCSAで処理 すると 、環化 は位置 選択 的に 進 行 し、 望むテ トラヒ ドロフ ランの 構築に 成功した 。最後 に13位水 酸基の フェニ ルス フ ォ ン 基 へ の 変 換 を 行 いP1X2の C81C加 フ ラ グ メ ン ト の 合 成 を 完 了 し た 。   続 い てC2｜ ーC29フ ラ グ メ ン ト に 相 当 す る テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン15の 合 成 を 行 っ た   （Scheme2）。（5）ーグリシドール10と塩化メタリルマグネシウムの反応で得たビスホモアリ ルアル コール11をVO（acac）2存在 下、TBHPで 酸化し 、更に 酸処理 すると2，5一舶nSlTHF12 を優先的に得た（2，5−dsむなns 1．0：3．5）。12の5位側鎖の増炭を行った後、Sharpless酸化 によ ル エ ポ キシ ド を 導 入し 、13を得 た。 これをMe2CuLiで処理 したと ころ、 メチル 化の位 置選択 性は高くないものの望む1，2―ジオール14を得、更に側鎖の変換を行いPTX2のC21ーC29

―166―

・I寸

1丶

aO 曲め量〓

Eカ

  o

    aう

    o‑

  o

  m

  ト

冫 1

ミ t1 ←

      ェ く ° 2 字 tt 嬰

IolP‑

'I:lN．I) (aa%06) 8I

L9I ．n arua【りS

トI

9【     HO丶丶丶  H

O ▲‑ u tJaqlぐ     ．山．く ssaId reqS     。ぜ抽、ユ奄刈りゃべ顰やエ八xぺい卜Gp剣や醂輦り宀缶知G希へ亠ヘ小口ヘpGNざぐ｛ gq：→婁り。ぜ貼やの【ヱリ恥1r卜やb珊皿やり→亠／、Kふい卜、O―一UD ZX.Lcl′，にゃ肇巛G語ー撃     。 ，巡ぜjミ1f小K，3旺付rin峨aIAI8［。ぜ囃やめ【Ciqり→ミ騒ssaIcI亅吋qS，避ぜゃにや越響 ，co,clgLric ‑k‑｛I八八舟ぐム。(8aLuaqoS)ぜゃ嬉や餐姫G亠八XふいへロIIコ：→避囁 く函ムU基（て 〇zHLJI‑jau     寸エ曲ヰZ（一

．Z arriaquめ SI luaEaey 620lIZU     エ OエO (g: I = SU27Jl:Slj)     ZI 6 JUOLLI8BJJ 02:)̲8J

OH

VSUJ噂uuaqi z(oeoe)OA dHfLL ．I arriauめ （o．1:6．z＝yvv:uKs‑g．n）

ai の至トO

（o．I:[．一＝Iolpln

一ニlN。一） ヨHO （一：やn vs:)．嵜u suoLuLu'ddauioH

PI

OH （【：aa八＝吐：さ） z(OaW) （8ぷn6）N

OaL▲―川：二二

ひ 訓 u

学位論文審査の要旨 主査

副査 副査 副査

教 授    村 教 授    辻 教 授    宮 助教授   藤

井 章 夫      孝 下 正 昭 原 憲 秀

     学位論文題名

Studies toward Total Synthesis of Pectenotoxin2      （ ベ ク テ ノ ト キ シ ン 2 の 全 合 成 研 究 ）

   近年、海産由来生物から複雑かつ珍奇な構造を有する微量毒が各地で単離構造決 定され、有機化学のみならず、周辺分野の生物学、薬理学、病理学等の領域にも多 大 なインパク トを与えて いる。1985 年に帆 立貝の消化腺から単離された下痢性 貝食中毒原因物質ベクテノトキシン類は、 15 個もの不斉炭素を有する含多酸素官 能基 34 員環状マクロラクトンを主たる母核とする非常に複雑な構造の巨大分子で あ る。これら は2 種のスピロアセタール、3 種の置換テトラヒドロフラン、 6 員環 状置換ヘミアセタール等の多様な官能基を数多く有し、社会的にもそれらの毒性発 現機構の解明が待たれ乍ら、天然界から得られる量的制約の為に人工での合成的な 大量供給が強く望まれている。しかし、有機合成化学者の大きな注目を受けながら、

その構造の複雑性ゆえに未だに全合成の報告はなく、当研究室での合成展開に関す る報文1 報が発表されているに過ぎない状況にある。

   本論文は、これらの中でヒト癌細胞に対する選択的な細胞毒性や強カなアクチン 重合阻害作用を有する等、周辺学術領域にも多＜の興味を抱かせている特異な生物 活性を有するべクテノトキシン2 を対象化合物に選び、その全合成を目的として研 究を展開したものをまとめたものである。すなわち、Sharpless 不斉エポキシ化反応 を多用する一貫した綿密な合成戦略のもとで、大部分の母核となる34 員環状マク ロラクトンに注目し、 3 つのフラグメントに分割して構築することを計画した。そ して、極めて合成の難解とされたこれらすべてのフラグメントの効率的合成に成功 した。これらを互いに結合することによって、近い将来にべクテノトキシン2 の初 の完全合成が可能となる立体選択的な合成経路を確立した。

   これを要するに、著者は、貝毒ペクテノトキシン2 の完全合成を可能とする合成

戦略を具体化し、効率的合成経路の確立に新知見を得たものであり、複雑な構造の

生物活性有機化合物の完全合成に道を拓いたものとして、有機合成化学における多

段 階合成分野 および天然 物有機化学 分野に貢献するところ大なるものがある。

   よって著者は、北海道大学博士（理学）の学位を授与される資格あるものと認め

る。