博 士 （ 理 学 ） 辻 本 恭
学位論文題名
Studies toward Total Synthesis of Gymnodimine （ ギ ム ノ ジ ミ ン の 全 合 成 研 究 ）
学位論文内容の要旨
二ユ ー ジ ーラ ン ド では 、1992年 の 赤潮 毒 の 発生 以 降、臨海 の生物 の大規模 なスク リー こ ン グ が 行 わ れ た 。 そ の 中で 、 毒 化が 確 認 され た 蛎Tiostrea chitensisお よ び 渦鞭 毛 藻Gymnodiniumcf．mikimotoiよ り 、 新 規 な 構 造 を有 す るGymnodimine (1)が 単離 、 構 造 決 定さ れ た 。(1)は、 ス ピ ロ 環状 イ ミ ンと い う 特異 な 構 造を 有 し 、国 内 外 を問 わず多 く の 興味 を 集 めて い る 。申 請者は 、(1)の 構造の 新規性、 天然か らの入手 の困難さ 、 お よ び 毒 性 発 現 機 構 解 明 の ため に 合 成的 手 法 によ る 供 給が 望 ま れる こ と ょ り、 全 合 成研 究 に 着手 し た 。
Gymnodimine (1)
M e
ア ザ ス ピ ロ 環 骨格 に つ い ては 、a―メ チ レ ンラ ク タ ム(2)を基 質 と した エ キ ソ 型不 斉 Diels‑Alder反応 を 用 いる こ と によ っ て 構 築可 能 と 考え た 。Ellmanら に より 開発 された 不斉配位子（−）―siam (3)を利用したDiels・Alder反応による各種ジエンとの反応は、何れも 高 い 収 率、 お よ びェ キ ソ 選択 性 で 進行 し 、 望む 付 加 体(4)を 与え た 。 付加 体 の立体化 学 は、楠見法を用い、誘導体のNMRスベクトルによって決定した。
2
R'
Cu(SbF6)2 O
OBn f?
t.BdA "S" t‑Bu Me
3
次 に 、 ラ ク タ ムを ア ル キル 化 し 、環 状 イ ミ ンヘ 変 換 する 方 法 の開 発 を 行っ た 。a―2
置 換 ラ ク タ ム(5)よ り 誘 導 さ れ た イ ミ ノ ト リ フ ラ ー ト(6)に 対 す る 有 機 銅 試 薬 の 付 加 反 応 は 速 や か に 進 行 し 、 望 む ア ル キ ル イ ミ ン 化 合 物(7)を 与 え た 。 ま た 、 フ ェ ニ ル ス ルフ イニ ルメ チル 基を 含む アル キ ルイ ミン 化合 物(8)を(6)よ り調 製し、(8)を用いた更な る ア ルキ ル 化及 び還 元的 脱硫 反応 を経 て、 イミ ン炭 素環 外の 炭素 伸 長に よる(10)の効 率 的生 成が 可能 とな った 。
R
R
5
8
62%
R．
6
R"CuLi R
Zn(Cu) ， R 67%
7
10
一 方 、D‑グル タミ ン酸 より 誘導 され た(12)に 対 する アリ ル化 は立 体選 択的 に進 行し 、 3置換 テト ラヒ ド ロフ ラン 化合 物(13)を 与え た。(13)より 官能 基変 換を経で、ホスホナー ト(14)とし 、(14)とL・グ ルタ ミン 酸よ り誘 導し たア ルデ ヒド(IS)とのカップリングを経 て、卜リエン(16)を合成した。(16)と（2）を用いたDiels‑Alder反応は上記の条件で進行・し、
高 選 択 的 に 付 加 体(17)を 好 収 率 で 与 え た 。 現 在 、(17)よ り 上 記 の 新 反 応 を 応 用 し た gymnodimine(l)への変換を検討している。
L‑Glutamic acid− ーニニ 二圭トTBD 6 steps
彡ヘ〆 TMS
―−ー―ト TB BF3‑OEtZ
O
−ーニニニニと一TB 2 steps
、厂
＝二 二二ニ〓三一 11 steps
O
OAc
17
0 0 OBn
― 192―
Gymnodimine (1)
M e
b
‑
学位論 文審査の要旨 主査
副査 副査 副査 副査
教授 教授 教授 教授 助教授
村 井 章 夫 辻 孝 宮 下 正 昭 澤 村 正 也 藤 原 憲 秀
学位論文題名
Studies toward Total Synthesis of Gymnodimine （ギムノジミンの全合成研究）
ニ ュ ー ジ ー ラ ン ド で は 、1992年 の 赤 潮 毒 の 発 生 以 来 、 臨 海 生 物 の 大 規 模 な ス ク リ ー ニ ン グ が 行 わ れ た 。 そ の 中 で 、 毒 化 が 確 認 さ れ た 牡 蠣 の む き 身 あ る い は 関 連 す る 渦 鞭 毛 藻 か ら 微 量 毒 の1種 ギ ム ノ ジ ミ ン と 称 す る 新 規 な 化 合 物 が 単 離 、 構 造 決 定 さ れ た 。 前 例 の な い 新 規 か つ 複 雑 な 構 造 を 有 す る こ の 化 合 物 の 毒 性 は 、 そ の 特 異 な ス ピ ロ 環 状 イ ミ ン に 由 来 す る と 云 わ れ て い る 。 本 論 文 は 、 こ の 化 合 物 の 構 造 の 珍 奇 性 、 天 然 か ら の 入 手 の 困 難 性 お よ び 毒 性 発 現 機 構 解 明 の た め に 展 開 さ れ た ギ ム ノ ジ ミ ン の 全 合 成 研 究 を ま と め た も の で あ る 。
著 者 は 、 ま ず 毒 性 発 現 の 由 来 部 分 と 云 わ れ る ス ピ ロ 環 状 イ ミ ン 部 分 が 、 生 合 成 的 に 分 子 内 で の エ キ ソ 型Diels‑甜der反 応 で 構 築 さ れ る と の 推 定 経 路 に 対 応 し た 合 成 の ア プ ロ ー チ を 検 討 し た 。 す な わ ち 、 （rメ チ レ ン −6― バ レ ロ ラ ク タ ム を 親 ジ エ ン 体 と し 、EHmanに よ っ て 開 発 さ れ た （ ― ） ―siamリ ガ ン ド を 不 斉 触 媒 と する 各種 ジエ ン 体と の 分 子 間Diels― 甜der反 応 を 行 っ た 。 反 応は ぃず れの 場合 も高 い収 率、 高い 光学 収 率、
高 い エ キ ソ 選 択 性 で 、 願 わ し い 付 加 化 合 物 を 得 る こ と に 成 功 し た 。 著 者 は こ れ ら の モ デ ル 化 合 物 で の 結 果 を さ ら に 応 用 し 、 ギ ム ノ ジ ミ ン の 全 合 成 研 究 を 展 開 し た 。 す な わ ち 、D― グ ル タ ミ ン 酸 を 出 発 原 料 と し 、 極 め て 高 い 立 体 選 択 性 の ア リ ル 化 を 含 む 23工 程 を も っ て 、 目 的 と す る ト リ エ ン 体 を 得 た 。 こ れ と 親 ジ エ ン 体 と の 分 子 間 で の 不 斉Diels−Nder反 応 を 行 い 、 期 待 ど お り 高 い エ キ ソ 選 択 性 で 付 加 物 を 好 収 率 で 得 た 。 こ の 結 果 、29個 の 炭 素 の 内 、1個 を 除 く28個 の 炭 素 骨 格 の 効 率 的 合 成 を 達 成 し 、 目 的 化 合 物 に 存 在 す る 7個 の 不 斉 中 心 す べ て の 構 築 に 成 功 し た 。 著 者 は さ ら に 残 る1炭 素 の 導 入 に あ た り 、 新 し い 反 応 を 開 発 し た 。 す な わ ち 、p /ヾ レ ロ ラ ク タ ム に 対 し 、 イ ミ ノ ト リ フ ラ ー ト を 経 る フ ェ ニ ル ス ル フ イ ニ ル メ チ ル 基 を 導 入 し 、 こ れ を 用 い た さ ら な る 分 子 間 ア ル キ ル 化 お よ ぴ 還 元 的 脱 硫 反 応 を 経 る イ ミ ン 炭 素 環 外 の 炭 素 の 伸 長 反 応 を 可 能 と し た 。 こ の 反 応 は3工 程 共 に い ず れ も 緩 和 条 件 で あ り 、 ギ ム ノ ジ ミ ン 全 合 成 経 路 で の 最 終 段 階 と し て の 分 子 内 閉 環 反 応 に 応 用 が 可 能 で あ る と 思 わ れ る 。
このように本論文は、困難視されていたギムノジミンの全合成の実現への道を具 体的に世界で初めて開拓し、この化合物を含む近縁の海産毒の毒性発現機構の解明 にも有カな道を拓いたものと高く評価される。
