博士（理学）堀川 学 学′位論文題名
ynthetic Studies of Kainoids
（カイノイドの合成研究）
学位論文内容の要旨
当教室で毒茸ドクササコより単離されたアクロメリン酸A．B(3， 4）は、 カイ
ニ ン 酸 、 ド ウ モ イ 酸 等 と 共 通 の ． 骨 格 を 有 し カ イ ノ イ ド と 呼 ば れ て い る 。 こ れ ら は 、 哺 乳 類 中 枢 神 経 の グ ル タ ミ ン 酸 レ セ プ タ ー に お い て 、 強 い 神 経 興 奮 活 性 を 示 す 。 グ ル タ ミ ン 酸 レ セ プ タ ー が 、 記 憶 ・ 学 習 と い っ た 重 要 な 機 能 と 関 わ っ て い る こ と か ら 、 有 用 な グ ル タ
と さ れ て の で ある 。
ミン酸レセプター作用物質の供給が、神経薬理・生理学の研究において必要 いる。本論文は、カイノイドの効率的な合成法の開発について述べられたも
kai
H
H
H
acromelic acid A (3)
H
H
acromelic acid B (4)
（I） 光 照 射 下 の 分 子 内Diels― Alder反 応 を 用 い た ア ナ 口 グ （ 8a， 11） の 合 成 初 め に 、 光 照 射 下 の 分 子 内 Dielsー Alder反 応 を 鍵 反 応 と す る ア ク ロ メ リ ン 酸 の ヒ ド 口 キ シ フ ェ ニ ル 、 及 び 、 メ ト キ シ フ ェ ニ ル 類 縁 体 （ 8a， 11） の 合 成 を 行 っ た 。 数 段 階 で 合 成 さ れ た ア ル デ ヒ ド （ 5） に ト ル エ ン 中 室 温 で 中 圧 水 銀 ラ ン プ に よ り 光 照 射 し た と こ ろ 、 環 化 生 成 物 （7） が え ら れ た が 、 ピ ロ リ ジ ン 環 上 の C3， 4位 に つ い て 考 え ら れ る 全 て の 異 性 体 が 生 成 し 、 選 択 性 は 得 ら れ な か っ た 。 こ の 反 応 の 遷 移 状 態 を 考 察 の 結 果 、 （9)の よ う に 環 状 カ ル バ メ ー ト で 分 子 の コ ン ホ メ ー シ ョ ン を 規 制 し た 基 質 を 用 い た と こ ろ 、 環 化 反 応 は 、 立 体 選 択 的 に 進 行 し 、 望 ま し い 立 体 化 学 を も っ ピ ロ リ ジ ン 環 を 構 築 す る こ と が で き た 。 （ 10） は 、 容 易 に ア ク 口 メ リ ン 酸 の ヒ ド 口 キ シ フ ェ ニ ル 、 及 び 、 メ ト キ シ フ ェ ニ ル 類 縁 体 （8a， 11） ヘ 誘 導 で き た 。 ま た 、 立 体 化 学
M ，J 鸞 曾 ニ霤 ココニo ll 暑コニ
Jj 蚤 ￣
霊エ冖 晦 噛 蔀 蒔 c 盈 寒 幣 識 ふ か ナ こ ぎ ´ 高 S b 穿 黼 蒔 穿 ― こ O ご d ザ 圄 譲 汀 q ［ 丶 碍 卅 d 謝 缶 ぐ （ 8 げ 〜 ロ ） 帯 議 ナ こ 。
h v
】 冒 ：R 1 1甲 エ ． R 2 脅0 エ】 O b ： R i ヰ エ R 2＿ p O H
（ 】 曾 ：】g＿ み ニ1 ）
（ n ） 滞 賀 聟 T c D 串 ＊ ヨ D i e l s ‑ A l d e r 聞 爵 帯 江 ご ナ こ N い ロ k I J ヾ 購 B ． E c D ゆ 鷆
】 9 ゆ 鶏 9 溌 河 爵 幣 q 崎 ロ k 』 ヾ 隠 O ゆ 鶏 A 轟 湎 L ナ こ 。 粤 廿 （ 1 2 ) O h d t i 7 ノ レ m 冖 一 帯 吟 鷆 叫 ぎ 面 ´ 司 藩 ナ ょ 斗 辭 お h a N い ロ k く ヾ 購 冫 諏 缶 剖 爵 什 蝉 い ナ こ 。 ぐ カ 丶 L ′
（ 1 2 ) O 峯 調 顰 T ‑ 再 ´ 盗 講 眦 ざ ナ こ 澱 さ 降 鶏 聾 面 鎬 や ざ 蒔 カ 丶 d ナ こ 。 斗 て q ‑ f マ O 河 爵
薛 m 耐 蚤 m ナ こ 護 ′ 斗 て u 4 Y ― こ H N 呻 ′ レ 紺 帯 缶 ン F ナ こ 7 丿 レ m 冖 F ( 1 4 ) 帯 吟 舜 F ´ 滞 麹 聟 r ナ こ n n 小 鑷 イ 匕 聞 爵 再 鷆 弃 職 描 器 I こ 灘 瑚 L ナ こ 。 r カ 丶 r ′ 鯊 ナ こ 襾 時 5 ナ こ 汁 皿 薄 O
謡 魁 河 爵 襾 姦 ´ 鶏 尋 r 茸 カ 丶 d ナ こ 。 ホ n d ′ 7 ) 1 T 冖 t ( 1 6 ） 帯 湎 ご ナ こ 冖 h 小 ′ 遖 イ 匕
河 爵 冖 巾 ( D 鱶 O 識 魁 河 爵 發 灯 弃 職 党 S ． 謝 苅 懾 d 讌 苛 r ´ 7 い ロ k l ) Y 嬉 B ( 4 ． 畄
特 斌 懾 2 ー 訳 ） ‐ E ( 1 9 ） 帯 導 巒 h ハ ゅ 鷆 叫 い n 冖 強 d 叫 ナ こ 。
― 一
― け 帯
o マ o
一 吋 一 u
3 ） ． 鑷 ″ 澁 ば
】7 a: R− 甲 エqロ ： 刃 − 卑 エ
( 1 7 a : 1 7 b‐ 6： 1 )
】 u m ： 勾− 甲 エ
繆 ： コ や エ
ー 1 5 a :1 5 b n 3
‑ l ‑ ‑ # ‑
2 ― > 9 8 : 螢 エ
H
a c r o m e l i c a c i d E ( 1 9 )
（ m） Hn(OAc)8に よ る 酸 化 的 ラ ジ カ ル 付 加 反 応 を 用 い た フ ェ ニ ル カ イ ノ イ ド の 合 成
さ らに、 別ルートによるアクロメリン酸類の合成を検討し/lfl( OAc）。を用いた酸化的 ラ ジ カ ル 付 加 反 応 を 鍵 反 応 と す る フ ェ ニ ル 誘 導 体 （
22
） の 合 成 を 試 み た 。3
，4‑dehy dro
−4‑phenylproline
（̲20)
とmonomethylmalonate
の 付加 反応 は、lln(OAc)3
によ り進 行 し 、 立 体 選 択 的 に ラ ク ト ン （‑21
） を 得 た 。ラ ク ト ン （
21)
の ベ ン ジ ル 位 の 立 体 特 異 的 還 元 反 応 に よ り 、 短 段 階 （10 steps)
で フ ェ ニ ル 誘 導 体 （̲2 2 )
の 合 成 に 成 功 した。
Boc 20
Mtl(OAC)3
AcOH, 900C .L
（ 1V） 合 成 し た 化 合 物 の 生 理 活 性
O
Boc21
PtV.. .S‑C02H
‑ C02H Me H 22
(10 steps, 7.4% overall yield)
合 成 し た 化 合 物 に つ い て 、 新 生 ラ ッ 卜 の 摘 出 脊 髄 標 本 を 用 い た 脱 分 極 活 性 試 験 の 結
果 を 示 す 。
(8a)
お よ び(4)
の 合 成 中 間 体 よ り （24
〜27
） の 化 合 物 も 合 成 した の で 、 こ れ ら の 活 性 に つ い て も 示 す 。 C3， 4位 の 立 体 異 性 体 の 活 性 試 験 の 結 果 、 2S， 3 S， 4Sの 立 体 化 学 が 活 性 発 現 に 重 要 で あ る こ と が 判 っ た 。
メ ト キ シ フ エ ニ ル 誘 導 体 （
11
） は 、 天 然 物 を 凌 ぐ 活 性 が あ ゛ る こ と が 判 っ た 。 ま た 、 ア ク 口 メ リ ン 酸B
（4
） と 同 じ 位 置 に カ ル ボ キ シ ル 基 を 持 つ ア ク ロ メ リ ン 酸E (19
） や （̲2 6 )
が 、グ ル タ ミ ン 酸程 度 の 活性 し か ない と い ・う 興 味 深い 結 果 も 得ら れ た 。
旺ぐ
H
冫，〉ht
苅O
）冫
8e (0.5) (the numeralin the parenthes s represents an approximate value
of depolarizing actvity, as L‑glutamic add = 1)
(2) Relative depolanzing activity of the natural and synthesized kainoids
22 1{150) 23 24 (75) 25 (15)
メ マ ご ″
H
冫
(the numefalin the parenlhesis represents an aPl:xoximate value of depolarizing actwity, as L‑glutamic acid = 1) The compounds synthesized by the author are figured in squares
鷺 驚
学位論文審査の要旨
学 位論文 題名
Synthetic Studies of Kainoids
（カ イノイ ドの 合成 研究）毒 茸ド クサ サコ より単 離さ れた アクロ メリ ン酸
A
，B
（1， 2） は、 哺乳 類中枢神 経の グル タミ ン酸レセプターにおいて、強い神経興奮活性を示す。グルタミン酸レセ プタ ーが 、記 憶・学習など重要な機能と関わっていることから、この様なグルタミン 酸レ セプ ター 作用物質の供給が、神経薬理・生理学の分野で渇望されている。本論文 は 、2
及 び そ の 類 縁 体 の 効 率 的 な 合 成 法 の 開 発 に つ い て 述 べ た も の で あ る 。初 めに 、光 照射下の分子内Diels―Alder反応を鍵反応とするアクロメリン酸のヒド ロキ シフ ェニ ル、 及び、 メト キシ フウニ ル類 縁体 （5，6）の 合成 を行 った 。数段階 で合成されたアルデヒド（3）に、 トルエン中室温で中圧水銀ランプから光照射した とこ ろ、 環化 反応 は立体 選択 的に 進行し て4を 与え、望ましい立体化学をもっピロリ ジン 環を 構築 することができた。この反応の遷移状態を考察し、環状カルバメートで 分子 のコ ンホ メーションを規制した基質を用いたことが、良い立体選択性発現の要因 と な っ た 。 環 化生 成 物 （
4
） は、 容易 に5，6ヘ誘 導さ れた。 また 、立 体化 学と生 理 活性 の関 係を 調ぺるため、他の立体異性体についても同様にアミノ酸まで誘導し類縁 体を得た。次 にこ の鍵 反応 を使っ てア クロ メリン 酸Bを 合成した。基本的には同様の方法で合 成できたが、3に相当するピリジン誘導体では付加反応が起らず、エン部分をぱ，p‐不
一 27ー
久夫 一 晴章 健 濱井 尾 白村 平 授授 授 教教 教 査査 査 主副 副
飽和 エステルとして活性化し、初めて付加体を立体選択的に得た。しかし、新しく生 じた
6
員環の 開裂 が出 来ず 、基質 を再 ぴか えて7と して 環化し 量を 得た。環化反応の 立体 選択 性は6
／7
と なっ たが 、こ の場合 以下 の反 応は 容易に 進み 、アクロメリン酸B
を通 算21％ の収 率で 得た 。H H
(2)
H
acromelic acid A (1)
7
(1) :HO
. hv O'CC;H02H
。 、acromelicacidB(2) p‑o a‑
B
3 4
acromelic acid B (2)
H
acromelic acid E (9)
