［様式－学5甲］
博士論文要旨
トリメトキシフェニル（TMP）ヨードニウム塩を用いる 選択的カップリング法の開発
立命館大学大学院薬学研究科 薬学専攻博士課程 コセキ ダイチ 小関 大地
クロスカップリング反応は、2つの異なる有機化合物を選択的に結合させる反応であり、適切な 触媒反応条件、基質を選択することで炭素－炭素結合や炭素－酸素結合、炭素－窒素結合等を形 成できる優れた手法である。中でも、パラジウムなどの遷移金属触媒を用いるクロスカップリン グ反応は、基質一般性や官能基耐性が極めて高く、多くの医薬品や生物活性天然物の合成に利用 されており、創薬研究で最も利用されている形式の合成手法である。しかしながら、金属元素は 潜在的に人体に健康被害をもたらすリスクを有し、高品質な医薬品を大量に合成する際には厳し い残留金属基準を満たさなければならないことから、遷移金属を一切用いないメタルフリークロ スカップリング手法の開発が望まれていた。
申請者の所属する研究室では、3価の超原子価ヨウ素反応剤であるジアリールヨードニウム塩を 用いるメタルフリークロスカップリング法を開発している。ジアリールヨードニウム塩 (Ar1(Ar2)I+X-) は、2つの芳香環がヨウ素原子上でT字構造をなす3価の超原子価ヨウ素化合物で あり、ヨードアレーン部位が高い脱離能を示すことから、有機合成化学の分野において温和な条 件で利用できる高反応性アリール化剤として近年注目されている。しかし、本化合物が有する 2 つの芳香環はいずれもアリール化の際に反応しうることから、構造が複雑なアリール源を2 つ有 する対称なヨードニウム塩 (Ar1 = Ar2) を用いる場合には原子効率の問題がある。また、非対称な ヨードニウム塩 (Ar1 ≠ Ar2) を用いる場合には反応する2つの芳香環の選択性の制御が極めて困難 である。このような理由から、高選択的なアリール化剤となる新規ヨードニウム塩の開発が望ま れていた。そこで申請者は、芳香環補助基として2,4,6-trimethoxyphenyl (TMP) 基を有するTMPヨ ードニウム塩を利用することで、選択的なアリール化法が実現するのではないかと考えた。
申請者は本論文中においてまず、1) TMPヨードニウム塩の効率的合成法の開発を行った。続い
て、2) TMPヨードニウム塩を用いるメタルフリー反応や遷移金属触媒反応に適用し、高選択的な
新規アリール化反応を開発した。1) ではフルオロアルコール溶媒を用いることで、温和な条件下 でTMP ヨードニウム塩を合成できることがわかった。2) においては報告例のないカルボン酸リ ガンドを有するTMPヨードニウム塩を用いることで、高効率的・高選択的な反応が実現できるこ とがわかった。さらに、選択性の制御が特に難しい遷移金属触媒反応においてもTMPヨードニウ ム塩が利用できることを明らかにした。
［様式－学5甲］
Abstract of Doctoral Dissertation Development of Selective Coupling Using Trimethoxyphenyl(TMP) Iodonium(III) Salts
Doctoral Program in Pharmacy Graduate School of Pharmacy Ritsumeikan University
コセキ ダイチ KOSEKI Daichi
Cross-coupling reaction, which can selectively bind two different organic molecules to form a new bond, such as C-C, C-N, C-O bond, attracts significant attentions from many organic chemists. Among them, cross-coupling reaction using transition-metal catalyst (Pd, Cu, etc.) is often applied to synthesis of many pharmaceuticals and bioactive natural products due to its wide substrate scope and functional group tolerability. However, metal elements are known to have potential toxicity to human body, and their use needs strict control of residual metal concentration during large-scale synthesis of high-quality pharmaceuticals. Therefore, development of the metal-free cross-coupling without use of any transition-metal element is demanded in green sustainable chemistry.
Our group focuses on the use of hypervalent iodine(III) compounds with safe and nontoxic property as an environmentally benign reagents. Previously, we developed the metal-free cross-coupling reaction using diaryliodonium(III) salts. Diaryliodonium(III) salt, Ar1(Ar2)I+X-, one of hypervalent iodine(III) compounds that has two aromatic rings with T-shape structure, is widely accepted as a reactive arylating reagent in organic chemistry, because of the high leaving ability of the iodoarene moiety. However, the use of structurally complex symmetrical salts (Ar1 = Ar2) suffers from atom-economical problems to produce iodoarene-byproduct (i.e., Ar-I), because the two aromatic rings would participate in the arylation reaction.
On the other hand, it remains challenging to control aromatic-ring selectivity when unsymmetrical salts (Ar1
≠ Ar2) are used. Therefore, development of new types of diaryliodonium salt, as a selective arylating reagent, is highly demanded. In this context, I would suggest that selective arylation can be realized utilizing the 2,4,6-trimethoxyphenyl (TMP) auxiliary group.
In my doctoral thesis, (1) an efficient preparation method to give TMP iodonium salts has been developed.
Moreover, (2) Highly selective arylation reaction using TMP iodonium salts has been accomplished. I have found that formation of TMP iodonium salts under mild conditions, are realized using fluoroalcohol solvent.
In the theme (2), new transformations with high efficiency and selectivity are developed using new TMP iodonium salts containing the carboxylate ligand. Furthermore, this new TMP reagent can be applied for the transition-metal catalyzed arylations that are difficult to control the transferring aromatic-ring selectivity.
