博 士 論 文 概 要

博 士 論 文 概 要

論 文 題 目

Total Synthesis of Some Polycyclic Bioactive Natural Products Using Diels-Alder Reaction

Diels-Alder 反応を用いた 数種の多環式天然物の全合成

申 請 者

関 雅史

Masashi Seki

応用化学専攻 生理活性物質科学研究

2007 年 12 月

Ｎｏ.

1 自 然 界 か ら の 天 然 生 理 活 性 物 質 の 探 索 は 古 く か ら 行 わ れ て き て お り 、 こ れ ま で に 数 多 く の 天 然 生 理 活 性 物 質 が 見 い だ さ れ 医 薬 品 と し て 実 用 に 供 さ れ て き た 。 こ れ ら 天 然 生 理 活 性 物 質 が 有 機 合 成 化 学 の 標 的 分 子 と な る こ と で 、 有 機 化 学 に し ば し ば 新 し い 概 念 や 方 法 論 が 導 入 さ れ 、 有 機 合 成 化 学 に 新 展 開 を も た ら し て き た 。 実 際 に 、 現 在 の 有 機 合 成 化 学 の 発 展 は め ざ ま し い も の が あ り 、 巨 大 な 天 然 生 理 活 性 物 質 か ら 複 雑 な マ ク ロ リ ド 系 抗 生 物 質 に 至 る ま で 全 合 成 の 成 功 例 が 広 が っ て い る 。 し か し 、 こ の よ う な 現 況 に お い て も 、 有 機 合 成 化 学 に お け る 課 題 は 、 多 く 残 さ れ て い る 。 そ の 1 つ と し て 、 多 環 式 炭 素 骨 格 の 構 築 が 挙 げ ら れ る 。 こ の 多 環 式 炭 素 骨 格 の 構 築 が 有 機 化 学 的 に 困 難 な 理 由 と し て 、

1) 骨 格 の 性 質 上 、 各 官 能 基 間 の 距 離 が 必 然 的 に 近 く な る た め 、 立 体 的 お よ び 電 子 的 反 発 が 生 じ や す く な り 骨 格 構 築 が 必 然 的 に 困 難 に な る こ と ;

2) 多 環 式 炭 素 骨 格 上 に 官 能 基 や 不 斉 中 心 が 連 続 お よ び 密 集 し て 存 在 す る こ と が 多 く 、 そ の 構 築 に 多 段 階 の 変 換 反 応 を 要 求 さ れ る こ と ;

な ど が 挙 げ ら れ る 。 こ の よ う な 多 環 式 炭 素 骨 格 の 合 成 法 の 確 立 は 、 個 々 の 化 合 物 が 有 す る 独 特 の 性 質 を 考 慮 し 、 官 能 基 や 不 斉 中 心 の 導 入 を 骨 格 形 成 と 同 時 に 行 う な ど 、 効 率 化 を 図 る こ と が 重 要 な ス テ ッ プ に な る と 考 え ら れ る 。

本 論 文 は 、 多 環 式 骨 格 を 有 す る 天 然 物 の 全 合 成 研 究 に 関 す る も の で あ る 。 こ こ で は 特 に 、Diels-Alder反 応 を 駆 使 す る こ と で 、 一 挙 に 連 続 す る 官 能 基 や 不 斉 中 心 を 導 入 し 、 多 環 式 骨 格 を 構 築 す る 手 法 に よ り 全 合 成 を 完 結 さ せ て い る 。 近 年 重 大 な 社 会 問 題 と な っ て い る 疾 病 を 指 標 と し て 、 魅 力 的 な 活 性 を 有 し 複 雑 な 多 環 式 骨 格 を 有 す る 生 理 活 性 物 質 を 標 的 化 合 物 と し て 合 成 研 究 を 行 っ た 。

第 1 章 で は 、 薬 剤 耐 性 型 結 核 菌 に 対 し て 強 力 な 抗 菌 活 性 を 有 す る ツ ベ ラ ク ト マ イ シ ン A の 全 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 分 子 内Diels-Alder反 応 を 行 い 連 続 す る 6 個 の 不 斉 炭 素 を 有 す る ジ ヒ ド ロ デ カ リ ン 骨 格 を 構 築 し た の ち 、 マ ク ロ ラ ク ト ン 化 反 応 を 行 う こ と で 3 環 式 骨 格 を 構 築 し 全 合 成 を 完 成 し て い る 。

第 1 節 で は 、 ツ ベ ラ ク ト マ イ シ ン A が 、 薬 剤 耐 性 型 結 核 菌 に 対 し て 特 異 的 か つ 強 力 な 抗 菌 活 性 を 有 し た 複 雑 な 3 環 式 マ ク ロ リ ド 系 化 合 物 で あ り 、 生 理 活 性 お よ び 構 造 の 両 面 か ら 非 常 に 重 要 な 化 合 物 で あ る こ と を 述 べ 、 全 合 成 の 研 究 意 義 に つ い て 述 べ て い る 。

第 2 節 で は 、 ツ ベ ラ ク ト マ イ シ ン A の 合 成 戦 略 に つ い て 述 べ て い る 。 そ れ ぞ れ 別 途 に 合 成 し た 2 つ の セ グ メ ン ト を カ ッ プ リ ン グ さ せ る 収 束 的 な 全 合 成 を 企 画 し て い る 。 分 子 内Diels-Alder反 応 を 鍵 反 応 と し て ジ ヒ ド ロ デ カ リ ン 骨 格 お よ び 環 上 に 有 す る 連 続 す る 6 個 の 不 斉 炭 素 を 一 挙 に 構 築 し 、 3 成 分 連 結 反 応 を 駆 使 し て 別 途 に 合 成 し た セ グ メ ン ト を 、 鈴 木 カ ッ プ リ ン グ 反 応 と マ ク ロ ラ ク ト ン 化 反 応 を 用 い て 3 環 式 骨 格 を 構 築 し 、 ツ ベ ラ ク ト マ イ シ ン A を 合 成 す る こ と を 計 画 し て い る 。

第 3 節 で は 、 ジ ヒ ド ロ デ カ リ ン 骨 格 の 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 出 発 原 料 で あ

る (S)- シ ト ロ ネ ロ ー ル よ り 導 い た ト リ エ ン 中 間 体 は 、 2,6- ジ -tert- ブ チ ル-4-メ チ ル フ ェ ノ ー ル 存 在 下 に て キ シ レ ン 中 加 熱 す る こ と で 、 分 子 内Diels-Alder反 応 が 立 体 選 択 的 に 進 行 す る こ と を 見 い だ し て い る 。 得 ら れ た ジ ヒ ド ロ デ カ リ ン の ケ ト ン 部 位 の 還 元 は 、 分 子 内 反 応 に 持 ち 込 む こ と で 所 望 の 立 体 配 置 を 有 す る ア ル コ ー ル へ と 還 元 で き る こ と を 見 出 し 、 6 個 の 連 続 す る 不 斉 炭 素 を 構 築 し て い る 。 官 能 基 の 整 備 を 経 て 、 カ ッ プ リ ン グ 前 駆 体 へ と 導 い て い る 。

第 4 節 で は 、16員 環 セ グ メ ン ト の 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 光 学 活 性 な 2-デ オ キ シ-L-リ ボ ノ ラ ク ト ン 誘 導 体 に お い て 、 立 体 選 択 的 なC-メ チ ル 化 反 応 を 行 う こ と で 、 2 個 の 連 続 す る 不 斉 炭 素 を 構 築 し て い る 。 3 置 換 オ レ フ ィ ン 部 位 の 導 入 は 困 難 を 極 め た が 、 3 成 分 連 結 反 応 とPeterson反 応 を 駆 使 す る こ と で 選 択 的 に 構 築 し て い る 。 官 能 基 の 整 備 を 経 て 、 カ ッ プ リ ン グ 前 駆 体 へ と 導 い て い る 。

第 5 節 で は 、 ツ ベ ラ ク ト マ イ シ ン A の 全 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 そ れ ぞ れ 別 途 に 合 成 し た セ グ メ ン ト を 鈴 木 カ ッ プ リ ン グ に よ り 縮 合 さ せ た の ち 、 マ ク ロ ラ ク ト ン 化 反 応 を 経 て 3 環 式 骨 格 を 構 築 し 、 ツ ベ ラ ク ト マ イ シ ン A の 全 合 成 を 完 成 し て い る 。

第 2 章 で は 、 セ マ フ ォ リ ン3A阻 害 作 用 を 示 し 神 経 伸 長 活 性 を 有 す る ビ ナ キ サ ン ソ ン の 全 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 酸 化 度 の 高 い ク ロ モ ン 誘 導 体 をDiels-Alder反 応 に よ り 2 量 化 さ せ 、 連 続 的 に 酸 化 反 応 を 進 行 さ せ る こ と で 一 挙 に 基 本 骨 格 を 構 築 し 初 の 全 合 成 を 完 成 し て い る 。

第 1 節 で は 、 ビ ナ キ サ ン ソ ン が 多 様 な 生 理 活 性 を 併 せ 持 つ 中 で 、 セ マ フ ォ リ ン 3A阻 害 作 用 を 示 し 神 経 伸 長 活 性 を 有 す る た め 、 再 生 医 療 の 観 点 か ら 新 規 医 薬 品 の リ ー ド 化 合 物 と し て 期 待 の 持 て る 化 合 物 で あ る こ と を 述 べ て い る 。 ま た 、 ビ ナ キ サ ン ソ ン が 酸 化 度 の 高 い ク ロ モ ン 誘 導 体 が 2 量 化 し た と 考 え ら れ る 特 異 な 構 造 を 有 し て お り 、 生 理 活 性 お よ び 構 造 の 両 面 か ら 非 常 に 重 要 な 化 合 物 で あ る こ と を 述 べ 、 ビ ナ キ サ ン ソ ン の 全 合 成 研 究 に 研 究 意 義 を 見 い だ し て い る 。

第 2 節 で は 、 ビ ナ キ サ ン ソ ン の 合 成 戦 略 に つ い て 述 べ て い る 。 ビ ナ キ サ ン ソ ン が 酸 化 度 の 高 い ク ロ モ ン 誘 導 体 が 2 量 化 し た と 考 え ら れ る 構 造 を と る こ と か ら 、 合 成 の 終 盤 に てDiels-Alder反 応 を 用 い て 2 量 化 反 応 を 行 い 、 連 続 的 に 酸 化 反 応 を 行 う こ と で 一 挙 に キ サ ン ト ン 骨 格 を 構 築 す る 新 規 手 法 に て 、 効 率 的 に 全 合 成 を 行 う こ と を 計 画 し て い る 。

第 3 節 で は 、 2 量 化 反 応 前 駆 体 で あ る 高 度 に 酸 化 さ れ た ク ロ モ ン 誘 導 体 の 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 バ ニ リ ン を 出 発 原 料 と し て 芳 香 環 上 に 精 密 に 酸 素 官 能 基 を 導 入 し 、 分 子 内 Friedel-Crafts 反 応 を 経 由 し て 酸 化 度 の 高 い ク ロ モ ン 骨 格 を 構 築 し て い る 。 続 い て Heck 反 応 を 行 う こ と で 側 鎖 の 導 入 を 行 い 、 2 量 化 反 応 前 駆 体 へ と 導 い て い る 。

第 4 節 で は 、 ビ ナ キ サ ン ソ ン の 全 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 2 量 化 反 応 前 駆 体 が 、 2,6- ジ -tert- ブ チ ル-4-メ チ ル フ ェ ノ ー ル 存 在 下 に て ト ル エ ン 中 加 熱 す る こ と に

Ｎｏ.

3 よ り 、Diels-Alder反 応 に よ る 2 量 化 反 応 と 酸 化 反 応 が 連 続 的 に 進 行 す る こ と を 見 い だ し 、 一 挙 に キ サ ン ト ン 骨 格 を 構 築 す る 新 規 手 法 に て 基 本 骨 格 を 構 築 し て い る 。 そ の 際 に 生 成 す る 副 生 成 物 の 構 造 を つ き と め る と と も に 、 本 反 応 に お い て 2,6- ジ -tert- ブ チ ル-4-メ チ ル フ ェ ノ ー ル か ら 生 じ る キ ノ ン 系 物 質 が 酸 化 剤 と し て 作 用 し て い る こ と を 明 ら か に し て い る 。 最 後 に 、 分 子 内 の 6 個 の メ チ ル 基 を 一 挙 に 脱 保 護 す る 条 件 を 見 い だ し 、 初 の 全 合 成 を 完 成 し て い る 。

Me Me

H Me

H OH CO₂H

Me O Me

HO

O

(+)-Tubelactomicin A

O OH

OH CO₂H O

O Me

O Me O

O HO

HO

HO₂C

Vinaxanthone

早稲田大学 博士（工学） 学位申請 研究業績書

氏 名 関 雅史 印

（２００７年１１月 現在）

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

論文 ○

○

○

学会発表

(1) (速報)

Total synthesis of an antitubercular lactone antibiotic, (+)-tubelactomicin A.

Tetrahedron Lett., 2006, 47, 2439-2442.

S. Hosokawa, M. Seki, H. Fukuda and K. Tatsuta

(2) (速報)

The first total synthesis of vinaxanthone, a fungus metabolite possessing multiple bioactivities.

Chem. Lett., 2007, 36, 10-11.

K. Tatsuta, S. Kasai, Y. Amano, T. Yamaguchi, M. Seki and S. Hosokawa

(3) (速報)

The first total synthesis and structural determination of TMC-66.

Tetrahedron Lett., 2007, 48, 7305-7308.

S. Hosokawa, H. Fumiyama, H. Fukuda, T. Fukuda, M. Seki and K. Tatsuta

(1) ECE阻害物質TMC-66の全合成

第92回有機合成シンポジウム、東京、日本 2007年11月8日、9日

細川誠二郎、福田久人、文山仁、関雅史、福田知広、竜田邦明

(2) Total synthesis of (+)-tubelactomicin A

第4回「実践的ナノ化学」国際シンポジウム、東京、日本

2006年12月11日、12日

関雅史、細川誠二郎、竜田邦明

(3) Total synthesis of (+)-tubelactomicin A

Joint Symposium of Peking University & Waseda University on Practical Nanochemistry、 北京、中国

2006年3月19日~22日

関雅史、細川誠二郎、竜田邦明

(4) Total synthesis of (+)-tubelactomicin A

第3回「実践的ナノ化学」国際シンポジウム、東京、日本

2005年11月14日、15日

関雅史、細川誠二郎、竜田邦明

(5) Synthetic studies on tubelactomicin A

第2回「実践的ナノ化学」国際シンポジウム、東京、日本

2004年12月21日、22日

関雅史、竜田邦明

Ｎｏ.

2

早稲田大学 博士（◇◇学） 学位申請 研究業績書

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

早稲田大学 博士（◇◇学） 学位申請 研究業績書

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）