学位論文題名Development of Acyclic Stereocontrol with Double Inversion of Configuration

博 士 （ 理 学 ） 子 晩 強

     学位論文題名

Development of Acyclic Stereocontrol with     Double Inversion of Configuration

（二重立体反転を伴う鎖状立体制御法の開発）

学位論文内容の要旨

  Since the discovery of Katsuki‑Sharpless asymmetric epoxidation of allyl alcohols, stereocontroled epoxide ring‑opening reaction with nucleophilic is widely used in synthesis of functionalized chiral compound. Nucleophilic substitution epoxide opening reaction generally follows a classical direct displacement (SN2) mechanism with attack of the nucleophile at the least hindered carbon and inversion of configuration at the substituted carbon. In this dissertation, author described development of acyclic stereocontrol with double inversion of configuration with a,P‑epoxy y,8‑unsaturated esters.

R ／ け R

anti‑products

syn‑products

    The author has developed the palladium‑catalyzed stereospecific epoxide‑opening reaction  of y,8‑epoxy‑a,t3‑unsaturated esters with an alkylboronic acid or simple boronic acid to give the y,8‑vicinal diols with retention of configuration in high yields. ^Syn‑diols are exclusively obtainable from trans‑epoxy unsaturated esters, while anti‑diols are stereospecifically produced from cis‑epoxy unsaturated esters by the present method. The double inversion of the configuration mechanism with an intermediate, where palladium approaches from a backside of the trans‑epoxide to give a n‑allyl palladium intermediate bearing this stereochemistry, followed by SN2' attack of alkylboronic acid to the :rr‑allylic palladium moiety occurs to give syn‑boronate.

― 24 ‑

      B(OH)3 (1.3 eq)     n      .   Pd(PPh3)4(0.05eq)

Bn0     'C02Et ‑̲

         THF

    OH

Bn0/丶｀ ゴ ノL丶/′ ヘC02EtPr     ＝

    OH85％

OH96%

［

02Et

The palladium‑catalyzed alkoxy substitution reaction of an y,8‑epoxy‑a,P‑unsaturated ester was also achieved by using a boronate, which was prepared from the corresponding alcohol and B(OPh)3 in one‑pot. Various primary alcohols as well as isopropanol were applicable to the present reaction, and the desired products were obtained in high yield with double inversion of the configuration. Although no product having a OPh group was formed in this case, use of a pinacol borane derivative resulted in introduction of a OPh group to the allylic carbon atom.

B

ROH:

yield of A

      ROH (4.5 eq)       B(OPh)3 (1.5 eq)       Pd(PPh3)4 (0.1 eq) C02Et  ― −  ‑‑̲

       THF. O oC

彡ゲ｀丶丶r OH

  86%

〓〓 /OH   8I%

    OR

Bn0/′丶 丶丶 丶r〆亅丶丶 丶丶；入C02Et

TMS/¥/OH  84%

OHA

i‑PrOH 81％

PhCH20H   89％

Although no product having a OPh group was formed in this case, use of a pinacol borane derivative resulted in introduction of a OPh group to the allylic carbon atom.

 B(OPh)3 (2.0 eq)   pinacol (2.0 eq)  Pd(PPh3)4 (0.1 eq)

THF．rt

    same as above

    一 一一− −−−− 一一一一 一一一 一一一 C02Et

    93％

R

Et ］；

C02Et

C02Et

     Since this method stereospecifically produced the chemodifferentiated diol, a novel method for interconversion between trans‑ and cis‑y,8‑epoxy‑a,P‑unsaturated esters was developed.

Thus, the three steps interconversion protocol involving alkoxy substitution with double inversion at y‑position, mesylation of the resulting alcohol, and intramolecular SN2 reaction effected transformation of a trans‑epoxide into the corresponding cis‑isomer in good overall yield.

‑ 25一

        E         2         O

ふ

小

。

   

    B

   

   

O

爺

B 2 0 3   ( O . l e q )         p i n a c o l   ( 0 . 0 5   e q )

マ 丶 ヽ ｀ ＾ ： ハ ： ← 丶 ん ″ て C 0 2 E【 ． P d ( P P h 3 ) 4   ( 0 . 0 5   e q )

ロ     ） ′ 丶 丶 く O H   ( 2 ． o   e q )

    7 7 0 A f r o m   C T M S ' 1 2 6 ー

M s C I E t 3 N C H 2 C I 2

B 2 0 3   ( O . l e q ) p i n a c o l   ( 0 . 0 5   e q ) P d ( P P h 3 ) 4   ( 0 . 0 5   e q )

T M S ' x Q x . O H   ( 2 . 0   e q )

T H F   I   , B A F   ( d r y )

P r       .     '   / C 0 2 E t

7 3 %   f o r m   B

学位論文審査の要旨

主査   教授   谷野圭持 副査   教授   澤村正也 副査   教授   鈴木孝紀 副査   教授   石森浩一郎

副査   教授   宮下正昭（工学院大学工学部）

     学位論文題名

Development of Acyclic Stereocontrol with     Double Inversion of Configuration

（ 二 重 立 体 反 転 を 伴 う 鎖 状 立 体 制 御 法 の 開 発 ）

  

光学活性エポキシドは 、香月ーSharpless不斉酸化反応により容易に供給されるため、様々な 有 機化 合物 の出 発原 料と して 広く 用い られ てい る 。中 でも 各種 求核 剤に よる エポキシドの 開 環 反 応 は 、 ア ル コ ー ル の 高 立 体 選 択 的 合 成 法 と し て 重 要 で あ る が 、 通 常 の 開 環 反 応 は 立 体 反 転 を 伴 っ て 進 行 し 、 ト ラ ン ス エ ポ キ シ ド か ら は ア ン チ 体 が 、 ま た シ ス エ ポ キ シ ド か ら は シ ン 体 が 各 々 立 体 特 異 的 に 生 成 す る 。 一 方 、 こ れ と 逆 の 立 体 選 択 性 を 発 現 す る 開 環 反 応 が 実 現 で き れ ば 、 極 め て 重 要 な 変 換 法 と な り 得 る が 、 そ の よ う な 反 応 例 はほとんど知られていな かった。

  

こ の よ う な 背 景 の 下 、 著 者 は

7

匸 一 ア リ ル パ ラ ジ ウ ム の 特 性 に 着 目 し 、二 重立 体反 転 を 伴 う 新 た な エ ポ キ シ ド 開 環 反 応 を 開 発 し た 。 本 博 士 論 文 は 、 そ の 成 果 を

4

章 に わ た っ て ま と め た も の で あ る 。 ま ず 第 一 章 で は 、 ッ ，

6

― エ ポ キ シ

‑n

， ロ ー 不飽 和エ ステ ル に パ ラ ジ ウ ム 触 媒 存 在 下 で 有 機 ホ ウ 酸 試 薬 を 作 用 さ せ る と 、 ッ 位 選 択 的 開 環 反 応 に よ り 高 収 率 で

VIC

― ジ オ ー ル が 得 ら れ る こ と を 述 べ て い る 。 本 反 応 は 二 重 立体 反転 を伴 つ て 進 行 し 、 通 常 と は 逆 の 生 成 物 、 す な わ ち ト ラ ン ス エ ポ キ シ ド か ら は シ ン 体 が 、 シ ス エ ポ キ シ ド か ら は ア ン チ 体 が 各 々 合 成 で き る 。 第 二 章 で は 、 第 ー 章 で 浮 上 し た

3

つ の 問 題 点 、 す な わ ち 有 機 ホ ウ 酸 試 薬 が 高 価 で あ る こ と 、 二 段 階 に 分 け た 反 応 操 作 が 必 要 で あ る こ と 、 お よ び シ ス エ ポ キ シ ド の 反 応 が 低 収 率 で あ る こ と 、 を 解 決 す る た め に 検 討 を 加 え 、 安 価 な ホ ウ 酸 を 用 い る 第 二 世 代 の 開 環 反 応 を 開 発 し て い る 。 第 三 章 で は 、 こ の 二 重 立 体 反 転 を 伴 う

VIC

− ジ オ ー ル 合 成 法 か ら 展 開 し た 、 ッ 位 選 択 的ア ルコ キシ 置

‑ 27−

換反応について述べている。本章では、フェノキシ基とアルコキシ基の導入が競合す る系において、微妙な反応条件の違いによって選択比が逆転する現象を見出すと共に、

反応機構の考察に基づぃて、両者の選択性を自在に制御することに成功している。第 四章では、第三章までの成果を応用し、従来ほとんど例のなぃ、トランスおよびシス エポキシドの相互変換を実現するまでの経緯が述べられている。これを要するに著者 は、エポキシドの二重立体反転を伴うッ位選択的置換反応を開発するとともに、従来 ほとんど成功例のなぃトランスおよびシスエポキシドの相互変換を達成し、精密有機 合成化学に対して貢献するところ大なるものがある。

   よって著者は、北海道大学博士（理学）の学位を授与される資格あるものと認める。

− 28―