博 士 （ 生 命 科 学 ） 片 山 智 之
学 位 論 文 題 名
ニッケル触媒による多成分連結反応を機軸とした 新規エナミド合成法の開発とその利用に関する研究
学位論文内容の要旨
多成分連 結反応は、複数の出 発原料から複雑な 構造の分子をワンポットで合成できることから有機合成 化学上重要 な手法のーつである。著者の研究室ではこれまでニッケル触媒を用いた1．3‐ジェン、アルデヒ ド 及 び シ ラ ン や 有 機 金 属 試 薬 と の 立 体 選 択 的 三 成 分 連 結 反 応 を 報 告 し て き た ‖ 。
ところで〃ーアルケニルアミド、すなわち「エナミ1ミ」は医薬品や生物活性天然物の構造中に広く見出さ れる重要な 骨格のーつであり、 現在までに様々な 合成が開発されてきた。一方、アルキンのsp炭素に対し 窒素原子が 直接結合した「イナ ミド」は窒素原子 上の非共有電子対がアルキン上へと非局在化できること から電子豊 富なアルキンとして その反応性に興味の持たれる分子である期。近年、このイナミIごを基質と した分子変 換反応が臓ん研究さ れており、遷移金 属触媒を用いた反応も報告されている。そこで著昔は、
二ッケル触 媒を用いたイナミド をプラットフオー ムとしたアルデヒド及びシランとの三成分連結反応によ って多置換 エナミドを合成する 新手法の開発を目 指し検討を行った 。
まず、Ni(cod)2、IMes‑HCI、
'BuOK
よ り調製したNi(O)‑IMes錯体とオキサゾリジノン由来のイナミド誘導 体 、ベ ンズ ア ルデ ヒド 及 びEt3SiHをTHF
中 室温で1時 間反応させたとこ ろ、反応は完全に位 置選択的に 進行し、工 ナミド誘導体が単一 異性体として42％ の収率で得られた 。本結果は、窒素原子がNi原子のd位 に結合した ニッケラサイクルの みから反応が進行 したことを示している。しかし、このときイナミドのヒ ドロシリル 化体及びイナミドの 多量化体も生成し たことから、それらの生成を抑制すべくさらに反応条件 の 検討 を行 っ た。 その 結 果、Ni
錯 休 とア ルデヒド及 びトリエチルシラ ンのTHF溶 液にイナミドのみ を7 時 間 か け て 滴 下 し た と こ ろ 、 同 的 物 の ェ ナ ミ ド 誘 導 体 の み が91
％ の 収 率 で 得 ら れ た 。次に基質 適用範囲の拡大を同 指し、種々のアルデヒド、およびイナミドを用いて検討を行った。P−トル アルデヒド などの電子供与基を 有する芳香族アルデヒ1 では反応性が乏しく、低収率でカッブリング体を 与えるのみ であった。一方、芳 香環上に電子求引 基を持つアルデヒドは反応性が高く、特にテレフタルア ルデヒド酸 メチルを用いた場合 ではほぽ定量的にカッブリング体を与えた。また多環式の2−ナフトアルデ ヒドを用い た場合でも、良好な 収率で反応が進行 した。一方、脂肪族アルデヒドであるイソ吉草酸アルデ ヒドを用い た場合中程度の収率 でカッブリング体 が得られた。ここで配位子を再度検討したところIMes．
HC1
のかわりにSIMes． HBF4を配位子と して用いるとIMes． HCIでは低収率でしかカッブリング体が得られ なかった電 子供与基を有する芳 香族アルデヒドや イソ吉草酸アルデヒドを用いた場合の収率が大幅に改善 し良好な収 率で目的物が得られ てくることが分か った。さらに、アルキン末端にメチル基を有するイナミ ドを用いた 場合の成績体の収率 は91％であった。 また、本反応は環状アセ夕一ル側鎖を持つイナミドやシ リル工一テ ル基、メ卜キシメチ ル工一テル基、な らびにアセチル基を有するイナミドを用いた場合でも問 題 な く 反 応 が 進 行 し 、 良 好 な 収 率 で 対 応 す る カ ッ ブ リ ン グ 体 が 得 ら れ る こ と が 分 か っ た 。本反応は 多彩な官能基を有す るエナミド位置お よび立体選択的に合成することができる。そこでカッブ リングで生 じてくるアルル位の メチン炭素の立体 を制御すべく、ジアステレオ選択的反応へと展開した。
すなわち、 市販のアミノ酸より 容易に調製できる 光学活性なオキサゾリジノン誘導体より、光学活性なイ
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―ナミドを合成し 、先に開発した多 成分連結反応を試 みた。すると、オキサゾリジノン環上の置換基はニツ ケラサイクル形 成に影響を与え、 目的とするエナミ ド誘導体がジアステレオ選択的に得られてきた。そこ でオキサゾリジ ノン環上の置換基 の影響を調べるべ く種々検討を行ったところ、オキサゾリジノン環上の メチル基を有す るイナミドを用い ると
90
％de
以上の 高いジアステレオ選択性を示すことが分かった。一方 で、検討の結果 アルデヒドの置換 基もジアステレオ 選択性に影響を与えることも判明し、アルデヒドとし てイソ吉草酸ア ルデヒドを用いる と単一異性体のみ を与えた。なお、本ジアステレオ選択的カップリング 反応で得られた エナミドのアリル 位のメチンの炭素 は生成物の誘導化によって得られたジベンゼート体を 用い、CD
励起子 キラリテイ法を用 いて決定した。そ の結果、S体の立体構造をも つェナミドが選択的に生 じてきたことが分かった。最後に本多成 分連結反応で得ら れたエナミド誘導 体の有機合成への応用研究の一環としてロ‐アミノ酸 誘導体へ変換反応についての検討を行った。ア―アシ口キシエナミドはIrelandー
Claisen
転位によってロ‐アミ ノ酸誘導体へ変 換できることが知られている期。そこで本三成分連結反応で得られたァ―シロキシエナミド からのロ‐アミ ノ酸誘導体の合成について検討を行った。まずのカッブリング生成物の卜リエチルシルル基 を酸触媒にて脱 保護した後、生じた水酸基の保護基をプロパノイル基へと変換し、得られたァ・アシ口キシ エナミドはIreland
をTMSCI存在下LHMDS
と反 応させてIrelandーClaisen
転位を行 ったところ高い収率で対 応するロ＿アミ ノ酸誘導体が中程度の選択性にてanti体選択的に得られた。同様にこれまでの検討で得られ たエナミド誘導 体について反応を試みたところ、やはり良好な収率でanti体選択的にロ‐アミノ酸誘導体が 得られてきた。 ここでアシル化に 際し、プロバノイ ル基ではなく、嵩高いべンジル基を用いたところ、立 体の選択性が劇 的に向上し、いずれのエナミド誘導体を用いても完全にanti
体選択的にロ‐アミノ酸誘導体 が得られてくることが分かった。以上をまとめ ると、著者はニッ ケル触媒を用いた イナミド、アルデヒド、シランとのカップリング反応 によルァーシロキシエナミドを位置及び立体選択的に合成することに成功した4、。またオキサゾリジノン環 に置換基を持っ キラルなイナミドを用い、ジアステレオメリックなニッケラサイクルを経由させることで、
エナミド誘導体が光学活性体として生成することを見出した
5
丶。さらに得られたァ‐シロキシエナミ1 誘導 体がアイルラン ドクライゼシ転位 反応を利用する事 でロ・アミノ酸誘導体の有用な前駆体となり得ること 示した。以上の ように著者の見い だしたイナミドを プラットフオームとした多成分連結反応は様々な基質 で進行し、高い 位置及び立体選択 性を有することか ら新たな多官能性エナミドの合成法として期待できる ものである。References
l) (a) Takimoto, M.; Hiraga, Y.; Sato, Y.; Mori, M. Tetraheth‑on Ltut; 1998, 39, 4543. (b) Sato, Y.; Sawaki, R.; Mori, M. Oigamometallics 2001, 20, 5510. (c) Sawaki, R.; Sato, Y.; Mori, M. Oig. Lett. 2004, 6, 1131. (d) Sato, Y.;
Hinata, Y.; Seki, R.; Oonishi, Y.; Saito, N. Oig. Lett. 2007, 9, 5597. (e) Saito, N.; Yamazaki, T.; Sato, Y. Tetrahechり打 Lett. 2008, 49, 5073.
2) ‑f i‑̲ I‑ l:関 す6総 説： Hsung, R. P; Eds. Tetrahedron Symposia‑in‑Print Number 118: Tetrahedron 2006, 62, 3783‑3938.
3) Ylioja, P. M.; Mosley, A. D.; CharIot, C. E.; Carbery, D. R. Tetraheclron Lett. 2008, 49, 1111.
4) Saito, N.; Katayama, T.; Sato, Y. Oig. Lett. 2008, 10, 3829.
5) Saito, N.; Katayama, T.; Sato, Y. Heterocycles 2011, 821 1811.
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―学位論文審査の要旨 主査 准教授 齋藤 望 副査 教授 佐藤美洋 副査 教授 橋本俊一 副査 准教授 穴田仁洋
学 位 論 文 題 名
ニ ッケル触媒による多成分連結反応を機軸とした 新規エナミド合成法の開発とその利用に関する研究
工ナミドは有用生物活性化合物等に含まれる骨格であるとともに、不斉水素化などの 基質としても頻用されることから、その効率的な構築法の開発は有機合成化学における 重要な課題の1 つである。現在までに様々なエナミド合成法が開発されてきたが、一般 的に過酷な反応条件を必要とするため官能基許容性が低かったり、反応の位置及び立体 選択性の制御に課題を残していた。これらを解決すべく、近年では遷移金属触媒を用い た比較的温和な条件下でのエナミド構築法が報告されるようになってきた。一方、アル キンのsp 炭素に直接窒素原子が結合したイナミドは、窒素原子上の非共有電子対を三重 結合に非局在化できることから、電子豊富な極性を持ったアルキンとしてその反応性に 注目されている。特に近年、エナミドの合成にイナミドからの変換を利用するアプロー チも報告されるようになってきた。このような観点から著者は、遷移金属触媒存在下、
イナミドをプラットフオームとする多成分連結反応によってェナミド類を位置及び立 体選択的に合成できるのではないかと考えた。すなわち、ニッケル触媒存在下、イナミ ド、アルデヒド及びシランとの三成分連結反応によってサシロキシエナミド類を位置及 び立体選択的に合成する新手法の開発とその利用に取り組み以下のような成果を挙げ た。
第 1 章 イ ナ ミ ド 、 ア ル デ ヒ ド 及 び シ ラ ン と の 多 成 分 連 結 反 応 の 開 発 著者はまず反応条件の最適化に取り組んだ結果、10 mol ％の Ni(cod)2 、10 mol ％の IMes‑HCl 及び12 mol ％のKOtBu から反応系中で調製したニッケル・ NHC 配位子存在下、
アルデヒド及びト リェチルシランの1 、 HF 溶液に、イナミドのn ロ溶液を7 時間かげて 滴下することによって、高収率でサシロキシエナミド誘導体が位置及び立体選択的に得 られることを明らかにした。この最適条件下で基質適用範囲を探るべく検討し、様々な イナミド及びアルデヒドが本反応に適用可能であり、対応するサシ口キシエナミドが単 一の位置及び立体異性体として得られることを見出した。またIMes を配位子とした場
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一合 に 収 率 が 低 か っ た 基 質 で も 、 イ ミ ダ ゾ リ ジ ン 型 の
SIMes
を 配 位 子 に 用 い る こ と に よ っ て 収 率 の 大 幅 な 向 上 が み ら れ る こ と を 明 ら か に し た 。 さ ら に 反 応 機 構 の 考 察 を 行 い 、 密 度 汎 関 数 法 に よ る 計 算 化 学 的 手 法 に よ っ て 反 応 中 間 体 で あ る ニ ッ ケ ラ サ イ ク ル の 位 置 選 択 的 な 形 成 に 関 し て 重 要 な 知 見 を 得 た 。 本 反 応 は 、 サ シ ロ キ シ エ ナ ミ ド の 新 し い 合 成 法 と し て 利 用 さ れ る こ と が 期 待 さ れ て い る 。第
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章 ジ ア ス テ レ オ 選 択 的 カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ る ナ シ ロ キ シ エ ナ ミ ド の 不 斉 合 成著 者 は 上 の 三 成 分 連 結 反 応 に お い て 不 斉 補 助 基 を 有 す る キ ラ ル な イ ナ ミ ド を 用 い る こ と に よ り 、 ジ ア ス テ レ オ 選 択 的 な 不 斉 カ ッ プ リ ン グ 反 応 へ と 展 開 す べ く 検 討 を 行 っ た 。 ア ミ ノ 酸 よ り 導 か れ た キ ラ ル な オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 由 来 の イ ナ ミ ド を 用 い 様 々 に 検 討 を 行 っ た 結 果 、 ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 は オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 上 の 置 換 基 の 大 き さ に よ っ て 変 化 す る こ と を 見 出 し 、 オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 上 の 置 換 基 が ニ ッ ケ ラ サ イ ク ル の 形 成 に 際 し 、 大 き な 影 響 を 与 え る こ と を 明 ら か に し た 。 特 に 、 オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 上 に メ チ ル 基 を 有 す る ア ラ ニ ン 由 来 の イ ナ ミ ド を 用 い た 場 合 に 、 最 も 高 い ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 が 発 現 す る こ と が わ か っ た 。 ま た こ の ア ラ ニ ン 由 来 の 不 斉 補 助 基 を 持 っ イ ナ ミ ド を 用 い る と 、 様 々 な ア ル デ ヒ ド 及 び イ ナ ミ ド を 用 い た 場 合 で も 、 高 い ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 で ナ シ ロ キ シ エ ナ ミ ド 類 が 得 ら れ る こ と が 明 ら か に な っ た 。 ま た 、 反 応 機 構 の 考 察 を 行 い 、 ジ ア ス テ レ オ 選 択 性 発 現 機 構 に つ い て 、 実 験 結 果 を 説 明 で き る 合 理 的 な モ デ ル を 提 唱 し た 。
第
3
章 ア ― シ ロ キ シ エ ナ ミ ド の 有 機 合 成 へ の 応 用ロ ‐ ア ミ ノ 酸 は 医 薬 品 、 生 体 物 質 及 び 有 用 生 物 活 性 化 合 物の 構 成 ユ ニ ット と し て 広 く 見 出 さ れ る 化 合 物 で あ り 、 そ の 効 率 的 な 合 成 法 の 開 発 も ま た 、 有 機 合 成 化 学 に お い て 重 要 な 課 題 の
1
っ と で あ る 。 著 者 は ァ ー シ ロ キ シ エ ナ ミ ド か ら 得 ら れ る ア シ ロ キ シェ ナ ミ ド か らIreland‑Claisen
転 位 を 経由 し て 、a
，ロ −2置 換 ロ・ ア ミ ノ 酸 誘導 体 を 合 成 すべ く 検 討 し た 。 ア シ ル 部 位 と し て プ ロ パ ノ イ ル 基 を 持 つ エ ナ ミ ド をLiHMDS/TMSCl
で 処 理 し た と こ ろ 、Ireland‑Claisen
転 位が 速 や か に 進行 し 、 対 応 する ロ ア ミ ノ 酸 が収 率 良 く 生 成す る こ と が 分 か っ た 。 し か し 立 体 択 性 に 関 して は 、2
，3‑anti
体 が 優 先 す るも の の 、 中 程 度に と ど ま っ た 。 一 方 、 フ ェ ニ ル ア セ チ ル 基 を 導 入 し た 基 質 を 用 い て 同 様 の 反 応 条 件 に 付 し た と こ ろ 、 反 応 は 完 壁 な 立 体 選 択 性 で 進 行し 、2
，3‑anti
体の み が 単 一 の立 体 異 性 体 と して 生 成 す る こ と を 見 出 し た 。以 上 の よ う に 著 者 は 、 ニ ッ ケ ル 触 媒 を 用 い た イ ナ ミ ド 、 ア ル デ ヒ ド 及 び シ ラ ン の 三 成 分 連 結 反 応 に 初 め て 成 功 し 、 ア ‐ シ ロ キ シ エ ナ ミ ド 類を 位 置 及 び 立体 選 択 的 に 合 成す る 新 手 法 を 開 発す る こ と が でき た 。 ま た それ ら の エ ナ ミ ド類 が
Ire
ニland‑Claisen
転 位に よるロ ・ ア ミ ノ 酸 誘 導 体 合 成 の た め の 有 用 な 前 駆 体 と な り 得 る こ と を 明 ら か に し た 。 本 結 果 は 、 近 年 急 速 に 発 展 し つ っ あ る イ ナ ミ ド の 化 学 に お い て 、 新 し い 知 見 を 与 え た も の で あ る 。よ っ て 著 者 は 、 北 海 道 大 学 博 士 （ 生 命 科 学 ） の 学 位 を 授 与 さ れ る 資 格 あ る も の と 認 め る 。
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