1札幌医科大学医学部 内科学第一講座 2札幌医科大学医学部 教育研究機器センター 分子機能解析部門 3札幌医科大学医学部 耳鼻咽喉科学講座 4札幌医科大学
第
35 回総会ポスター賞受賞記念論文
総 説（推薦論文） 推薦者日本臨床免疫学会理事，第 35 回総会長 吉崎和幸ミクリッツ病と全身性 IgG4 関連疾患
―当科における systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS) 40 例の臨床的検討から―
山 本 元 久1，高 橋 裕 樹1，苗 代 康 可1,2，一 色 裕 之1，小原美琴子1，鈴木知佐子1 山 本 博 幸1，小 海 康 夫2，氷 見 徹 夫3，今 井 浩 三4，篠 村 恭 久1
Mikulicz's disease and systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS)
Motohisa YAMAMOTO1, Hiroki TAKAHASHI1, Yasuyoshi NAISHIRO1,2, Hiroyuki ISSHIKI1,
Mikiko OHARA1, Chisako SUZUKI1, Hiroyuki YAMAMOTO1, Yasuo KOKAI2,
Tetsuo HIMI3, Kohzoh IMAI4and Yasuhisa SHINOMURA1
1First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine
2Biomedical Research Center Department of Biomedical Engineering, Sapporo Medical University School of Medicine 3Department of Otolaryngology, Sapporo Medical University School of Medicine, 4Sapporo Medical University
(Received January 8, 2008) summary
Mikulicz's disease represents persistent enlargement of the lacrimal and salivary glands, and autoimmune pancrea-titis is shown with diŠuse pancreatic swelling. Both diseases are characterized with elevated IgG4 concentrations in the serum and prominent inˆltration by plasmacytes expressing IgG4 in the glands. Clinical analyses were performed in 40 patients with systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS) who consulted the doctors in Sapporo Medical University Hospital. Our patients were mainly middle-aged or elderly females. The average age was 58.9 years. The di-agnosis was following ; 33 cases with Mikulicz's disease, 3 cases with K äuttner's tumor, and 4 cases with IgG4-related dacryoadenitis. Slight dysfunction of lacrimal and salivary gland was observed in about 60 of them. Antinuclear an-tibodies were detected in only 15 of the cases with SIPS. Almost all, except one case, did not have antiSSA or anti SSB antibodies. Interestingly, hypocomplementemia was revealed in 30 of them. The complications of SIPS include autoimmune pancreatitis, tubulointerstitial nephritis, retroperitoneal ˆbrosis, prostatitis, and so on. SIPS is mainly treated by the administration of steroids. We started to prescribe much quantity of prednisolone to the patients with or-gan failure. The recurrence was admitted in the 3 patients for the followed 16 years. We present here the problems and prospects in SIPS.
Key words―Autoimmune pancreatitis; Glucocorticoid; Immune complex; Mikulicz's disease; Systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS)
抄 録
ミクリッツ病は涙腺・唾液腺腫脹を，自己免疫性膵炎は膵のびまん性腫脹を呈し，ともに腺組織中への IgG4 陽 性形質細胞浸潤を特徴とする疾患である．私たちは，当科における全身性 IgG4 関連疾患（systemic IgG4-related plasmacytic syndrome ; SIPS）40 例の臨床的特徴（腺分泌機能，血清学的評価，合併症，治療および予後）を解析 した．男性は 11 例，女性は 29 例で，診断時の平均年齢は 58.9 歳であった．疾患の内訳は，ミクリッツ病 33 例， キュッツナー腫瘍 3 例，IgG4 関連涙腺炎 4 例であった．涙腺・唾液腺分泌低下は，約 6 割の症例にみられたが， 軽度であった．抗核抗体陽性率は 15，抗 SSA 抗体陽性は 1 例のみ，低補体血症は 30に認められた．また自 己免疫性膵炎，間質性腎炎，後腹膜線維症，前立腺炎などの合併を認めた．治療は，臓器障害を有する症例で治療 開始時のステロイド量が多く，観察期間は最長 16 年のうち，臓器障害の有無に関わらず 3 例で再燃を認めた．ミ クリッツ病をはじめとする SIPS の現時点における問題点と今後の展望について述べてみたい．
図 1 Johann von Mikulicz-Radecki が初めて報告した，ミク リッツ病症例 42 歳男性．7 か月前より両側性涙腺の腫脹（矢印）が出現， 続いて両顎下腺・耳下腺の腫脹（矢印）が出現．涙腺の 3 分 の 2 を摘出するも，2 か月後，再度腫脹が出現．残存の涙腺 と両側顎下腺を摘出し改善するが，耳下腺の腫脹は残存．数 か月後に，腹膜炎で死亡した．病変部である唾液腺では，細 胞の浸潤によって唾液腺が障害を受けていることを報告して いる． I. は じ め に 私たちは従来，シェーグレン症候群と診断されて いた症例のなかに，涙腺・唾液腺の持続性腫脹を呈 する一群を見出し，これらの症例は，ステロイド治 療により，腺腫脹が速やかに消退するのみならず， 腺分泌能の改善が認められるという特徴を有してい ることがわかった1)．この一群は，1880 年代に初め て報告された，ミクリッツ病（図 1)2)に類似してい ると思われたが，ミクリッツ病は，その後，当時の 病理組織学的解析により，シェーグレン症候群と同 一疾患である3)という結論に至っている．しかし， 私たちは，持続的に涙腺・唾液腺腫脹を呈する症例 （以下，ミクリッツ病と呼称する）の血清学的解析 を，シェーグレン症候群と対比しながら行った結 果，ミクリッツ病では，著明な高 IgG4 血症を呈す るという免疫学的特徴を見出した．これは，シェー グレン症候群や他のリウマチ性疾患では観察されな い極めて特異的な所見であった4)．この特徴は， 2001 年 に報 告 され た 自己 免 疫性 膵炎 に も認 め ら れ5)，両者の合併例も存在する6)．近年，間質性腎 炎7)，後腹膜線維症8)などの臓器障害を合併する症 例も報告され，ミクリッツ病は高 IgG4 血症を特徴 とした，全身性，慢性炎症性疾患の様相を呈しつつ あることを，以前本誌にて解説した9)．ミクリッツ 病がシェーグレン症候群と異なった新たな新規リウ マチ性疾患として位置づけられる可能性が高い9,10) が，IgG4 と病態の関連性を含め不明な点も多い． そこで今回，ミクリッツ病をはじめとした全身性 IgG4 関連疾患の臨床的特徴を再検討することによ り，現在の問題点を整理し，今後の展望の可能性に ついて触れてみたい． II. 当科における 40 例の臨床的検討 1997 年 4 月から 2007 年 9 月までに，札幌医科大 学附属病院第 1 内科（リウマチ・膠原病内科外来） を受診し，高 IgG4 血症（135 mg/dl 以上）および 涙腺または唾液腺組織中に IgG4 陽性形質細胞浸潤 を確認し得た 40 例を対象とした．各症例の血清学 的評価，腺分泌機能，合併症，治療反応性および予 後 に つ い て ， 臨 床 的 検 討 を 行 な っ た ． 診 断 は ， IgG4 に関する血清学的，組織学的な上記条件を必 須とし，ミクリッツ病は両側性，対称性に涙腺およ び唾液腺腫脹を認めるもの，キュッツナー腫瘍（慢 性硬化性顎下腺炎）は片側または両側性に顎下腺腫 脹のみを認めるもの，IgG4 関連涙腺炎は同様に涙 腺腫脹のみを呈するものとした．それぞれリンパ腫 やサルコイドーシスは除外した． 患者背景は，診断時の平均年齢は，58.88 歳（25 ～88 歳）で 50～60 歳代に多く，男性が 11 例，女 性が 29 例であり，女性に多い傾向を示した．疾患 の内訳は，ミクリッツ病が 33 例と最も多く，キュ ッツナー腫瘍 3 例，IgG4 関連涙腺炎は 4 例であっ た．罹 病期間は 平均 2.6 年で， 最長は 13 年 だっ た．当科受診の経緯は，唾液腺腫脹を主訴に耳鼻科 を経由してくる症例が 12 例，涙腺腫脹により眼科 から紹介される症例が 10 例だった．その他，高ガ ンマグロブリン血症などの精査依頼で他院内科より 紹介されたのが 9 例であった． 血清学的評価に関して，40 例中，抗核抗体陽性 例は 6 例，シェーグレン症候群に特異的な抗 SSA 抗体陽性例は 1 例のみだった．40 例の血清 IgG の 平均は 2,774.5±1785.6(±SD) mg/dl で，高 IgG 血 症を呈したのは 26 例であった．血清 IgG サブクラ ス量をネフェロメトリー法（免疫比朧法）で測定す る と ， IgG1 は 1,166.8 ± 590.0 mg / dl ， IgG4 は 897.8±812.2 mg/dl であり，総 IgG 量に対する各 サブクラスが占める割合は，IgG1 は 42.10±8.32， IgG4 は 25.53±11.38であった（図 2）．健常人の 血清 IgG4 が 135 mg/dl 未満（4未満）である11) ことを考慮すると，これら全身性 IgG4 関連疾患で
図 2 全身性 IgG4 関連疾患（systemic IgG4-related plasmacytic syndrome ; SIPS）における各 IgG サブクラスの占有率 健常人の各 IgG サブクラスは IgG1 がおよそ 65，IgG2 が 25，IgG3 は 6，IgG4 は 4前後とされている．これを考慮す ると，これらの病態では著明な高 IgG4 血症が認められる． 図 3 全身性 IgG4 関連疾患（SIPS）における，血清補体価 と血中免疫複合体濃度（mRF 法）の関係 SIPS において，血清補体価と血中免疫複合体濃度は負の 相関（R＝－0.673）を示した． 図 4 合併症とその組織における抗 IgG4 モノクローナル抗 体染色 A. 自己免疫性膵炎造影 CT では，膵のびまん性腫 大とともに膵実質が濃染し，膵辺縁部に低吸収域の縁 取り（capsule-like rim）が認められる． B. その組織像（抗 IgG4 モノクローナル抗体染色， 200 倍）膵管周囲に IgG4 陽性形質細胞浸潤を認める． C. 間質性腎炎造影 CT にて，腎実質内に腫瘤形成 性に造影不良域を認める． D. その組織像（抗 IgG4 モノクローナル抗体染色， 200 倍）腎間質に IgG4 陽性形質細胞浸潤を認める． E. 前立腺炎前立腺の腫大を認める． F. その組織像（抗 IgG4 モノクローナル抗体染色， 200 倍）腺周囲に IgG4 陽性形質細胞浸潤を認める． は，やはり際立って高いことが再認識させられた． また興味深いことに，低補体血症（30 U/ml 未満） を呈する症例が 40 例中 12 例，血中免疫複合体が高 値（モノクローナル RF 法にて，4.2 mg/ml 以上） を示した症例が 19 例存在した．そこで，血清補体 価と血中免疫複合体濃度との関連性に着目し，解析 したところ，全身性 IgG4 関連疾患においては，両 検査値は負の相関（R＝－0.673）を示した（図 3)． 次に，ステロイド治療前の腺分泌能に関しては， 涙腺分泌能低下は 24 例，唾液腺分泌能低下は 27 例 で認められた．シルマーテストは 5.42±7.36（± SD）mm/5 分，サクソンテストは 2.57±2.01 g/2 分であった．このほか，自己免疫性膵炎合併例で は ， 尿 中 C ペ プ チ ド や PFD 試 験 に お け る 尿 中 PABA 排泄率の低下が，間質性腎炎合併例では， 尿中 NAG の上昇が認められる症例が認められた． 合併症については，自己免疫性膵炎（図 4A， B），間質性腎炎（図 4C，D）のほか，下垂体炎， 甲状腺炎，間質性肺炎，後腹膜線維症，前立腺炎
図 5 ステロイド治療前後におけるシルマーテストとサクソンテスト
涙腺分泌能を反映するシルマーテスト，および唾液腺分泌能を評価するサクソンテストにおいて，治療開始 1～2 か月後，有意 をもって腺分泌能の改善を認めた．
図 6 全身性 IgG4 関連疾患（systemic IgG4-related plasmacytic syndrome ; SIPS）の概念
ミクリッツ病やキュッツナー腫瘍以外に，下垂体炎，間質性肺炎，自己免疫性膵炎，後腹膜線維症，間質性腎炎・糸球体腎 炎，前立腺炎などが，SIPS に包括されると考えられる． （図 4E，F）を認めた．これらの罹患臓器において も，IgG4 陽性形質細胞浸潤を確認し得た． 治療は，当科ではミクリッツ病，キュッツナー腫 瘍や IgG4 関連涙腺炎のように，腺腫脹のみの場合 は，プレドニゾロン 20～30 mg/日，自己免疫性膵 炎や間質性腎炎など臓器病変を合併している場合に は，プレドニゾロン 40～50 mg/日より開始する方 針をとっている 1)．しかし，ステロイド治療の承 諾が得られない場合には慎重に経過観察を行なって いるのが現状である．治療を開始した場合には，腺 の腫脹は 1～2 週で速やかに改善が認められ，1～2 か月後には腺機能の回復も得られる症例が多く存在 した（図 5）． 最後に予後についてであるが，当科における診断 後の観 察期間は 平均 2.7 年で， 最長 16 年で あっ た．治療中，再燃を認めた症例は 3 例あったが，診 断後の経過中にリンパ腫をはじめとした悪性腫瘍の 発生は認めなかった． III. 問題点と今後の展望 今回の解析結果を要約すると，ミクリッツ病，キ ュッツナー腫瘍，IgG4 関連涙腺炎は，IgG4 陽性形 質細胞浸潤を主体とする慢性炎症性疾患であり，涙 腺や唾液腺12,13)のみならず，図 6 に示すとおり，下 垂 体14)， 甲 状 腺9,15)， 肺16)， 膵5,17)， 後 腹 膜8,18)， 腎7,19)，前立腺20)など，多臓器障害を伴う可能性の ある全身性疾患と位置づけられる．私たちは，この 全 身 性 IgG4 関 連 疾 患 の 概 念 を ， systemic
IgG4-related plasmacytic syndrome（SIPS）として提唱し ている21)．近年，この症候群の報告が，各分野から なされるようになり，認知度は上がりつつある．し かしこの病態の本質について触れられている文献は 少ない． 私たちは，臨床免疫の立場から，この症候群が 『自己免疫疾患』である可能性を追究している．常 に対比されるシェーグレン症候群については，a フォドリンが，その自己抗原のひとつとして知られ ている22)．ミクリッツ病をはじめとした SIPS にお いても，自己抗原が存在する可能性は否定できない． 今回の解析から，SIPS では約 3 割に低補体血症 がみられ，約半数の症例が血中免疫複合体高値を呈 した．これらは負の相関を示したことから，この SIPS において，何らかの抗原抗体反応が惹起され ていることは間違いない．補体活性化には，古典的 経路，第二経路（副経路）およびマンノース結合レ クチン（MBL）経路の 3 種の機序が存在する．川 らは，同じ SIPS の一つである自己免疫性膵炎の活 動期では C3 および C4 の低下を認め23)，また同じ グループの Muraki らは，自己免疫性膵炎では血清 MBL の低下は認めなかったと報告している24)． SIPS で上昇がみられる IgG4 は C1q との補体結合 性を有さない25)ため，今回，私たちは血中の免疫複 合体をモノクローナル RF 法で検討を行なったが， このうち追試した 5 例全例で，C1q 法でも高値を 呈していたことより，IgG4 のみでは説明できず， SIPS でみられる低補体血症は，主に同時に増えて いる血清 IgG1 により古典的経路を経て，惹起され ている可能性が考慮される． 一方，病理学の立場から，Deshpande らは，自 己免疫性膵炎は免疫複合体病であり26)，病変膵や腎 の基底膜に IgG4 型の免疫複合体が沈着していると 報告している26,27)．今回私たちは，ミクリッツ病に 合併した糸球体腎炎を 1 例経験した．現在，詳細は 検討中であるが，病理組織学的にはメサンギウム増 殖性糸球体腎炎と診断され，蛍光抗体法では補体 （C1q, C3）および免疫グロブリン（IgM, IgG）沈 着を糸球体基底膜，尿細管上皮に認めた．文献的に も類似した糸球体腎炎の報告を認める19,28)．これら の免疫複合体を構成する IgG サブクラスおよび抗 原は何か，同定を急ぐ必要がある．ただ現時点にお いては，SIPS の組織に沈着する免疫複合体は主に IgG1 および IgG4 により構成されていることが推 定される． 続いて，第二の問題点として，これだけ罹患臓器 に強い炎症細胞浸潤を認めるにも関わらず，腺分泌 能が温存される機序についてである．例えば，シ ェーグレン症候群は，涙腺や唾液腺などの外分泌腺 にリンパ球などが浸潤し，腺組織の破壊と機能障害 をもたらす自己免疫疾患である．病理組織学的に も，腺組織の腺房および導管細胞のアポトーシスが 確認される．よって一般に，罹病期間の長いシェー グレン症候群にステロイド治療を施しても，腺分泌 機能の回復は期待できない．しかし一方，ミクリッ ツ病をはじめとする SIPS においては，罹病期間に 関わらず，治療前より涙腺，唾液腺機能がほとんど 低下していないか，していてもステロイド治療によ り改善することがわかった．いわゆる腺分泌能の可 逆性，腺分泌能の回復が期待できる．これは，膵の 内外分泌能6)や下垂体ホルモン分泌能14)についても 当てはまる．Tsubota らは，ミクリッツ病の涙腺で は，腺細胞のアポトーシスの頻度が，シェーグレン 症候群に比較し有意に低いことを報告した29)．私た ちは唾液腺細胞においても同様の減少を確認してい る30)．最近，これは Fas ligand 遺伝子プロモーター 領域の変異による Fas ligand の発現低下のためで あると報告された31,32)．この事実が，今後 SIPS に おける有効な治療法の発見に繋がるか，さらに詳細 な検討が必要である． また IgG4 自身の病因論に関しても，興味深い知 見が得られている．尋常性天疱瘡や類天疱瘡は，自 己免疫性皮膚疾患であるが，その自己抗体の主体は， IgG4 で あ る こ と が 知 ら れ て い る33,34)． Mihai ら は，類天疱瘡における検討において，IgG4 は，Fc 受容体を介した組織破壊能力は IgG1 よりは低く， むしろ白血球を介した組織破壊に関与しているので はないか，と IgG4 の病因抗体として意義を述べて いる35)．一方で，van der Neut Kolfschoten らの論
文から，腺組織中に浸潤している IgG4 陽性細胞浸 潤は病態の結果を反映している可能性も推察できる． IgG は 2 つの重鎖の pair から成り，重鎖間のジス ルフィド結合している．IgG4 はその重鎖内のジス ルフィド結合が弱いため，IgG4 抗体の半分は容易 に解離し，別の IgG4 抗体の半分と再結合，それぞ れ別々の抗原を捉えようとする．しかし実際にはど ち ら か の 抗 原 し か ， 捕 捉 す る こ と が で き な い ． IgG1～3 は目的とするある一つの抗原に対して，抗 原結合部位が 2 か所あるのに対し，IgG4 は，機能 的には 1 か所しかなく，さらに別の抗原結合部位を
図 7 IgG4 の『functional monovalency』
IgG4 はその重鎖内のジスルフィド結合が弱いため，IgG4 抗体の半分は容易に解離し，別の IgG4 抗体の半分と再結合，それぞ れ別々の抗原を捉えようとする．しかし実際にはどちらかの抗原しか捉えることはできない．よって IgG4 は，機能的には 1 か 所しかないことになる．（文献 36 掲載の図を一部改変）
有す るた め ，競 合し 合 うこ とに なる （ functional monovalency bispeciˆc）（図 7）．このため IgG4 は 抗炎症的に作用する抗体とも考えられている36)． IgG4 そのものにおける機能についての解析も同時 に行なう必要がある． 最後に，この SIPS からの，リンパ腫をはじめと する悪性腫瘍の発生の可能性についてである．ミク リッツ病や自己免疫性膵炎を含め，これらの病態の 長期的な予後は未だ不明である．今回の検討では， 最長 16 年の観察期間では，診断後の治療経過にお いて，癌，リンパ腫の発生は認めなかった．しかし 近年，自己免疫性膵炎と膵癌の合併が相次いで報告 されている37,38)．神澤らは，同報告の中で自己免疫 性膵炎において，炎症が持続した結果，膵癌が発生 したと推測している37)．また，シェーグレン症候群 の腺組織に浸潤するリンパ球では oligoclonal もし くは monoclonal な増殖がみられることがあり39)， Jordan らは口唇腺組織に 浸潤する B リンパ球を PCR 法で検討した結果，17という高頻度で免疫 グロブリン重鎖遺伝子再構成を認めたと報告してい る40)．これら慢性的な炎症状態が悪性腫瘍発生の母 地になることが推測され，また臨床的には，ステロ イド減量困難な症例も存在することから，ミクリッ ツ病や自己免疫性膵炎など SIPS においても，こう したリンパ球の異常な活性化が，長期的にはリンパ 腫や癌などの発生に繋がる可能性も念頭に置かなけ ればならないと考えられる． IV. ま と め 今回，私たちは当科で経験した全身性 IgG4 関連 疾患（systemic IgG4-related plasamcytic syndrome ; SIPS）40 例の検討を行なった．これらは組織中へ の IgG4 陽性形質細胞浸潤を特徴とする共通する病 態基盤を有する全身性慢性炎症性疾患であるため， 診断した際には，他の臓器障害の合併を念頭に，積 極的な全身検索を行なう必要があるものと考えられ た．これらの疾患では，腺腫脹のみならず，腺分泌 能の改善が期待されるため，現段階では，積極的に ステロイド治療を行なうのが望ましいと考えられ た．また同時に，この病態の解明，さらに適切な治 療法の開発など，SIPS に関わる課題を引き続き検 討していく必要があるものと思われる． 文 献
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