加齢とアンドロゲン
著者 並木 幹夫, 高 栄哲, 高島 三洋
雑誌名 泌尿器外科 = Japanese journal of urological surgery
巻 16
号 8
ページ 825‑830
発行年 2003‑08‑01
URL http://hdl.handle.net/2297/40182
泌尿器外科 2003年
16(8), 825 一・ 830
加齢とアンドロゲン
並木 幹夫*1 高 栄哲 高島
*1金沢大学大学院医学系研究科集学的治療学(泌尿器科学)
三洋*2
*2根上総合病院泌尿器科
要旨:住民検診を受診したいわゆる健康高齢男性では,加齢に伴い血中free testosterone
(Free-T),estradiolの低下を認めたが, total testosterone(Total-T)は変化しなかった。
Free-Tの変化は面密度,末梢血赤血球数の低下と有意な相関を示したが, estradiolは相関を 認めなかった。現在性腺機能の評価に最も汎用されているFree-Tの基準値の設定の見直しが 行われているが,bioavailable testosterone測定の新しい方法が開発され,将来の臨床応用が 期待される。主に副腎から分泌されるdehydroepiandrosterone(DHEA)とDHEA sulfate
も加齢とともに有意に低下したが,これらのホルモンの役割および抗加齢を目的とした補充療 法の意義については不明な点が多い。
ke癖・“S加齢アンド・ゲン,テストステ・ン
はじめに
”1一1一ft’ ’.’ m
旦甑=鳥jti.糊 、 醐 定
転鍛7
騨軸糞頴町
讐笑…難
瓢論- …闇………ヒ
詠 π
L加齢に伴う拶陥第濃確動
融止騨 弾一r一.・臨 嚥r l崩’
女性の加齢に伴うエストロゲンの低下およびエ ストロゲン低下に起因する更年期障害はよく知ら れている。一方,加齢に伴うアンドロゲンの低下 についての報告は余り多くなく,それに起因する 男性更年期障害の存在もごく最近注目されてきた
ばかりである1)。本稿では加齢に伴うアンドロゲ ンの変化について概説すると同時に,最近注目さ れているbioavailable testosteroneとDHEAの 意義についても言及する。
Aging and Androgen
Mikio Namiki“ ’, Eitetsu Koh and Mitsuhiro Takashima“ 2 Department of lntegrative Cancer Therapy and Urology,
Kanazawa University Graduate School of Medical Sciences“ ’ and Deaprtment of Urology, Neagari General Hospital ’ 2
key words : aging, androgen, testosterone
*1金沢市宝町13-1(076-265-2390)〒920-8640
高齢者の性腺機能低下は,その症状が特異的で なく,また多因子性であるため診断が難しい。高 齢者ではアンドロゲンによるフィードバック機構 が変化したり,アンドロゲン受容体濃度が変化す ることも性腺機能低下の原因と考えられている が,性腺機能低下の最大の原因は血中アンドロゲ ンの低下に起因することは明らかである。このた め血中アンドロゲン濃度の測定が最も信頼性の高 い診断法である。
加齢に伴う血中アンドロゲン濃度の低下に関す る報告は少なくないが,その低下が加齢そのもの による低下か,高齢者が有する慢性疾患に伴うも のか,加齢に関連する他の因子に起因かについて はまだ議論のあるところである2)。
加齢とともに低下するホルモンとして,total testosterone(Total T), free testosterone(Free T), estradiol, dehydroepiandrosterone(DHEA),
dehydroepiandrosterone-sulfate(DHEA-S)など が報告されている3~6)が,その臨床的意義につい ては必ずしも明らかではない。図1~5は石川
泌尿器外科 2003年8月号
eO
)570=P
◆ 昭9
名ρ℃卜(
◆◆◆◆ ◆◆ 1 ◆
08
◆ ▲
◆
◆◆▲
◆
◆ ◆◆ ◆◆ ◆9 倉▼
◆
▼ ◆◆8◆ ◆O零◆ 69
◆……∩◎ 3弓 -馨 ◆0齢7年
◆
◆
◆
■ ◆◆ ◆◆◆◆6▼
◆ 9 66◆ ◆
◆ 6◆ ◆◆◆◆◆0 0亀撃◆ ◆
◆ 盒■▼ ◆○ ▲ 幽◆ ◆ 金弓 1◆ ◆06
◆ ◆ 6◆ 6ワ
◆ ◆◆ ◆
◆
◆ ◆◆1
◆
1m/9n ◆隣 一 一◆ ◆一 一
0
9白 刈⊥ n6 ρ0ユ α の ゆ0 0 04 9臼0 0● ●0 00 5
監魯ρ冒
図1年齢とtotal testosterone
有意な相関を認めなかった。(スペア
マン順位相関係数検定)
Dゆ4P
◆ 禦90
54℃卜(
◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 1 ◆ ◆
80
◆ ◆◆◆ ◆◆◆◆
◆ ◆ ◆ ◆◆ ◆ ◆ ◆◆◆ ◆ 3 ◆ ◆
0齢7年
◆ ◆ 6◆◎ ◆ ◆9◆◆審◆ ◆
◆ ◆◆ ◆
◆
◆ 倉▼○ ◆●零◆
◆◆ ◆◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 1 ◆ ◆ ◆
60
◆ ◆ ◆◆
◆ ◆◆ ◆ ◆
◆
’m/9P
@ ◆一 一 「 一 一 ■ 一 一
0
8642086421⊥ -↓ -⊥ つ⊥ -
05
←φo」角
図2年齢とfree testosterone
有意な負の相関を認めた。(スペアマ
ン順位相関係数検定)
P9/mJ
(r=一〇.17,Pく0.05)80
70
輔 ◆60 一 ◆
宕50■》■曜
一
で§40
一 ◆ の国30
@20
一 ◆ ◆
@ ◆
8◆3
◆3◆◆
◆◆○◆◆◆@ 零◎◆◆◆◆◆
10
◆ ◆◆◆ ◆一 ◆
・i・…◎:◆◆。::.i3馨◆
◆ ◆ ◆ ◆
1 」 1
0 age
50 60 70
80 90年齢
図3 年齢とestradiol
有意な負の相関を認めた。(スペアマ
ン順位相関係数検定)
県の町民検診を受診したいわゆる健康な集団で,
各種ホルモンの加齢に伴う変化を見たものである が,Total T以外のホルモンは加齢に伴い有意に 低下している。Total Tは加齢によっても変化し ていないが,性ホルモン結合グロブリン(sex
hormone binding globulin, SHBG)が加齢とと もに増加するため,ホルモン作用発現に関与して いる遊離型testosterone(後述)は加齢とともに 減少する。主に現在活性型アンドロゲン濃度を評 価するため用いられているFree Tは,最近基準
図4年齢とDHEA
有意な負の相関を認めた。(スペアマ ン順位相関係数検定)
Dの4P
◆
禦90
43回目(
◆ ◆
◆ 一◆◆
80
◆◆ ◆
…
◆
○◆ 0◆ ◆◆ ◆
◆ 零 ◆ 1◆ ◆ …0齢7年
◆◆ ◆参 ◆○参 傘◆◆◆ ◆○◆ ◆◆ 薯
◆◆ 68 ◆○○◆1 ◆ ◆ ◆
60
0 0 ◆3 ◆
◆◆
◆ ◆●◆
1m/9n ◆ ◆幽 噌 一 一 一 [
0
76543210
5
く国口(【
図5年齢とDHEAS
有意な負の相関を認めた。(スペアマ ン順位相関係数検定)
ng/虹 4500 4000 3500 の3000
di 2500
目2000 1500 1000
500 0
50
(r=一〇.43,Pく0.01)
◆ ◇_
◆
㎝
◆
◆ ◆ ◆ ◆ 」瞑 .一」」_
}訪53・しご「嚇◆
◆T 「 一 一一
二萱r:“=短…西奪◆◆◆
@ ◆ ◆◆ ◆◆◆
◆
魂馨き嚥:
㎜… ’『一一申一u「 }一→ ◎◆ ◆念殖 I I
◆
◆
60 0齢7年
80禦90
図6Free testosteroneと骨密度
有意な正の相関を認めた。(スペアマ ン順位相関係数検定)骨密度はyoung
adultとの比(ratio)で表示している。
廿0 P
働④P
臓
鉱紛¢
α9
⇔ ◆
◆ ◆、 ◆ 1
α8
華= ◆ % 亭 3・
◆ ◆ 1
q5
血9/P
一 「 一 噂 一 一 一 一
。4
8
642086421 湘⊥ 1 1ニ 一⊥0 0
←①㊤占
値の見直しが行われたが,以前の基準値より大幅 に基準値が下がり臨床の現場で混乱が生じてい る。このため新しい基準値の設定に向け議論が行 われており,近日中に発表される予定である(私
信)。
前述の町民検診では加齢に伴うホルモンの変化 の臨床的意義を調べるために,各種ホルモン濃度 と骨密度および末梢血赤血球数の相関を検討し た。骨密度と有意な正の相関を示したのはFree T(図6)のみで,女性の場合骨密度と関係が深
泌尿器外科 2003年8月号
pg/m’ (r=0.10, P=0.23)
80
V0
一 ◆60
一 ◆
・δ50 瞳
唱彊40●一
一 ◆ の国30
@20
@10
一◆ ◆繍媛憾fミ:.♂1◆◆璽.黒総㍑苧◆
1 r l I 匡
0
ratio0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1
骨密度
図7Estradio1と面密度
有意な相関を認めなかった。(スペア マン順位相関係数検定)骨密度は
young adultとの比(ratio)で表示して
いる。10000μ (r=0.25,P<0.05)
550
、
◆
500
痘_45・
丞・’♂
、一し」@ ⊥
◆ 一 ◆
穏最400
◆
3・ご菊
◆菜
一 等一『ィ「
@ ◆ ◆ひ
@ ◆ ◆ ◆
350
I I 1 1
300
@0
5 10@ Free!r
15
P9/m1
Q0 25
図8Free testosteroneと末梢血赤血球数 有意な正の相関を認めた。(スペアマ ン順位相関係数検定)
いestradiolは男性では有意な相関を示さなかっ た(図7)。赤血球数と有意な正の相関を示した のもFree T(図8)のみで,他のホルモンは有 意な相関を示さなかった。
むホ セ ヨじドロド
哩糊leteStOSte「OPgop,/L..V}
性腺機能を評価する最も生理的な指標は血中 testosteroneの測定であるが,血中testosterone は大きく共有結合型と非共有結合型とに分類され る。共有結合型はグルクロン酸や硫酸と抱合し,
水溶化し非活性型となる。一方,非共有結合型は 蛋白結合型testosteroneと考えられ,アルブミ
ンやSHBGなどと水素結合やファンデルワイス カで比較的弱く結合している。これら全体は容易 に有機溶媒で抽出されTotal Tとされている。と ころが,アルブミンに結合するtestosterone
(Alu-T)はSHBGと結合したtestosterone
(SHBG-T)よりも結合力が弱く,容易に遊離し,
遊離型testosterone(Free T)と合わせて
bioavailable testosterone(BAT)と呼ばれている(図9)7)。つまり,BATは硫安によって除去 されるSHBG-T分画以外のfree TとAlu-Tを 合計したものと考えられている。現在,硫安沈降
法によってSHBG-Tを処理してBATを測定す
る方法が,他のステロイドの影響が少なく最も信 頼できる方法と考えられている。しかし,硫安沈 降法による測定は極めて時間を要し,自動化も困 難だと考えられている。このため,Total T,SHBG, albuminを測定して換算するcalculated bioavailable testosteroneをBATの代用にして いることもあるが,経費や時間がかかる点がやは
り難点である。ごく最近SHBG-Tをカラムに吸 着して除去後,BATを測定する方法が開発され,
自動化が可能なため将来の臨床応用が期待されて
いる8)。新しい方法で測定したBATと
calculated BATは有意に相関し,測定の信頼性
図9血中でtestosteroneの存在様式とその 割合
Total
Testosterone
Free Testosterone
1-20/oAlbumin-Testosterone
25-650/oSHBGTestosterone 35750/o
Bioavailable Testo st erone
図10実測bioavailable testosteroneと
calculated bioavailable testosterone 有意な正の相関を認めた。(スペアマ
ン順位相関係数検定)
ng/m1 3
25
9臼 5 ーム rO 1 0
要一四℃〇一邸一コリ一“9
o
o.oo
(r-o.6g, p〈o.ol)
.5ジノ:・
一一 . 一..
◆ ◆
ユ
…す登」㌃一◆ 一
@ φ ◆ ◆ ◆ ◆
@ ◆ ◆
◆ ◆◆ 》◆◆ ◆
@◆◆
◆
1
◆ 「
I r I
O.50 1.00 1.50 2.00 実測BAT
ng/mt 2.50 3.00
も証明されている(図10)。
けほけ アあ ロコ てダリ じ ゴ
皿.DHEA, DHEA-Sのアンドロゲン、
作用 …一ノ
_ ’ 零s FI」皿]弓1 ・
DHEAとその硫酸エステルであるDHEA-Sは
副腎皮質から主に分泌されるアンドロゲンである。ヒトではDHEAとDHEA-Sは副腎,末梢
で平衡状態にあるが,その血中半減期はそれぞれ 30分,7~20時間とDHEA-Sの方が長いため,
臨床マーカーとしてDHEA-Sが用いられること
が多い。
DHEAはtestosteroneと比しアンドロゲン作 用が弱いため余り重要視されていなかったが,最 近多くの可能性を有するホルモンとして期待され てきた。DHEAには抗糖尿病,抗動脈硬化,抗 肥満,抗骨粗巻症,抗癌,抗自己免疫等の種々の 有益な作用が動物実験で証明されてきた。ヒトで
は加齢に伴い血中DHEAが低下するため,
DHEA補充療法の抗加齢としての有用性が検討
されてきた。Moralesら9)は,高齢男女に DHEAを毎日50 mg投与することで,有意な
sense of well beingの改善を報告している。 Yen
ら10)はDHEAを補充された高齢男性で1ean
body massと筋力の増強, fat massの減少を認 めたと報告している。しかし,DHEA補充療法 の有用性を認めない報告や,男女で効果が異なるという報告もある11)。
以上のように,現時点でのDHEA補充療法の 臨床評価は見解が一定していない。この原因の一 つはDH:EAの作用機序が必ずしも解明されてい ないことに起因する。DHEAの作用機序の一つ
は末梢細胞におけるintracrine,すなわち
testosteroneやestradio1への変換による間接作用である。直接作用としては脳における
neurotransmitter receptorを介するneuroster-
oidとしての作用がsense of well-beingの改善に 関係していると考えられている12》。しかし,
泌尿器外科 2003年8月号
DHEA特異的受容体の有無については不明で,
その解明が待たれる13)。
おわりに
6↓自.裡丁.t、.「「T“.1「
唖ユユ r;・
Aging maleの治療を考える上で,加齢に伴う アンドロゲンの変化を正確に捉えることが必要で あるが,Free-Tの基準値設定, BAT測定法の確 立,DHEAのアンドロゲンとしての意義の解明
など,解決すべき課題がまだ多い。
文
献
1) Schulman, C. and Lunenfeld, B.: The aging male.
World J Urol, 20, 4-10, 2002.
’ 2) Schatzl, G. et al.: Serum androgen levels in men:
impact of health status and age. Urology, 61, 629-
633, 2003.
3) Gray, A., et at.: Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the
Massachusetts male aging study. J Clin
Endocrinol Metab, 73, 1016-1025, 1991.
4) Vermeulen, A. and Kaufman, JM.: Ageing of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men.
Horm Res, 43, 25-32, 1995.
5)Morley, J耳., et al.:Longitudinal changes in testosterone,・・luteinizing hormone, and follicle一
stimulating hormone in healthy older men.
Metabolism, 46, 41G413, 1997.
6) Harman, SM., et al.: Lomgitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab, 86, 724-
731, 2001.
7) Vermeulen, A.: Diagnosis of partial androgen
deficiency in the aging male. Ann Endocrinol, 64,
109一一114, 2003.
8) personal communication.
9) Morales, AJ., et al.: Effects of replacement dose of
dehydroepiandrosterone in men and women of
advancing age. J Clin Endocrinol Metab, 78, 1360-1367, 1994.
10) Yen, SS., et al.: Replacement of DHEA in aging rnen and women. Potential remedial effects. Ann New York Acad Sci, 774, 128-142, 1995.
11) Baulieu, EE., et al.: Dehydroepiandrosterone
(DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue.
Proc Natl Acad Sci USA, 97, 4279-4284, 2000.
12) Bergeron, R., et al.: Potentiation of neuronal
NMDA response induced by dehydroepiandro-
sterone and its suppression by progesterone:・
effects mediated via sigma receptors. J Neurosci,
16,ユ193-1202,1996.
13) Allolio, B. and Arlt, W.: DHEA treatment: myth or reality?. Trends Endocrinol Metab, 13, 288一一294,
2002.