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点眼しiこスルフ．ミン剤の前房内 移行に関すろ実験的研究
第1報 アセトスルファミン水溶液について
金沢大学医学部眼科学教室（主任 倉知歌授）
栖 田 晃
A！転プごz Siitla （昭和28年7月17日気附）
（本論文の要旨は昭和26年11月 ，第5回北陸医学会にて発表した）
緒 Do1盤gh（1935）が，プロントSk ・一ルが溶連 菌に対し偉：効を発揮することを報告して以來，
化学療法剤としてのスルファミン剤（以下ス剤 と略称）は驚異的発展をとげたが，今日なお新 製品が発表せられつつある．
眼科領域でも，叉，ス剤は各種の感染性疾患 の治療剤として極めて広く使用されており，ヒ れに関する内外の文献は彩しい数に達してい
る．而して，ス剤の種々な投与法に際しての眼 組織中に．おける分布や消長は治療上重要な意味 があり，これに関しても多数の研究が発表さ れてV・る．艮pちRambo 19）（1938），Mengel 15）
｛1939），：Bellows及びChinn 2）（1939）氏等を始 めとし，：B．Antosis i）（1939），Venco 23）（1939＞，
Pinkhof is）（1940），：Luo及びS． Y． P an N）（工9 40）， K． Meyer 6） （1941）， S． Y． P an ）（1941），
J．Guyton 5）（194・1）， H． G． schlie及びB． F．
sonders 22）（1941）， J。 M． Robson及びw．
言
Trebick（1942）， M． Rochbeck 2i）（1950）氏等 の他，船石4）（1940），勝見9）（1942），川村10）
（19斗3），竿井6）（1952），桐沢及び挙井11）（1952），
藤野3｝（1953）氏等の研究がある．しかし，そ の内ス剤点眼後の眼内移行について論じたもの は少なく，Mengel，：B． Antosis，：Bellows及び chinn， Pinkhof， Luo及びs． Y． P，an， J．
Guアto皿， M・Rochbeck，勝見，桐沢，藤野氏等 はこの点に関して実験的観察を行っては：お・る が，多くは簡軍で，特に長時間に亘り経過を追 究したものは稀である．而も，点眼後の眼内移 行の時間的経過を知る■とは，我々がス剤を点 眼藥として使用する際必要なことである．
よって，私は，先ず，一般に使用せられてV・
る水溶1生ス剤の点眼後の前房内移行歌況につき 実験的観測を行ったので，その成績を報告しだ いと思う．
実 験方法
実験動物としては，体重2kg前後の成熟白色家兎を 用い，当教室の種物小屋で1週間以上鯛育した後，そ の健康であることを確かめて，これを使用した．
ス剤としては，レギオソ・デトリウム（大目本製藥）
（以下R・N・と略称）を選び，蒸溜水を以てその5％
（1 il：7．4），10％（1 H＝7．8）及び20％液（PH＝82）
［ 1 ］
を作り，1眼に各kのO・1ccを点眼した．一定時間蟹，
充分にチアン兼水で結膜褻を洗源し，ツベルクリン注 射器により，角膜輪部より前房水を吸引，両眼合せて 約0．5ccを採取した．この際，動物の固定には頭だけ 出る筒朕の固定器を用い，何らの麻酵をも行わなかっ
た．
なお，前房水採取に当り，虹彩或いは水晶体を障害 したものは，すべて実験よb除外した，また，藥物を 結膜嚢内に充h行きわたらせるためと，眼裂外への流 出を防止するため，点眼後約3分間眼瞼を適当に保持
した．
ス剤の定量はWerner氏法24）によった，
即ち a）試 藥
1）Werner試藥；7ccの濃硫酸を含む100ccの 温水に39のPara−d三methylami皿obenzaldehyd（武 田藥品工業，分析用）を溶解したもの（呈色試藥）
2）5％3塩化酷酸（除蛋自用）
3）2N−NaOII及びN／4一：NaOII（中和用）
b）測定方法
5％3塩化酷酸1・6ccを振動しながら，これに緩徐 に探取前房水O・4ccを滴下し，20分聞放置して蛋軍紀 を沈澱せしめ，その液を緻密な濾過紙で濾過する．
濾液1ccを2N−NaOIIでag it中和し， i欠いでN／4−
NaOHで1）H 7．0にした後，蒸溜水を加えて1．8ccと する．これに0・2ccのWerner試藥を加えて，発生
する黄色の吸牧係数を，5分間後に，LeifoのPhote−
meterで比色測定した，光源には附属電球を用い，被 検液を入れる礁子槽としては小硝子槽を選び，これに 対する牙割プリズムはG号を使用した．
Fi］terとしてほ，予め10mg％R・N・水溶液につ き上記の操作を行った後，各波長の：Filterを用いて 吸牧係数を測定して，最高値を示した445号を使用し
た．
実験測定は，先ず小硝子槽の被梅回暦を1，2或い は4糎として，各kの吸牧係数を計測し，それから硝 子槽の吸牧係数を引いた上，2及び4汁液暦のものか ら夫k1掘液層値を算出，かくして得た1糎液二値3 個を李均したものを，その時の計測値とした．
標準線 同一条件により，R・：N・水溶液10，5，2 及び1mg％のものを調製し，その各液1ccに3塩化 酷酸溶液4ccを加え，2：N一一：NaOII溶液で申和した後・
全量を9ccになるよ5に蒸溜水を加え，その各々に Werner試藥1cc宛を加えて，5分後に発生する色調 の卵焼係数を測定した．前房水，蒸溜水のみを同様に 操作して吸牧係数を測定すると，前房水の吸攻係数は 蒸溜水のそれよりもO．003多いので，これをR・：N・
液のものに加えたもので標準線を作った．
この程度の稀釈濃度では，吸牧係数と濃度との関係 は：Lambert−Beerの法則に合致し，從って標準線は 略it一直線をなした（第1図），
第1図 標 準 線
B・7
吸06
牧
0石
係
数e4
O・5
O・2
gl
第 1 表
R
歯磨 液
濃 度
（mgO／e）
10 5 2
1
吸牧係数
O．670 0．340 0．145 0．080
前房水
1 o．olse12 545 67
濃 度
s s le
mg ％
点眼したスルファミソ剤の前房内移行に関する実験的研究 857
実験成績
遊離型のみを測定したものであり，可なりの 個体差が見られる．点眼後各時聞における前房
水中のR．N．量測定値は第2表に示した通り
である．
第2表 レギオン・ナトリウム水溶液点眼後の前房水中の含有量（mg％）
R．N．
濃度
20a／o
1一一一一
100／o
1 一一一丁一L一
se／．
動番 三号 1 2 3 4 5
点眼後探取迄の時聞
・四分鯉時劇3副4劇5囎
6時間1李均1
1
2 3 4 5 李均
1．5 1．5 1．5 1．O O．8 1．26 1
2 3 ZF均
2．7 2．5 2．3 2．3 2．0 2．36
4．0 3．3 2．5 2．3 2．3 2．88 2．5
2．5 2．3 1．7 1．5 2．10
i 2．5 2．5 2．3 2．3 2．3 2．38 O．7 1 O．5 0．5 1 O．2 0．2 1 O．2 0．43 1 O．30
7．5 7．5 6．8 5．7 5．7 6．64
5，． 1
5．1 4．5 4．2 4．2 4．62 3．0 2．5 1．7 2．40
4．5 4．5 4．0 3．0 2．8 3．76 4．5 3．7 3．6 3．3 2．8 3．58 1．5 1．O O．5 1．33
2．3 2．0 1．5 1．5 1．5 1．76
2．5 2．5 2．3 2．0 1．8 2．22
O．5 0．5 0．2 0 0 0．24 O．5 0．5 e．s O．2 0．2 e．38 O．5
0．5
0 1
0．30 F
O．5 0．5 0．5 0．2
0 0．34 O．5 0．5 0．5 0 0 0．30
この平均値を・曲線で示すと第2図の如くにな 即ち，点眼液の濃度が大となるほど前房水へ
る． の移行量も大とはなるが，移行量の増カロ度は点
第2図 v三三ン・ナトリウム水浴液 眼液濃度の増大に比例せす，高濃 点眼後の前房水中の含有量 度になるに從V・，移行量の増加度 引−一論撚：欝 は小となる傾向のようである．前
m肖 20％R聴 話中吠離は点臓略激
とも2時聞後に見られ，その値は
含7
，、 へ 5％液では2・4mg％，10％液では
量6
@ ／・ 4・62mg％，2・％灘は664mg％
S N、 であるが，10及び20％液では30分
ぴ セ
4 ・ 後に既に相当：量の移行が認められ
も， る．而して5％液では4時聞後，
3
／ 10及び20％液では5〜6時間後，へ
2 ／＼ 前励中の舖鄭勧て徽に
1 ／ ＼＼ なって了う・
〆．、 ノ ＼ 一一 副作用は，5及び10％水溶液で 015M甜M IH 2H SH
4H SH
点眼後の時聞
SH
は皆無だが，20％液では1〜2例
［ 3 ］
に結膜充血，毛様充血，結膜浮腫などが認めら れた．
考 從來，ス剤の眠組織申への移行量を測定した 報告は多いが，その大多数は全身的投与による 場合であり，又ス剤の種類，投与量：，投与方法 などが夫々異なっているので，それらの結果も 一律ではない．
その中で時間的に経過を追って観察したもの
について見ると，Bellows及びChinn氏等2）
（1939）は犬を用い，0．29！Kgのスルファミンを 経口的に与え允場合，その前房水における含量 は投与後2時問より3時間にかけて急激に増加
し，4〜6時間後に極大値（前房水：：1 1 ．6m9
％）に1達するといい，叉B．Antosis氏（1939）
は家兎を用い，0591K9のスルファミンを経：口 的に与えて3〜4時間後に極大値（前房水＝5〜
8mg％）を示すき述べている．
葛谷氏1・a）は，人t／C，スルファミン7スルフr
チアゾール或いはスルファピリヂンを夫々1g
宛内服させ，結膜嚢内の濃度は投与後・・1時間で 最：高となると称し，又K．A． Reiser氏2⑪）は：，0．059／Kg Cibag． olを経口的に与えて涙液中への 移行量は内服5時間後に最大値を示すと記述し
て：いる．
船石氏4＞はプロントジールを0．1／Kgの割に，
叉桐沢及び卒井氏等11）は10％スルフアジアジ ン液及びその：Na塩溶液を0．19／Kgの割に，
家兎耳出向内に注射して，いすれも前房水申へ の移行は注射後5分にして既に証明され，30分
〜1時間後に最：大値に達すると謂う．
ス剤の局所的使用の際には如何かというに，
M．Rohbeck氏21はAlbucid−Na．， GIobucid−Na．
及びProntosil solubileについて賦し，前房内移 行の最：高値は点眼後60分以後に現われるとい い，藤野氏はppropyleneglycol， Glycerin及び 蒸溜水で非水溶性ス剤の10％液剤を作り，家兎
眼に点眼して，前房水中のス剤量を測定した
が，水振合剤では点眼後1時闇で0・7mg／100cc按
となり，1 ropy】eneglアcol及びGlycerinでは 30分で夫々0．9mg！100cc及び0．58m9／100ccと なって，V・すれも〜騙れらカミ最禧剛直であったと述 べてv・る．
私の成績では，藤野氏のものより，前房水へ の移行量は多いが，最：高値に達する時聞はわく れていて，点眼後2時聞であった．
その理由について考按するに，私の場合は：水 溶1生ス剤であり，叉私は点眼後，約3分聞縄え す眼瞼：を動かして特に角膜を潤したので，比較 的多量のス剤が結膜，角膜及び輩膜に移行し，
これが徐々に前房中へ浸出したためではないか
と考え，られる．
前房内移行量については，pinkhof氏1s）（19 40）はSuKanilamidopyridinを用いて心し，
その脳内移行は認め得なかクたと称するに反
し，W． G． Mengel氏1「 ）（1939）は人Bafiの盲眼
でズルファミンのα8％水溶液を点眼して，房 水中にその痕跡を認め得たといい，S・Y・P an 氏 i7）（19斗1）は家兎を広い，結膜面内にスルフ
ァミンの粉末を撒布して，前房水輪への移行
（4．5〜44．4mg％）は明らかに証明出來るとして
v、る．
私の成績では40m9％ほどの高濃度ではなV・
が，5，10並びに20％レギオン・ナトリウム水 溶液の場合前房水中の含有量の最：高イ直は夫々
2．4mg％，4．62mg％，6．6斗mg曳6一（： あった．
勝見氏ll）は豚の腸聞膜及び角膜を間膜とし て，R．：N．溶液のイオントフtレーゼを行V、，
R．N．溶液は解離して反対側に移行するtと
を証明し，濃度の大なる程，移行：量は大である が，しかし移行率は反対に濃度の小なる程，大となると述べ，MRohbeck氏21）はAlbucid−
Na， Glebnc｛d−Na， Prontosil solubileに：つV・て：，
点眼後60分間のみの観察を行って，明らかに滲 透圧が高い程，移行：量が大であり，叉，酸性よ
C4）
点眼したスルファミソ剤の前房内移行に関する実験的研究 859
りはアルカリ性の時は移行量が大ではあるが，
氏の測定PH域内では大差がなかったといって
v、る．
私の実験でも濃度の高い程，移行量は大であ るが，点眼液の濃度の高くなる割には前房水中 の濃度の上昇は著しくない．
ス剤の前房内移行：量については，Mengel氏 15）は点眼よりも内服の方が大であるといい，叉 桐沢及び李井氏等11）は点眼回数によってその移 行量が異なってくると述べてV・る．
局所的投与後，前房水中に移行したス剤がヒ れより浩失する時間については，Guyton氏「 ） は25％Neo−prontosil l ccを球結膜下注射し，
1時闇15分から3時闇の聞に最：高値（1．Omg％）
に達するが，7時闇後には認められなくなると いV・，藤i野師3）は水翻合剤及びGlycerin溶媒 の場合は点眼後6時間目に消失したと述べてい
る．
私の実験では，5％液では4時闇後，10及び
20％液では5〜6時聞後にもなお微：量ながら槍 出可能であったが，3時間以後では10％と20％との聞に殆んど差違は見られなかつ：た．
井面氏7）は既に他の官記vaつき，結膜嚢内で は点眼藥の低濃度よりも高濃度の方が滞留時間
が長く，時聞的に濃度も高く残って：V・ると述べ ているが，その間の事情はス剤においても同様 であろう．
ス剤使用に当っては，成るべく早期に大量を 用うべきであるといわれており，とれは血液内 の藥剤濃度を速に上昇せしめるだめであるが，
更に有効濃度を常に保持することが大切とされ て：いる．ス剤の血中有効濃度12）はスルファミ
ン，アセトスルファミンは8〜15m9％，スル
ファチアゾ｛一ルは：4〜8mgO／o，サルファダイア ジンは8〜15mg％だとされ「〔いるが，かかる 襯点からすれば前房内で有効濃度を保つために は20〜30％溶液の点眼が必要となる理である．しかし副作用の面から観察すれば，M． Rohbeck
．氏21）は：Albucid， Globucid及びProntosil水溶 液では30％以上の場合，角膜障碍を起し易V・と いV・，叉岩永氏はアセトスルファミンの約3・6
〜3．8％の溶液が涙液と等張であり，30％以上 では著しい高張のため，長時間接触していると 角膜水腫を起す傾向があると述べているが，私
の成績でも20％R．N．水溶液では点眼時に軽
度の副作用の認められた例もあるので，かかる 高濃度のものを使用する際には障碍の有無につ V・て注意を怠るべきでなV・．結 私はレギオン・ナトリウム（大日本製藥）の
5％，10％，20％水溶液各々0．lccを家兎眼に 点眼して，主恩の前房内移行を経時的に，
Werner氏法によりLeifoのPhotometerを用
いて比色定量した．その結果は，
1）前房内移行量は，点眼液の濃度が大なる 程，大である．
2）前房内含有量の最：高値は，5％，10％，
20％液共に点眼後2時聞に見られ，その値は夫
魏
々 2．4・lng％， 4．62mg％， 6．64mg％ である．
3）前房内含有量が極めて微量になるのは5
％液では点眼後4時間であるが，10％及び20％
液では5〜6時間である．
4）20％液では，点眼の際軽度の副作用が
認められた例がある．稿を終るに当り，倉知敢授の御指導と御二三を深謝
する．
主要文献
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