早 稲 田 大 学 大 学 院 先 進 理 工 学 研 究 科
博 士 論 文 概 要
論 文 題 目
神経内分泌腫瘍における PHLDA3 遺伝子の機能解析 Functional analysis of PHLDA3
in neuroendocrine tumors
申 請 者
陳 妤
Yu CHEN
生 命 医 科 学 専 攻 細 胞 情 報 学 研 究
2 0 1 8 年 1 2 月
No. 1
細 胞 の 恒 常 性 は 、 細 胞 の 生 存 ・ 増 殖 及 び 死 ・ 増 殖 停 止 を 制 御 す る 様 々 な シ グ ナ ル 経 路 に よ っ て 保 た れ て い る 。な か で も 注 目 を 集 め て い る も の と し て 、細 胞 の 増 殖 を 促 進 す る が ん 遺 伝 子 Akt と 細 胞 死 を 促 進 す る が ん 抑 制 遺 伝 子 TP53（Tumor protein 53）の 相 互 制 御 が 挙 げ ら れ る 。Akt は 定 常 状 態 で は 細 胞 質 に 不 活 性 型 と し て 存 在 す る 。 し か し 、 増 殖 因 子 が 細 胞 膜 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 受 容 体 に 結 合 し 、そ の 活 性 化 に よ り 細 胞 膜 の 構 成 分 子 で あ る イ ノ シ ト ー ル リ ン 脂 質 PIP2が PI3 キ ナ ー ゼ に よ っ て リ ン 酸 化 さ れ PIP3に 変 換 さ れ る と 、細 胞 内 に あ る Akt は 自 身 の PH ド メ イ ン を 介 し て PIP3に 結 合 し て 活 性 化 し 、様 々 な 基 質 タ ン パ ク 質 の リ ン 酸 化 を 介 し て 、 細 胞 の 生 存 シ グ ナ ル を 伝 達 す る 。 一 方 、TP53 は が ん に お い て 最 も 高 頻 度 に 機 能 抑 制 性 の 変 異 が 認 め ら れ る が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ り 、タ ン パ ク 質 cellular tumor antigen p53（ 以 下 p53 と 略 す る ） を コ ー ド し て い る 。p53 は 細 胞 周 期 停 止 を 引 き 起 こ す 機 能 、 ア ポ ト ー シ ス 誘 導 能 を 有 す る 。 ま た 、p53 は 転 写 因 子 と し て 作 用 し 、 様 々 な 下 流 遺 伝 子 を 転 写 活 性 化 す る こ と で こ れ ら の 機 能 を 発 揮 す る 。p53 の が ん 抑 制 機 能 の 全 容 を さ ら に 明 ら か に す る た め に は 、p53 の 標 的 遺 伝 子 の 同 定 及 び そ の 機 能 解 析 が 必 須 で あ る と 考 え ら れ る 。
Ohkiら は こ れ ま で 機 能 未 知 で あ っ た PHLDA3遺 伝 子 が p53の 新 規 標 的 遺 伝 子 で あ り 、 細 胞 ス ト レ ス 時 に 発 現 が 誘 導 さ れ 、Akt の 活 性 を 抑 制 す る こ と を 明 ら か に し た 。PHLDA3 は 自 身 の PH ド メ イ ン を 介 し て Akt の PIP3へ の 結 合 を 競 合 阻 害 し 、Akt の 活 性 化 及 び 下 流 の 生 存 シ グ ナ ル の 伝 達 を 阻 害 す る 。PHLDA3 が Akt の 活 性 化 を 抑 制 す る こ と か ら 、 PHLDA3 遺 伝 子 は が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 本 論 文 で は 、 ま ず PHLDA3 が ど の よ う な メ カ ニ ズ ム に よ っ て Akt の 活 性 化 を 抑 制 す る か 、PHLDA3 は 肺 、膵 臓 の 神 経 内 分 泌 腫 瘍 （Neuroendocrine Tumor: 以 下 NET と 略 す る ） の が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ る こ と を 記 述 し た 。 続 い て 、NET 研 究 に 役 立 つ 動 物 モ デ ル の 樹 立 を 目 的 と し て 、PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の 解 析 を 行 っ た と こ ろ 、PHLDA3 欠 損 は ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 細 胞 に お い て 細 胞 増 殖 能 の 亢 進 と ア ポ ト ー シ ス 抵 抗 性 の 獲 得 を 引 き 起 こ す こ と が 示 さ れ 、 さ ら に は 、 PHLDA3 機 能 抑 制 が 糖 尿 病 治 療 の た め の ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 細 胞 移 植 に 寄 与 す る と 考 え ら れ た 。 最 後 に 、 肺 、 膵 臓 以 外 の 直 腸 NET に お い て PHLDA3 遺 伝 子 の ヘ テ ロ 接 合 性 の 消 失（Loss Of Heterozygosity :以 下 LOH と 略 す る ）が 高 頻 度 に 認 め ら れ る こ と を 明 ら か に し 、PHLDA3 遺 伝 子 は NET 共 通 の が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ る 可 能 性 を 示 し た 。
本 論 文 は 全 5 章 よ り 構 成 さ れ て お り 、 各 章 の 概 要 は 以 下 の 通 り で あ る 。
第 1 章 で は 、PHLDA3 遺 伝 子 が p53 の 標 的 遺 伝 子 と し て 同 定 さ れ 、NET の が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ る こ と や 本 研 究 の 目 的 に つ い て の 説 明 を 9 節 に 分 け て 記 述 し た 。 第 1 節 で は 、 希 少 が ん で あ る NET の 現 状 や 研 究 の 問 題 点 に つ い て 記 し た 。 第 2 節 で は 、NET の が ん 抑 制 遺 伝 子 と し て 知 ら れ て い る 多 発 性 神 経 内 分 泌 腫 瘍 1 型 の 原 因 遺 伝 子 MEN1 に つ い て の 知 見 を 述 べ た 。 第 3 節 で は 、 が ん 遺 伝 子 Akt に つ い て 現 在 ま で に 明 ら か に な っ た 知 見 に つ い て 記 し た 。 第 4 節 で は 、 が ん 抑 制 遺 伝 子 TP53 及 び p53 標 的 遺 伝 子 の 同 定 の 重 要 性 、PHLDA3 が p53 の 標 的 遺 伝 子 と し て 同 定 し た 経 緯 に つ い て 記 述 し た 。 第 5 節 で は 、 PHLDA3 が p53 の 直 接 の 標 的 遺 伝 子 で あ る こ と を 詳 細 に 解 析 し た 先 行 研 究 を 記 述 し た 。 第 6 節 で は 、PHLDA3 遺 伝 子 は Akt の 活 性 化 を 抑 制 す る 機 能 を 有 し 、 が ん 抑 制 的 な 機 能
を 持 つ と い う 現 在 ま で に 解 明 さ れ て い る 知 見 を 記 述 し た 。第 7 節 で は 、肺 や 膵 臓 の NET に お い て PHLDA3 が が ん 抑 制 因 子 と し て 機 能 す る こ と を 証 明 し た 先 行 研 究 に つ い て 紹 介 し た 。 第 8 節 で は 、PHLDA3 遺 伝 子 の 機 能 抑 制 と 糖 尿 病 治 療 と の 関 連 性 に つ い て 紹 介 し た 。 第 9 節 で は 、 本 研 究 の 目 的 を 述 べ た 。
第 2 章 は 材 料 と 方 法 に つ い て 記 述 し た 。 本 論 文 に 関 す る 実 験 に 用 い た 検 体 、 マ ウ ス 、 プ ラ イ マ ー や 抗 体 な ど を 記 述 し 、 そ し て 用 い た 実 験 手 法 を 記 載 し た 。
第 3 章 で は 、 前 半 の PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の 解 析 と 後 半 の ヒ ト 直 腸 NET 症 例 に お け る PHLDA3 遺 伝 子 の LOH の 有 無 の 解 析 に 分 け て 研 究 結 果 を 記 述 し た 。 前 半 の PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の 解 析 は 、6 節 に 分 け て 記 述 し た 。 過 去 の 知 見 か ら 、Akt が 異 常 に 活 性 化 し た マ ウ ス 膵 臓 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 β 細 胞 に お い て は 、細 胞 が 異 常 に 増 殖 す る こ と が 報 告 さ れ て お り 、ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 過 形 成 に お い て Akt の 活 性 化 が 重 要 で あ る こ と が 考 え ら れ る 。第 1 節~3 節 で は 、PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 に よ る マ ウ ス 膵 臓 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 に 与 え る 影 響 に つ い て 述 べ た 。PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 を 分 離 し て Akt 活 性 を 調 べ た 結 果 、Akt 活 性 の 指 標 で あ る リ ン 酸 化 Akt の 上 昇 が 観 察 さ れ た 。以 上 の 結 果 か ら 、PHLDA3 が ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 に お い て Akt 活 性 を 抑 制 す る こ と が 示 さ れ た 。 さ ら に マ ウ ス 膵 臓 の 組 織 切 片 を 解 析 し た 結 果 、PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 に よ り ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 細 胞 が 異 常 に 増 殖 し 、ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 過 形 成 が 引 き 起 こ さ れ た こ と が 明 ら か に な っ た 。β 細 胞 の 異 常 増 殖 に よ り イ ン ス リ ン 分 泌 量 が 上 昇 す る と 考 え 、第 4 節 で は 、PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の 糖 代 謝 能 力 に つ い て 調 べ た 。野 生 型 及 び PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス を 用 い 、ブ ド ウ 糖 の 糖 負 荷 試 験 を 行 な っ た と こ ろ 、野 生 型 マ ウ ス に 比 べ PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の 糖 代 謝 能 力 の 亢 進 が 示 さ れ た 。 PHLDA3 は Akt の 抑 制 因 子 で あ り 、 ま た Akt は ア ポ ト ー シ ス を 制 御 す る こ と が 知 ら れ て い る が 、 第 5 節 で は 、 PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 は β 細 胞 の ア ポ ト ー シ ス 抵 抗 性 を 引 き 起 こ す こ と を 示 し た 。 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 β 細 胞 の ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る 薬 剤 で あ る ス ト レ プ ト ゾ ト シ ン を 野 生 型 及 び PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス に 投 与 し た と こ ろ 、PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス で は 有 意 に 血 糖 値 の 上 昇 が 抑 え ら れ 、β 細 胞 の 減 少 が 抑 制 さ れ た こ と が 明 ら か に な っ た 。第 6 節 で は 、PHLDA3 機 能 欠 損 は 膵 臓 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 移 植 に 寄 与 す る こ と に つ い て 記 述 し た 。重 症 イ ン ス リ ン 依 存 状 態 糖 尿 病 患 者 の 治 療 に は 、膵 臓 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 移 植 が 適 用 さ れ 始 め て い る 。PHLDA3 遺 伝 子 欠 損 マ ウ ス の ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 細 胞 を 単 離 し て 移 植 し た 結 果 、PHLDA3 欠 損 に よ っ て ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 単 離 時 や 移 植 の 初 期 段 階 に か か る 低 酸 素 ス ト レ ス に 対 す る 抵 抗 性 の 獲 得 に よ り 、移 植 後 細 胞 の 生 存 率 が 上 昇 し た こ と が 示 さ れ た 。こ れ ら の 結 果 か ら 、ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 移 植 に お い て PHLDA3 機 能 欠 損 が 有 効 で あ る こ と が 示 さ れ た 。
後 半 の 結 果 は 4 節 に 分 け て 述 べ た 。 第 1 節 で は 、 肺 、 膵 臓 の NET に 加 え 、 近 年 直 腸 NET の 発 症 率 が 高 く な っ て き た 知 見 を 受 け て 、5 年 間 に 渡 っ て 収 集 し た ヒ ト 直 腸 NET 症 例 に つ い て の 臨 床 病 理 学 特 徴 を 記 述 し た 。 第 2 節~3 節 で は 、 ヒ ト 直 腸 NET 症 例 に お い て PHLDA3 遺 伝 子 、MEN1 遺 伝 子 の LOH の 有 無 に つ い て 調 べ た 結 果 を 述 べ た 。 直 腸 NETに お い て も PHLDA3 及 び MEN1 遺 伝 子 の LOH が 高 頻 度 に 認 め ら れ た 。第 4 節 で は 、
No. 3
直 腸 NET に お い て リ ン パ 節 転 移 、 再 発 及 び 多 発 が ん と 関 連 す る 臨 床 病 理 学 特 徴 を 記 し て 、 そ し て リ ン パ 節 転 移 、 再 発 及 び 多 発 が ん と PHLDA3 及 び MEN1 遺 伝 子 の LOH 有 無 と の 関 連 性 に つ い て 述 べ た 。
第 4 章 で は 、 本 論 文 の 研 究 で 得 ら れ た 結 果 に 基 づ く 考 察 を 行 っ た 。PHLDA3 遺 伝 子 単 独 欠 損 マ ウ ス で は 、 膵 臓 NET の 発 症 は 認 め ら れ な か っ た た め 、 膵 臓 NET の 発 症 に は PHLDA3 機 能 喪 失 以 外 の 要 因 が 必 要 で あ る と 考 え ら れ た 。 ヒ ト 膵 臓 NET 症 例 を 解 析 し た 結 果 、MEN1 遺 伝 子 の LOH が 高 頻 度 に 認 め ら れ る こ と 、PHLDA3 と MEN1 遺 伝 子 が 独 立 の 経 路 で 膵 臓 NET の 発 症 を 抑 制 す る こ と が 明 ら か に な っ た 。MEN1 遺 伝 子 単 独 欠 損 マ ウ ス で は 、 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 過 形 成 が 認 め ら れ る が 膵 臓 NET の 早 期 発 症 の 報 告 は な い 。 以 上 の 知 見 を 受 け 、 膵 臓 NET の 早 期 発 症 に は PHLDA3 及 び MEN1 両 遺 伝 子 の 機 能 欠 損 が 必 要 で あ る と 考 察 し た 。
糖 尿 病 治 療 の た め の 膵 臓 ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 移 植 に お い て 、免 疫 拒 絶 や 様 々 な 慢 性 ス ト レ ス に よ り 、 移 植 後 の ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 生 着 率 が 低 い こ と が 報 告 さ れ て い る 。 PHLDA3 機 能 を 抑 制 し た ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 を 用 い た 移 植 で は 、ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 細 胞 の 生 着 率 が 改 善 す る こ と が 示 さ れ た た め 、PHLDA3 機 能 を 抑 制 し た ラ ン ゲ ル ハ ン ス 島 の 移 植 は 今 後 糖 尿 病 の 治 療 に 寄 与 す る 可 能 性 が 高 い と 考 え ら れ る 。一 方 、治 療 に 応 用 す る 際 に は 、PHLDA3 機 能 抑 制 に よ る Akt の 異 常 な 活 性 化 が が ん 化 に つ な が る 危 険 性 が あ る た め 、 今 後 改 良 す べ き 点 も 合 わ せ て 考 察 し た 。
さ ら に 、PHLDA3 の 機 能 喪 失 は 膵 臓 NET の 悪 性 化 及 び 患 者 の 予 後 不 良 と 関 連 す る た め 、 今 後 膵 臓 NET 患 者 に お い て 、PHLDA3 遺 伝 子 の LOH を 解 析 す る こ と に よ り 予 後 の 予 測 が 可 能 と な る と 考 え ら れ る 。 ま た 、 直 腸 NET の 場 合 、 特 に 多 発 が ん を 伴 っ た 症 例 に お い て PHLDA3 遺 伝 子 の LOH が 高 頻 度 に 認 め ら れ た た め 、PHLDA3 遺 伝 子 LOH の 有 無 は 多 発 が ん の リ ス ク を 予 測 す る マ ー カ ー の 一 つ と な る 可 能 性 を 考 察 し た 。 本 研 究 は 、 肺 、膵 臓 の NET に 加 え て 直 腸 NET に 着 目 し 、PHLDA3 遺 伝 子 の LOH が 高 頻 度 に 認 め ら れ る こ と を 示 し た 。以 上 の こ と よ り 、PHLDA3 遺 伝 子 は 様 々 な 臓 器 に 発 症 す る NET の 共 通 の が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ 、PHLDA3 に よ る Akt 抑 制 が NET 抑 制 に お い て 中 心 的 な 役 割 を 持 つ と 考 察 し た 。
第 5 章 で は 、PHLDA3 研 究 の 将 来 的 な 展 望 に つ い て 述 べ た 。PHLDA3 単 独 欠 損 マ ウ ス で は 膵 臓 NET の 発 症 が 認 め ら れ な か っ た た め 、 現 在 ヒ ト 膵 臓 NET の 遺 伝 子 異 常 を 模 倣 す る PHLDA3、MEN1 二 重 欠 損 マ ウ ス を 用 い て 、高 悪 性 度 の 膵 臓 NET の 発 症 に つ い て 検 討 し て い る 。 ま た 、 二 重 欠 損 マ ウ ス に お い て 早 期 な か つ 悪 性 度 の 高 い 膵 臓 NET の 発 症 が 確 認 で き れ ば 、 今 後 こ の マ ウ ス モ デ ル を 用 い る こ と で 膵 臓 NET の 詳 細 な 発 症 メ カ ニ ズ ム の 解 明 及 び NET 治 療 薬 奏 功 性 の 検 討 が 可 能 と な る 。PHLDA3 が 肺 、膵 臓 や 直 腸 な ど 様 々 な 臓 器 に 発 症 す る NET 共 通 の が ん 抑 制 遺 伝 子 で あ る こ と が 考 え ら れ る た め 、 PHLDA3 研 究 は 組 織 を 超 え た NET 共 通 の が ん 抑 制 メ カ ニ ズ ム の 解 明 に つ な が る と 期 待 さ れ る 。 最 後 に 本 論 文 の 研 究 に よ り 、PHLDA3 を 介 す る Akt 経 路 の 抑 制 は NET 共 通 の が ん 抑 制 経 路 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 本 研 究 は 今 後 最 適 な NET 治 療 薬 の 選 択 及 び NET 患 者 の 個 別 化 医 療 に 貢 献 で き る と 考 え ら れ る 。
Ｎｏ.
1早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
氏 名 陳 妤 印
（2019 年 02 月 01 日現在）
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
論文
講演
1. ○Motohiro Kojima#, Yu Chen#, Koji Ikeda, Yuichiro Tsukada, Daigoro Takahashi, Shingo Kawano, Kota Amemiya, Masaaki Ito, Rieko Ohki, Atsushi Ochiai. Recommendation of long-term and systemic management according to the risk factors in rectal NETs patients.
Scientific Reports, in press. (#equal contribution)（掲載決定）
2. ○Naoaki Sakata, Yohko Yamaguchi, Yu Chen, Masayuki Shimoda, Gumpei Yoshimatsu, Michiaki Unno, Shoichiro Sumi, Rieko Ohki. Pleckstrin homology-like domain family A, member 3 (PHLDA3) deficiency improves islets engraftent through the suppression of hypoxic damage. PloS One, 12(11): e0187927, 2017.
3. ○Rieko Ohki, Kozue Saito, Yu Chen, Tatsuya Kawase, Nobuyoshi Hiraoka, Raira Saigawa, Maiko Minegishi, Yukie Aita, Goichi Yanai,Hiroko Shimizu, Shinichi Yachida, Naoaki Sakata, Ryuichiro Doi, Tomoo Kosuge, Kazuaki Shimada, Benjamin Tycko, Toshihiko Tsukada, Yae Kanai, Shoichiro Sumi, Hideo Namiki, Yoichi Taya, Tatsuhiro Shibataand Hitoshi Nakagama. PHLDA3 is a novel tumor suppressor of pancreatic neuroendocrine tumors. PNAS, 111(23) : E2404-E2413, 2014.
4. Yu Chen#, Masahiro Takikawa#, Yoko Yamaguchi, Shuichi Tsutsumi, Atsushi Okabe, Mayuna Shimada, Tastuya Kawase, Akane Sada, Issei Ezawa, Yuhei Takano, Kisaburo Nagata, Yutaka Suzuki, Kentaro Semba, Hiroyuki Aburatani, and Rieko Ohki. PHLDA1, another PHLDA family protein that inhibits Akt. Cancer Science, 109(11) : 3532-3542, 2018. (#equal contribution)
1. Yu Chen, Maiko Minegishi, Kozue Saito, Benjamin Tycko, Syouzou Yamada, Hideo Namiki, Kentaro Semba, Rieko Ohki
「PHLDA3 is a novel tumor suppressor of pituitary neuroendocrine tumors」 The 17th International p53 Workshop, Singapore, July 2017, poster
2. Yu Chen, Maiko Minegishi, Kozue Saito, Benjamin Tycko, Syouzou Yamada, Hideo Namiki, Kentaro Semba, Rieko Ohki
「PHLDA3は下垂体腺腫の新規がん抑制遺伝子である」
第27回日本間脳下垂体腫瘍学会、東京、2017年2月、口頭発表
3. Yu Chen, Kozue Saito, Yukie Aita, Hideo Namiki, Kentaro Semba, Rieko Ohki
「The role of PHLDA3 and MEN1 in suppression of pancreatic neuroendocrine tumors」 第20回日韓ワークショップ、東京、2016年11月、ポスター発表
4. チン ヨ、斉藤 梢、會田 雪絵、並木 秀男、仙波 憲太郎、大木 理恵子
「PHLDA3遺伝子とMEN1遺伝子による膵内分泌腫瘍の抑制機構の解明」
第38回日本分子生物学会年会、神戸、2015年12月、ポスター発表
Ｎｏ.
2早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
そ の 他 (記事)
5. チン ヨ、斉藤 梢、會田 雪絵、並木 秀男、仙波 憲太郎、大木 理恵子
「PHLDA3 遺伝子は新規の神経内分泌腫瘍（NET）抑制遺伝子であり、MEN1 遺伝 子とは異なる経路で腫瘍を抑制する」
第37回日本分子生物学会年会、横浜、2014年12月、ポスター発表
6. 峯岸 舞子、斉藤 梢、チン ヨ、會田 雪絵、並木 秀男、仙波 憲太郎、大木 理 恵子
「PHLDA3遺伝子は新規下垂体腫瘍の抑制遺伝子である」
第37回日本分子生物学会年会、横浜、2014年12月、ポスター発表
7. チン ヨ、斉藤 梢、會田 雪絵、並木 秀男、仙波 憲太郎、大木 理恵
「PHLDA3 遺伝子は新規の神経内分泌腫瘍（NET）抑制遺伝子であり、MEN1 遺伝 子とは異なる経路で腫瘍を抑制する」
平成25年度 がん若手研究者ワークショップ、蓼科、2014年9月、ポスター発表
8. チン ヨ、斉藤 梢、會田 雪絵、並木 秀男、大木 理恵子
「PHLDA3 遺伝子は新規の膵内分泌腫瘍抑制遺伝子であり、MEN1 遺伝子とは異な った経路で腫瘍を抑制する」
平成25年度 個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ、滋賀、2014年2月、
ポスター発表
9. チン ヨ、斉藤 梢、會田 雪絵、並木 秀男、大木 理恵子
「PHLDA3遺伝子とMEN1遺伝子による膵内分泌腫瘍の抑制機構の解明」
第36回日本分子生物学会年会、神戸、2013年12月、ポスター発表
10. 斉藤 梢、チン ヨ、會田 雪絵、並木 秀男、大木 理恵子
「PHLDA3遺伝子は新規の膵内分泌腫瘍抑制遺伝子である」
第36回日本分子生物学会年会、神戸、2013年12月、ポスター発表
1. 冨永航平、陳妤、大木理恵子 「膵神経内分泌腫瘍のがん遺伝子研究 — PHLDA3 は膵神経内分泌腫瘍の運命を決定する」 臨床消化器内科、Vol. 33 - No.9, 2018 2. 陳妤、斎藤梢、山口陽子、大木理恵子 「Akt抑制遺伝子であるPHLDA3 は膵神経
内分泌腫瘍の新規がん抑制遺伝子である」 胆と膵、Vol. 36 - No.6, 2015
3. 山口陽子、斉藤梢、陳妤、大木理恵子 「新規がん抑制遺伝子PHLDA3による Akt 経路の制御機構と治療への展開」 実験医学、Vol. 32 - No.12, 2014.
