悪性リンパ腫の臨床像と治療

悪性リンパ腫の診断と治療

新潟市民病院 血液内科 髙井和江

血液腫瘍の頻度

（全国がん登録 男性、2013年）

大腸 15% 胃 14% 前立腺 14% 肺 14% 肝胆膵 9% 腎・膀胱 8% 造血器 7% その他 19% 登録総数 352,417例のうち、血液腫瘍は23,940例(6.8%)

血液腫瘍の頻度

(全国がん登録 女性 2013年）

乳房 22% 子宮卵巣 15% 大腸 13% 肺 8% 胃 8% 肝胆膵 8% 造血器 7% 腎・膀胱 3% その他 16% 登録総数277,074例のうち、血液腫瘍は18,382例(6.6%)

悪性リンパ腫の頻度

（全国がん統計 血液腫瘍 男女合計 2013年）

悪性リンパ腫 52% 白血病 21% 多発性骨髄腫 11% 他の血液腫瘍 16% 血液腫瘍42,322例のうち、悪性リンパ腫が22,156例（52.4%)を占める。

本日のお話

1. 悪性リンパ腫ってどんな病気？

２．悪性リンパ腫：検査と診断

病型診断・病期診断

３．悪性リンパ腫の治療

４．化学療法の副作用と対策

悪性リンパ腫とは？

白血球の中の

リンパ球ががん化した腫瘍

で、リンパ節が

腫れたり、腫瘤（こぶ）ができたりする病気

多くはリンパ系組織に発生するが、全身の

あらゆる臓器

から発生しうる。

リンパ系組織： リンパ節、胸腺、脾臓、扁桃腺など

リンパ外臓器： 脳、眼、胃、大腸、小腸、甲状腺、肺、

心臓、肝臓、骨髄、脊髄、皮膚など

腫瘍細胞の形や性質から、大きく

ホジキンリンパ腫と

非ホジキンリンパ腫

_{の2種類に分類。}

非ホジキンが大部分

リンパ球の種類と働き

リンパ球は、細菌やウイルスなどの病原体の侵入を

防ぎ、これを排除する（これを免疫という）。

リンパ球にはB細胞、T細胞、NK細胞があり、それぞ

れががん化し、多種多様なリンパ腫を発生する。

B細胞

：抗体という蛋白を作って血液中に放出する。

T細胞

：移植における拒絶反応のような細胞性免疫

を担当する。

NK細胞

：免疫反応を介さないで腫瘍細胞を攻撃する。

悪性リンパ腫タイプ別頻度

日本血液学会、国立病院機構、日本小児血液・がん学会：2013年診断例 B細胞性 82% T/NK細胞性 13% ホジキン 5% その他 0% 悪 悪性リンパ腫10,381例のうち、B細胞リンパ腫が8,447例（81.3%）を占める。

非ホジキンリンパ腫の悪性度分類

悪性度 _{B細胞性 T/NK細胞性} 低悪性度 慢性 （年単位） 小細胞性リンパ腫 MALTリンパ腫 濾胞性リンパ腫 （ｸﾞﾚｰﾄ1,2,3a） 菌状息肉腫 中悪性度 （月単位） マントル細胞リンパ腫 濾胞性リンパ腫（3b） びまん性大細胞型 末梢性T細胞 血管免疫芽球性 未分化大細胞型 高悪性度 急性 （週単位） リンパ芽球性リンパ腫 バーキットリンパ腫 リンパ芽球性 NK/T細胞性鼻型 成人T細胞性

リンパ球の分化と代表的なリンパ腫の発生

（インフォームドコンセントのための図説シリーズ 悪性リンパ腫 医薬ジャーナル社より引用）

びまん性大細胞型

悪性リンパ腫の発生原因

大部分は原因不明、一部に細菌やウイルスが関与 １．_{胃MALTリンパ腫} ヘリコバクター・ピロリ菌陽性例では除菌療法が有効 ２．_{EBウイルス関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫} ・免疫不全関連：移植後、関節リウマチ、AIDS、加齢など ・慢性炎症に伴う：膿胸後リンパ腫 ３．_{EBウイルス関連T/NK細胞リンパ腫} ・節外性NK/T細胞リンパ腫－鼻型 ・小児全身性EBV陽性T細胞リンパ増殖異常症 ４．_{成人T細胞白血病/リンパ腫} HTLV-1に感染 数十年後に発症 （累積発症率 2～5%) 沖縄九州地方に多いが新潟でも散発。

検査と診断 （１）リンパ腫の確定と病型診断

・ リンパ節または腫瘍生検 しこりのあるリンパ節あるいは腫瘍の一部を外科的に採取 ・病理組織診断：免疫染色による病型分類 採取した組織を顕微鏡で観察し、リンパ腫細胞の形や免疫 染色の特徴から詳細な病型を決定する。 ・染色体分析、遺伝子診断 詳細なリンパ腫の病型や治療選択・治療反応性を検討する 濾胞性リンパ腫 CD20陽性→B細胞性

検査と診断 （２）病期診断のための検査

１．病歴（問診）：これまでの経過、発熱、体重減少、寝汗など ２．診察：リンパ節の腫れの部位や大きさ、扁桃腺の腫れ、 腹部のしこり、肝臓脾臓の腫れ、皮膚 の異常など ３．血液検査：白血球、赤血球、血小板、肝機能、腎機能、血糖 ウイルス関連検査；肝炎ウイルス、HTLV-1、HIV、EBVなど ４．骨髄検査：腸骨に針を刺して骨髄液を吸引する骨髄穿刺、 組織を採取する骨髄生検で骨髄への浸潤やその状態を見る

検査と診断 （２）病期診断のための検査

５．画像診断：胸部X線、超音波検査、CT, MRI検査、PET検査 病変の大きさや広がり、胸水、腹水の有無など

６．消化管内視鏡検査：病変があれば生検、ピロリ菌検査など ７．脳脊髄液検査：脳や髄膜にリンパ腫浸潤が疑われた場合

病期分類（Ann Arbor分類）

I期：1つのリンパ節領域、リンパ節以外の臓器の限局的な病変にとどまっている。 II期：横隔膜を境界として、その上または下のいずれか一方に限局した2つ以上の リンパ節領域、リンパ組織の病変。 B症状：38℃以上の発熱、寝汗、体重減少がある場合は“B”, なければ“A”とする。 B症状なければ 病期 IA 両側頸部リンパ節、縦隔病変に加え 最近強い寝汗あり： 病期 IIB

病期分類（Ann Arbor分類）

III期： 横隔膜の両側に及ぶリンパ節領域またはリンパ組織の病変 IV期： リンパ節以外の臓器への広範な浸潤。たとえば、骨髄、肝臓など 発熱、寝汗、体重減少なし 病期 IIIA CT検査で肝臓に多発性病変あり 原因不明の発熱持続：病期 IVB

悪性リンパ腫の治療

リンパ腫の種類

悪性度 病型（B or T/NK細胞性）

進み具合

（病期）

進行に影響

する因子

（予後因子）

治療方針

進行に影響する因子：予後因子とは

国際予後指標：International Prognostic Index: IPI

予後因子 予後不良因子 年齢 血清LDH PS* 病期 節外病変数 61歳以上 正常上限を超える 2～4 III またはIV 2以上 *PS:Performance Statusとは全身状態の指標 PS0: 無症状 、PS1：軽度の症状があり、PS2: 日中の50%以上は起居 PS3:日中の50%以上は就床、PS5:終日就床 予後不良因子の数によってriskを決定

0または1：low risk(L) 2: low-intermediate risk (LI) 3: high-intermediate risk (HI) 4または5: high risk(H)

国際予後指標（IPI)による各リスクグループの

生存曲線

L: low risk, LI: low-intermediate risk, HI: high-intermediate risk H: high risk (N Eng J Med.329:987-994, 1993より引用

非ホジキンリンパ腫の病型・病期と治療

低悪性度リンパ腫での主な治療選択肢

I期

II期

III、IV期

放射線治療 _{経過観察、抗がん剤治療} (+抗CD20 モノクローナル抗体)* 圧迫症状部位への放射線治療 ２つの病 変が近い 2つの病変が 離れている I期の胃MALT リンパ腫では ピロリ菌の除菌が第一選択 * CD20抗原陽性例

中悪性度リンパ腫での主な治療選択肢

I、II期

III、IV期

抗がん剤治療 (+抗CD20 モノクローナル抗体)* 抗がん剤治療＋放射線治療 抗がん剤治療 (+抗CD20モノクロー ナル抗体)*

高悪性度リンパ腫での主な治療選択肢

抗がん剤治療(+抗CD20モノクローナル抗体)* * 抗CD20抗原陽性例

ホジキンリンパ腫の病型・病期と治療

限局型：I,II期

進展型：III,IV期

結節性リンパ球優位 型ホジキンリンパ腫 古典的 ホジキンリンパ腫 B症状(発熱、 体重減少、寝 汗）がない B症状 がある 放射線治療 抗がん剤治療＋放射線治療 抗がん剤治療

分子標的薬剤とは

 腫瘍細胞の持つ

分子

（蛋白質）を

標的

にして、

腫瘍細胞をピンポイント攻撃

する。

 標的分子を持たない正常細胞は攻撃しない。

 抗がん剤のような血液毒性や嘔気・脱毛など

は、ほとんど認めない。

 モノクローナル抗体による

インフュージョン・リア

クション

_{、TK阻害剤による間質性肺炎など、特有}

の副作用には注意が必要

血液腫瘍に対する分子標的薬剤

一般名 商品名 標的分子 適応疾患 リツキシマブ リツキサン _{CD20 B細胞リンパ腫} オファツムマブ アーゼラ _CD20 慢性リンパ性白血病 モガムリズマブ ポテリジオ _CCR4 成人T細胞白血病/リンパ腫 末梢性T細胞リンパ腫 ブレンツキシマブ ベドチン アドセトリス CD30 ホジキンリンパ腫 未分化大細胞リンパ腫 ゲムツズマブ オゾガマイシン マイロターグ CD33 急性骨髄性白血病 １．モノクローナル抗体 ２．チロシンキナーゼ阻害剤 イマチニブ グリベック _BCR/ABL 慢性骨髄性白血病

ADCC Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 補体系 活性化 NK細胞、マクロファージ CDC Complement-dependent cytotoxicity リツキサン リツキサン Bリンパ球 Fcレセプター CD20抗原 CD20抗原陽性Bリンパ球

作用機序

リツキシマブ（リツキサン）：抗CD20モノクローナル抗体

リツキサンの

Infusion reaction

(インフュージョン・リアクション） Rituximab（リツキサン）投与後24時間以内に多く発現する副作 用、特に初回では90%に出現。 主な症状：発熱、悪寒、悪心、頭痛、掻痒、発疹など 重度の場合：低血圧、アナフィラキシーなど 注意を要する患者 ・血液中に腫瘍細胞が大量にあるなど腫瘍量の多い患者 ・脾腫を伴う患者 ・心機能、肺機能障害を有する患者 対処方法 ・前投薬：解熱鎮痛薬・抗ヒスタミン剤の予防的投与 ・注入速度を緩めるか、投与を中断し、対症療法を行う ・重篤な場合は直ちに中止し、昇圧剤、酸素投与など

Rituximab(モノクローナル抗体）による副作用

リツキサン ： 375 mg/ m2 _{、1週間間隔 、8回投与 （点滴静注）} 生理食塩液または5％ブドウ糖液にて1mg/mLに調整 前 投 与 ： リツキサン各点滴静注開始30分前に経口投与 解熱鎮痛剤 ：アセトアミノフェン 400 mg 抗ヒスタミン剤 ：d-マレイン酸クロルフェニラミン 2 mg 前投与 100 mg/ 時 30分 1時間 1時間 残りの時間 リツキサン点滴静注速度 25 mg/ 時 200 mg/ 時

リツキサン投与方法

Ｂ細胞リンパ腫の標準的治療

リツキサン併用CHOP療法(R-CHOP)

1 2 3 4 5 6 ・・・・・・・22日 リツキサン _375mg/m2 アドリアマイシン50mg/m2 オンコビン _1.4mg/m2 エンドキサン 750mg/m2 プレドニン _{40mg/m2 内服5日間} ・日本では、特に高齢者に対しアドリアマイシンの代わりにTHP-ADR (ピラルビシン）を使用するR-TCOP療法を選択することが多い。 ・年齢、合併症、PSによって投与量を調整する。 ・外来では リツキサンとCHOP療法を1日で投与する。 （外来）

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する

CHOPとR-CHOPの比較（GELA 98.5 syudy)

症例１．発症時37歳女性 濾胞性リンパ腫（病期 IVA) X年 初診。全身リンパ節腫脹、肝脾腫、骨髄浸潤あり：病期IVA リンパ節生検で濾胞性リンパ腫と診断。 CHOP 6サイクル＋CVP 6サイクルで部分寛解 X+2年 再燃し、TCOP 7サイクル＋CVP5サイクルで部分寛解 X+5年 再燃しサルベージ療法後 重症帯状疱疹 X+7年 肝機能障害(GOT 946), HBｓ抗原陽性化、 INF-α併用しながらTCOP 6サイクル、以後経過観察 X+14年 全身リンパ節腫脹著明、末梢血に腫瘍細胞出現（白血化） Lamivudine使用しながらTCOP 6サイクル施行したが水腎症出現。 リツキサン単独 週1回 4回施行後 ほぼ完全寛解にいたり、 以後無治療で経過観察。13年間（発症より27年）寛解維持している。 X+17年 Lamivudine中止5か月後肝炎再燃し、再開。 X+20年 HBV-DNA陰性化、X+21年 Lamivudine中止、以後再燃なし。 【リツキサン単独療法が著効した事例】

症例１ リツキサン投与前後の腹部CT

投与前(X+14年)

投与3.5年後

傍大動脈リンパ節の縮小（ ） と左水腎症の改善（ ）を 認める。のう胞は不変（ ）

脾腫は消失( )

症例2：46歳女性 濾胞性リンパ腫 病期 IVB

200X年 全身リンパ節腫脹で紹介受診。リンパ節生検で

濾胞性リンパ腫（CD20+)と診断。治療希望せず経過観察自己中断。 200X+2年 全身リンパ節腫脹が増強し、再受診。体重減少、寝汗あり

WBC 59,600/μL (リンパ腫細胞 84.5%),Hb 6.5g/dl、血小板20.4万 LDH 613 IU, sIL-2R 10,400 U/mL

IPI ：high riskにて予後不良と判断し、初回治療時に自己末梢血幹細胞

移植併用大量化学療法（auto-PBSCT)の適応と判断した。 寛解導入療法 及びauto-PBSCTで寛解を得たが、3年後 再燃有り、 サルベージ療法（リツキサン＋ベンダムスチン併用療法）施行。 腫瘍縮小後は、再発予防のため、地固め療法として「ゼヴァリンによる RI（アイソトープ）標識抗体療法」を行う予定。 【初回寛解時に自己末梢血幹細胞移植併用大量化学療法施行例】

大量隔週 R-TCOP-G

Rituximab 375mg/m2 _d-1 THP-ADR 75mg/m2 _d1 CPA 1,000mg/m2 _d1 VCR 1.4mg/m2 _d1 PSL 50mg/m2 _d1~5 G-CSF 2μg/kg d6~ 自己末梢血幹細胞採取 CPA 60mg/kg d-4,-3 VP-16 250mg/m2 _d-4,-3,-2 L-PAM 130mg/m2 _d-1 Dexa 40mg/body d-4~-1

移植前大量化学療法

LEED療法

CD34+_{細胞 2.6x10}6_/kg

自己末梢血

幹細胞移植

症例２の治療概要

症例2 入院時頸部CT

(200X年2月)

PBSCT後頸部CT

症例２

入院時

胸部CT

PBSCT後

胸部CT

(200X年2月) (200X年6月)

症例2 入院時腹部CT PBSCT後腹部CT

ゼヴァリンによるRI(アイソトープ）標識抗体療法

放射性同位元素_{（アイソトープ）であるイットリウム-90(90Y)を結合した} モノクローナル抗体（イブリツモマブ）を静脈注射し、リンパ腫細胞に 結合した抗体の90Yから放射されるベータ線によってリンパ腫細胞に ダメージを与える治療。

ゼヴァリンによるRI標識抗体療法

【適応】 CD20陽性の再発または難治性の「低悪性度B細胞性 非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫」 【治療スケジュール】 約10日間の入院治療、治療は1回のみで終了 1日目 ①リツキシマブ 3~6時間で点滴、投与4時間以内に ②_{インジウム-111(111In)イブリツモマブを10分で静脈注射} 3~4日目 ②投与48～72時間後、ガンマカメラを用いて画像診断を行う。 111Inイブリツモマブから放射されるガンマ線により、薬剤の体内分布 を測定し、骨髄に著明な分布が認められる場合は治療不適格と 判断し、以後の治療（90Yイブリツモマブ）は中止する。 7~9日目 ①リツキシマブ 3~6時間で点滴、投与4時間以内に ②_{イットリウム-90(90Y)イブリツモマブを10分で静脈注射} B細胞リンパ腫のCD20抗原に結合し、90Yから放射されるベータ線 （5.3mmの範囲に影響）によって、リンパ腫細胞にダメージを与える。

化学療法の副作用

１．消化器症状：吐き気（悪心）・嘔吐

下痢・便秘、腹痛

２．骨髄抑制：白血球減少、貧血、血小板減少

３．皮膚障害：血管外漏出、血管炎、薬疹、脱毛

４．腎障害

５．肝障害

６．心筋障害

７．肺障害：間質性肺炎

８．神経障害、９. 性腺障害

消化器症状：便秘

【原因】

 制吐剤の使用により、腸管の蠕動運動が低下

 ビンクリスチンによる末梢神経や自律神経の障害によ

る腸管運動の低下

 食事量や水分摂取量の減少・食事内容の変化

【治療】

 消化管運動改善薬

 便が硬くなっている場合は緩下剤：酸化Mgなど

麻痺性イレウスにならないように早期の対策が必要

骨髄抑制：抗腫瘍剤による造血障害

白血球（好中球減少）

：発熱、肺炎、敗血症など

感染症の予防と治療、G-CSF製剤の投与

G-CSF:好中球（白血球）の造血・動員を刺激する薬剤

赤血球減少（貧血）

：めまい、息切れ、倦怠感

赤血球製剤の輸血（血色素 7g/dl以上目標）

血小板減少

：出血傾向：紫斑、粘膜出血

血小板製剤の輸血（血小板１～２万保つ）

白血球（好中球）減少に対する支持療法

白 血 球 数

治療日数

0 7 14 21

1000 2000 4000 G-CSF CHOP 発熱 抗生物質 PEG-G-CSF

リンパ腫の免疫不全と易感染症

 リンパ腫＝リンパ球の腫瘍化（正常に働かない） Bリンパ球：液性免疫（免疫グロブリン産生） ウイルス感染：帯状疱疹、サイトメガロウイルス Ｂ型肝炎ウイルスの再活性化→ 劇症肝炎 細菌感染：肺炎球菌 Tリンパ球：細胞性免疫、免疫の司令塔 ニューモシスチス肺炎、結核、非定型抗酸菌症  化学療法による好中球減少 細菌感染：緑膿菌、大腸菌その他の腸内細菌 真菌感染：カンジダ、アスペルギルス、ムコール  ステロイドによる免疫不全（リンパ球機能の抑制）

白血球（好中球）減少時の感染対策

 清潔に保つ 口腔内：うがい、はみがき 手指 ：手洗い、アルコール擦り込み 身体 ：積極的に風呂（シャワー）に入る  発熱時の抗菌薬投与 可能な限り早く（翌日まで待たない） 多くの細菌に十分な抗菌力を持つ薬剤を選択 検査（血液培養、胸部X線など）を行いながら  免疫力・体力を落とさない。 前向きに考える。十分な休息・睡眠、栄養補給

リンパ腫治療におけるHBV再活性化

 抗腫瘍剤治療（ステロイドを含む）

 リツキシマブ（抗CD20抗体）

 造血幹細胞移植療法

 これらの治療による免疫力の低下が、HBVの 再活性化を惹起し、重症肝炎を発症する危険あり。  慢性肝炎やキャリアの患者には、抗ウイルス剤を 併用しながら、利益が上回る場合のみ治療を行う。  HBs抗原陰性でも、HBs抗体、HBc抗体陽性例では 定期的に_HBV-DNAを測定し、陽性化したら抗ウイルス 剤の予防投与が必要。

まとめ（１）

１．悪性リンパ腫は、リンパ節のほか、全身のあらゆる臓器 から発生しうるためさまざまな症状が見られます。 ２．リンパ腫の種類（病型）、悪性度、病期（進み具合）、 予後因子によって治療方針を決めるため、生検による 組織診断、免疫染色、遺伝子検査、骨髄穿刺・生検、 画像診断など、様々な検査が必要です。 ３．全身の化学療法が中心ですが、分子標的治療薬の併用、 放射線治療を組み合わせ、治療効果を高めます。

まとめ（２）

４．再発例や難治例では、自己末梢血幹細胞移植併用 大量化学療法が選択されることがあります。 ５．低悪性度Ｂ細胞性リンパ腫やマントル細胞リンパ腫の 再発・難治例にサルベージ療法として抗腫瘍薬（ベンダ ムスチンなど）、ゼヴァリンによるＲＩ標識抗体療法など 新しい治療法があります。 ６．化学療法による副作用に対し、様々な支持療法を併用し、 化学療法を安全に実施します。 ご静聴ありがとうございました。