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緒 言
ニューモシスチス肺炎（pneumocystis pneumonia:
PCP） は，酵母様真菌であるニューモシスチス・
ジロヴェシィ（pneumocystis jiroveci）によって引 き起こされる肺炎である．正常な免疫能力を持つ 症例に発症することは希であり，血液疾患や固形 がん，ステロイド剤および免疫抑制剤長期使用，
生物学的製剤投与，臓器移植後，後天性免疫不全
症候群（AIDS）などによる免疫低下時に発症す
る日和見感染症である．1）
治療にはスルファメトキサゾール・トリメトプ リム（ST合剤）の内服・注射，ペンタミジンの 吸入・注射が使用されるが，1）治療に長期間を要 し，原疾患の治療継続にも支障をきたすことがあ る．発症予防にはST合剤の内服が頻用され，
＊ 愛媛県東温市志津川
医療薬学
39(8) 465―470 (2013)
悪性リンパ腫患者におけるニューモシスチス肺炎予防に対する ST合剤投与開始時期の検討
井門敬子1，薬師神芳洋2，田中亮裕＊1，東 太地3，末丸克矢4，安川正貴3，荒木博陽1 愛媛大学医学部附属病院薬剤部1，愛媛大学医学部附属病院腫瘍センター2
愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻生体統御内科学3，就実大学薬学部4
Examination of the Appropriate Timing of Trimethoprim-sulfamethoxazole Administration for the Prevention of Pneumocystis Pneumonia in Patients with
Malignant Lymphoma
Keiko Ido1, Yoshihiro Yakushijin2, Akihiro Tanaka＊1, Taichi Azuma3, Katsuya Suemaru4, Masaki Yasukawa3 and Hiroaki Araki1
Division of Pharmacy, Ehime University Hospital 1, Cancer Center in Ehime University Hospital 2, Department of Bioregulatory Medicine Ehime University Graduate School of Medicine 3,
School of Pharmacy, Shujitsu University 4 Received October 27, 2012 Accepted May 28, 2013
Pneumocystis pneumonia (PCP) is an opportunistic infection in people with weakened immune systems, such as people with blood disorders, solid cancers, or acquired immunodeficiency syndrome or who are undergoing immunosuppressive drug therapy or treatment with biological medical products. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP- SMX) is frequently used for prophylaxis of PCP. The dosage and timing of TMP-SMX administration is not clear, although National Comprehensive Cancer Network guidelines suggest the use of TMP-SMX for prophylaxis of PCP in high-risk cancer patients undergoing chemotherapy. We investigated whether the timing of TMP-SMX administration is related to prophylaxis of PCP in patients with malignant lymphoma. The incidence of PCP was 9.9％ (7/71 patients) in patients with malignant lymphoma, 7.5％ (4/53 patients) in patients with B-cell lymphoma, and 16.6％ (3/18 patients) in patients with T-cell lymphoma. Receiver operating characteristic analysis showed that the cut-off level of peripheral blood lymphocytes for TMP-SMX administration was 250 /μL. TMP-SMX administration in seven to eight tablets per week (e.g., one tablet per day or four tablets twice a week) would be appropriate prophylaxis of PCP in high-risk cancer patients undergoing chemotherapy. We suggest that monitoring of peripheral blood lymphocytes is important and that TMP-SMX administration must start before the peripheral blood lymphocyte level reaches < 250 /μL.
Key words ―― pneumocystis pneumonia, trimethoprim-sulfamethoxazole, malignant lymphoma, cancer chemotherapy
一 般 論 文
AIDSではCD4リンパ球数が200 /μL以下になる と予防投与を開始することが推奨されている．2）
一方，がん化学療法におけるST合剤投与は，医 師の裁量の範囲で行われており，その開始時期や 用法用量も多様である．
今回，悪性リンパ腫症例におけるPCPの予防 に対するST合剤の投与方法の標準化を目的とし て，愛媛大学医学部附属病院における悪性リンパ 腫症例のPCP発症や予防の現状について調査し，
予防開始時期とST合剤の用法用量について検討 した．
方 法
1．対象症例
2004年10月1日～2007年3月31日に愛媛大 学医学部附属病院においてST合剤（バクタⓇ錠・
顆粒）が処方され，タイプ分類が確定している成 人の悪性リンパ腫症例71例を対象とした．なお，
本研究は愛媛大学医学部附属病院臨床研究倫理委 員会の承認を得て行った．
2．調査方法
診療録より患者背景，治療内容並びに経過を調 査した．観察期間はST合剤投与開始から終了ま での期間とした．
血清中β-Dグルカンが11 pg/mL以上であり，
かつ胸部レントゲン・CTでびまん性スリガラス 陰影が認められた場合をPCP発症例（PCP susp.
（＋））とし，それ以外を非発症例（PCP susp. （⊖））
と定義した．対象症例におけるPCP susp.（＋）例 の割合をPCP発症率とした．
3．統計解析
リンパ球数とPCP発症との関係は，受診者動 作 特 性 分 析 曲 線（receiver-operating characteristic
（ROC）曲線）により検討した．ROC曲線はリン パ球数をPCP発症のカットオフ値としたときの 感度を縦軸に，（1－特異度）を横軸にプロット することにより作成し，PCP発症に対するリンパ 球数の閾値を得るため，リンパ球数毎に陽性尤度 比（＝感度/（1－特異度））を求めた．ここでの
感度は，PCP発症群においてカットオフ値以上のリ ンパ球数であった症例の割合，また特異度は，PCP 非発症群においてカットオフ値未満のリンパ球数 であった症例の割合を示した．全ての解析には，
Microsoft Excel 2000を用い，有意水準はP < 0.05 とし，Welch＇s t-test，カイ2乗検定により検定した．
結 果
1．患者背景
71例の内訳は男性41例，女性30例であった
（表 1）．PCP susp.（＋）群 は男性3例，女性4 例の計7例で，平均年齢59歳（32～81歳）であっ た．PCP susp. （⊖）群は男性38例，女性26例の 計64例で，平均年齢65歳（28～81歳）であった．
なお，71例のなかで間質性肺炎での死亡例はな かった．
2．PCP 発症率
PCP 発症率は男性7.3％，女性13.3％であった
（表 1）．
リンパ腫の分類別では，lymphoblastic lymphoma 1 / 1例，m a n t l e c e l l l y m p h o m a 1 / 2例，
angioimmunoblastic T-cell lymphoma 1/3例，
peripheral T-cell lymphoma 1/7 例，follicular lymphoma 1/14 例，diffuse large B-cell lymphoma 2/31例で，B細胞系リンパ腫7.5％（4/53例），T 細胞系リンパ腫16.6％（3/18例）であった（表 2）．
3．ST 合剤投与開始時の白血球数・リンパ球数 ST合剤開始時の白血球数は，PCP susp.（＋）
では3400±3115 /μL，PCP susp.（⊖）は4898±
2704 /μLで有意差はなかった（表 3）．リンパ球
数は，PCP susp.（＋）は185±190 /μL，PCP susp.
（⊖）は708±704 /μLであり，PCP susp.（⊖）で 表 1 患者背景
PCP susp. （＋） （－） 発症率（％）
男性（例） 3 38 7.3
女性（例） 4 26 13.3
計（例） 7 64 9.9
平均年齢（歳） 59
（32～81）
65
（28～81）
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Vol.39，No.8（2013）
優位な差を認めた（P < 0.01，Welch＇s t-test）．また，
PCP susp.（⊖）の64症例の観察期間中の白血球数，
リンパ球数の最低値は2863±2991 /μL，329±
408 /μLであった．なお，投与開始時期にはPCP
発症前の予防投与だけではなく，発症後の治療投 与開始時期も含んでいる．
4．発症例の詳細
PCP susp.（＋）症例の詳細を表 4に示す．悪
性リンパ腫のタイプでの偏りはなかった．
各症例の治療内容，および発症時期はシクロホ スファミド＋ダウノルビシン＋ビンクリスチン＋
プ レ ド ニ ゾ ロ ン＋L-ア ス パ ラ ギ ナ ー ゼ 療 法
（JALSG ALL202プロトコール寛解導入）Day46
（Day3～29中断含む），メトトレキサート大量療
法3クール目Day16，化学療法（4レジメン）後
の頭部放射線療法12回目（Day25），プレドニゾ ロン単剤療法Day110，R-THP-COP（リツキシマ ブ＋ピラルビシン＋シクロホスファミド＋ビンク リスチン＋プレドニゾロン）療法1クール目 Day13，メトトレキサート大量療法後のシタラビ ン大量療法1クール目Day10，CHOP（ドキソル ビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋
プレドニゾロン）療法1クール目Day16であった．
7例のうち5例がST合剤の予防投与は行われ ておらず，発症後にST合剤の治療量1日9～12 錠が投与されていた．予防投与が行われていた2 症例では，1例がR-THP-COP後，ST合剤1日1 錠を2日間服用後に発症し，もう1例がシタラビ ン大量療法後，ST合剤1日4錠を7日間服用し た後に発症していた．
5．ST 合剤の用法用量
PCP susp. （⊖）症例のST合剤投与方法を表 5に
示す．1日4錠週2回が24例（37.5％）と最も
多く，次いで1日1錠連日19例（29.7％），1日 2錠週2回11例（17.2％），1日1錠週2回４例
（6.3％）であった．用法用量とリンパ球数との間
に偏りはなかった．
表 2 リンパ腫分類別PCP 発症率
分類 合計（例） PCP（－） PCP susp.（＋）
B細胞系
follicular lymphoma 14 13 1
marginal zone B-cell lymphoma 1 1
splenic marginal zone B-cell lymphoma 1 1
mantle cell lymphoma 2 1 1
MALT lymphoma 2 2
Burkitt＇s lymphoma 2 2
diffuse large B-cell lymphoma 31 29 2
53 49（92.5％） 4（7.5％）
T細胞系
peripheral T-cell lymphoma 7 6 1
T-cell lymphoma（unspecified） 2 2
cutaneous T-cell lymphoma 1 1
s u b c u t a n e o u s p a n n i c u l i t i s T- c e l l
lymphoma 1 1
angioimmunoblastic T-cell lymphoma 3 2 1
Sezary syndrome 1 1
NK/T-cell lymphoma (nasal type) 2 2
lymphoblastic lymphoma 1 1
18 15（83.4％） 3（16.6％）
計 71 64（90.1％） 7（9.9％）
表 3 ST合剤開始時の白血球数・リンパ球数
PCP susp. （＋） （－） P
症例数（例） 7 64
白血球数
（/μL）
3400±3115
（100～8500）
4898±2704
（100～10800） 0.1743 リンパ球
（％）
10.3±9.6
（0.5～23.0）
18.7±18.8
（0～100.0） 0.09 リンパ球数
（/μL）
185±190
（4～576）
708±704
（0～3570） < 0.01
＊Welch＇s t-test，Mean±SD
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Vol.39，No.8（2013）
率は7.5％，150 /μL以上で6.7％，200 /μL以上で
3.8％に低下し，250 /μL以上ではリンパ球数にか
かわらず，発症率は2～3％であり，600 /μL以上 の症例では，PCPは発症しなかった．
PCP発症率は，250 /μL以上で1.9％（1/52例），
250 /μL未満では 31.6％（6 /19例）と有意な差（P
< 0.01，カイ2乗検定）を認めた．
考 察
過去に報告されているPCP発症のリスクは，
ステロイド療法においては，プレドニゾロン換算 投与量 16 mg/日以上を8週以上，3）リンパ球数400 /μL以下4）とされている．また，病態としては，
リンパ腫瘍（急性リンパ性白血病，悪性リンパ腫，
成人T細胞性リンパ腫），造血細胞移植時，フル ダラビン投与，5）HIV感染症におけるCD4陽性細 胞数200 /μL未満2）との報告がある．
PCP予防目的のST合剤の用法用量については 1日1錠連日，または 1日4錠週2～3回，5）1日1
～2錠/日連日，または1日2錠週3回，6）1日1錠 連日，または 1日2錠週3回，または 1日4錠週 2回7）の投与法が報告されている．すなわち，ス テロイド剤，HIV感染症におけるPCP予防にお けるST合剤の開始時期，用法用量の報告は散見 されるが，悪性リンパ腫症例でのST合剤予防投 与の開始時期，用法用量についての報告は見当た らない．
悪性リンパ腫患者のPCP予防目的で使用する ST合剤の開始時期と用量を検討するために現状 調査を行ったところ ①悪性リンパ腫における
PCP発症率は9.9％（7/71例）で，有意差はなかっ
たが，女性のほうが高い傾向にあった ②発症症 例と未発症症例で年齢に差はなかった ③リンパ 腫の分類別のPCP発症率は各分類の患者数に偏 りがあり，どの分類が発症しやすいかは不明で あったが，B細胞系リンパ腫7.5％，T細胞系リ
ンパ腫16.6％とT細胞系で多い傾向にあること
が明らかとなった．
ST合剤開始時の白血球数は，PCP susp.（＋），
PCP susp.（⊖）の間で有意差はなかったが，リン
パ球数はPCP susp.（＋）のほうが有意に低く，
リンパ球数が低いことがPCP発症のリスクであ ることを反映していた．また，PCP susp.（⊖）症 例の経過中のリンパ球数の最低値は329±408 /μL であり，ST合剤の予防投与が適切な時期に開始 されていれば，リンパ球が329 /μLに減少しても PCPを発症することはなかった．ROC解析の結 果，陽性尤度比のリンパ球数のカットオフ値は
250 /μLであり，悪性リンパ腫治療後の末梢血リ
ンパ球250 /μL未満になる前に予防投与を開始す
る必要性が示唆された．
ST合剤は予防投与については連日，週2～3回 の服用が推奨されている薬剤であり，1週間あた りで服用する用量で予防効果が異なることが危惧 される．PCP susp. （⊖）症例のST合剤の用法用量
は1日4錠週2回が37.5％と最も多く，次いで1
日1錠連日が29.7％であり，両者で予防投与患者
数の70％あまりを占めていた（表 5）．このこと
より1週間に7～8錠を連日または週2回に分け て服用することでPCPの発症を予防できる可能 性が考えられる．なお，これらの検討結果は，こ れまで報告のあったサンフォード感染症治療ガイ
ド，6）Thomasらの報告7）と類似した予防方法では
あるが，悪性リンパ腫においてもこの方法でPCP の予防は可能であることが示唆された．
PCP発症例7例中5例がST合剤の予防投与は 行われておらず，予防投与が行われていた2症例 でもリンパ球数233 /μLで開始された例と1週間 でリンパ球数が1530 /μLから5 /μLに急激に減少 した1例であり，予防投与はリンパ球数が250 /μL を下回る前に開始し，大量療法などの骨髄抑制が 起こりやすい化学療法では高頻度の血液検査が重 要と考えられる．
これらのことより，悪性リンパ腫治療後の末梢 血リンパ球250 /μL未満の症例では，常にPCPの 発症を念頭に置く必要があり，そこまで低下する 以前にST合剤を1週間あたり7～8錠投与する ことによりPCPの発症は予防できると考える．
しかし，急激にリンパ球が減少する症例もあるこ とから，大量化学療法施行時には，白血球分画の 注意深い観察は重要であると思われる．
以上，これら結果は，後方視的な検討ではある が，悪性リンパ腫症例におけるPCPの予防に対
するST合剤の開始時期，および用法用量を示し た初めての報告である． ST合剤は，錠剤は大き く，顆粒剤はかさが多いため，服用しにくいこと に加え，腎障害，骨髄抑制などの副作用も起こり やすく，患者にとって継続が苦痛になることが多 い薬剤である．今後は薬剤師として，適切な時期
（末梢血リンパ球250 /μLを下回る前）にST合剤 の予防投与の提案を行い，悪性リンパ腫の治療が 滞りなく遂行できるよう寄与することが重要であ ろう．
引用文献
1） 竹末芳生, 山田芳嗣, “麻酔・集中治療院のため の抗菌薬使用と感染対策”, 克誠堂出版, 東京, 2012, pp.114-116.
2） Kaplan JE, Benson C, Holmes KH, Brooks JT, Pau A, Masur H, Guidelines for prevention and treatment of
opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents, MMWR Recomm Rep, 2009, 58（RR-4）, 6-10.
3） Sepkowitz KA, Brown AE, Armstrong D, Pneumo- cystis carinii pneumonia without acquired immuno- deficiency syndrome, Arch Intern Med, 1995, 155, 1125-1128.
4） 田中良哉, 免疫疾患の既存治療法の評価とその 合併症に関する研究, 厚生労働科学研究費補助 金（免疫アレルギー疾患予防・治療研究事業）
総括研究報告書, 2006, pp.4-14.
5） 勝俣範之, 安藤正志, 山本 昇, 濱口哲弥, 金 成元, 向井博文, “がん診療レジデントマニュア ル”第5版, 医学書院, 東京, 2010, pp.335-338.
6） Gilbert D, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers
HF, Saag MS, “日本語版サンフォード感染症治
療ガイド2011”, ライフサイエンス出版株式会 社, 東京, 2011, pp.205-219.
7） Thomas CF, Limper AH, Pneumocystis Pneumonia, N Engl J Med, 2004, 350, 2487-2498.
