症 例
２ 度の肝切除術を施行した成人型シトルリン血症を背景とした
肝細胞癌の １ 例
東北大学移植・再建・内視鏡外科 小 林 仁 存 川 岸 直 樹 宮 城 重 人 中 西 史 症例は71歳の男性．68歳時に異常行動で発症し，遺伝子検索を含めた精査の結果，成 人型シトルリン血症と診断された．外来通院中の定期腹部超音波検査にて肝S7 の充実 性腫瘍を指摘され，造影CT・プリモビスト造影MRIで早期濃染パターンを示し，肝細 胞癌疑いの診断で当科紹介となった．肝S7 部分切除術を施行し，病理組織学的に高～ 中分化型肝細胞癌と診断された．術後 ６ カ月目に切除部近傍に再発をきたし，再度，肝 S7 部分切除術を施行した．切除範囲を最小限に留め，術後早期に個人対応食の経口摂 取およびアルギニン製剤・ピルビン酸製剤を再開することで順調な経過が得られた．成 人型シトルリン血症に肝細胞癌を併発した報告は散見されるが，外科的切除を行った報 告は少なく極めて稀な症例と考えられたため，若干の文献的考察を加え報告する． 索引用語：成人型シトルリン血症，肝細胞癌，肝切除 はじめに 成人型シトルリン血症（Ⅱ型シトルリン血症： adult-onset type Ⅱ citrullinemia，以下CTLN2）は， 高アンモニア血症・高シトルリン血症により，意識障 害・失見当識・異常行動・痙攣などの多彩な精神神経 症状を呈する常染色体劣性遺伝性疾患である．肝臓特 異的にアルギニノコハク酸合成酵素（argininosucci-nate synthetase，以下ASS）の量的低下を示し1），様々 な程度の脂肪肝をきたすとされている2）．また，高ア ンモニア血症による脳症のコントロール不良例では， 肝移植の適応になる疾患でもある2）3）．CTLN2 に肝細 胞癌を生じた報告は散見されるが，外科的治療を行っ た報告は極めて少なく，渉猟した範囲では ４ 例の報告 があるだけである4）～7）．今回，同症を背景とした肝細 胞癌に対し ２ 度の肝切除術を施行し， ５ 年無再発で経 過観察している症例を経験したので報告する． 症 例 患者：71歳，男性． 主訴：腹部超音波で肝腫瘍を指摘． 既往歴：白内障，気管支喘息． 家族歴：両親がいとこ婚．９ 人兄弟の ４ 番目（次男）． ３ 番目の長男は ２ 歳時に死亡（詳細不明）．５ 番目の姉・ ９ 番目の弟に，くも膜下出血． ７ 番目の弟が脳梗塞で 43歳時に死亡． 生活歴：農業．青大豆・ピーナッツ・豆腐などの豆 類，肉・魚を好み，甘いものは嫌い，ご飯（米）を食 べないといった偏食あり．アルコールは全く飲めない． 現病歴：68歳時，夜急に起き上がり，布団をまさぐ り全裸になる等の異常行動および尿失禁で発症し，近 医より当院神経内科へ紹介された．当初，びまん性 levy小体病などが疑われたが，高アンモニア血症を伴 っていたため消化器内科へ紹介．血中シトルリン 344.9nmol/mlと著明高値から成人型シトルリン血症 が疑われ，遺伝子型検索の結果，G531D homozygote より確定診断に至った．食事療法（高蛋白・高脂質・ 低炭水化物）により全身状態は改善．アルギニン製剤， ピルビン酸ナトリウムを追加処方することで代償期へ と移行した．定期通院中，スクリーニングで施行され た腹部超音波検査で肝S7 に充実性腫瘤を指摘され， 肝細胞癌疑いとして手術目的に当科紹介となった． 入院時現症：身長160cm，体重49kg，BMI 19.1． 血液検査所見：血算に異常を認めず．腫瘍マーカー は，AFP・PIVKA-Ⅱ・CEA・CA19-9 いずれも正常 範囲内であった．肝炎ウイルスは陰性．アンモニア94 2015年 ９ 月 ９ 日受付 2015年10月21日採用 〈所属施設住所〉 〒980-8574 仙台市青葉区星陵町 １ － １μg/dl，シトルリン85.6nmol/mlと軽度高値を示した が，膵分泌性トリプシンインヒビター（pancreatic secretary trypsin inhibitor：PTSI）・ピルビン酸・乳 酸は正常値であった．T-Bil 0.6mg/dl，AST 20IU/l， ALT 18IU/l，Alb 3.8g/dl，PT 86.1％，ICG R15 7.9％
で あ り， 理 学 所 見 と 合 わ せ， 肝 障 害 度A，Child-Pugh A（ ５ 点）と判断した． 腹部超音波検査所見：肝S7 に境界明瞭な低エコー 腫瘤を認めた（Fig. 1）． 腹部CT検査：肝S7 に，単純CTで周囲肝実質と等 濃度，造影により早期濃染し遅延相までやや高濃度を 呈する腫瘤を認めた（Fig. 2）．腫瘍腹側に近接して 嚢胞が存在． 腹部MRI検査所見：周囲肝実質に比べ，T1 強調画 像で低信号，T2 強調画像で軽度高信号，拡散強調像 で高信号を呈する腫瘤を認めた．EOB造影では早期 濃染を示し，肝細胞相で低信号として描出された（Fig. 3）．以上より肝細胞癌と診断した． 手術所見：背景疾患がシトルリン血症であり，術後 残肝予備能がどうなるか不明であることから，肝切除 量を極力少なくする方針とし，部分切除とした．J字 切開で開腹．腹水なし．肝は辺縁鈍で非常に軟らかく， 肉眼的に脂肪肝であった．肝切除前にS4 辺縁より肝 生検を施行．術中超音波でS7 に低吸収を示す境界明 瞭な腫瘍を確認した．明らかな脈管浸潤を疑う所見を 認めず，部分切除術を行った．胆嚢摘出術を追加した． 肉眼所見：摘出腫瘍は，黄色調で均質な軟らかい腫 瘍として認められた（Fig. 4a）．肝癌取扱い規約では， 単純結節型，H1，St-P，3.3 cm，Eg，Fc（－），Sf（－）， S0，N0，Vp0，Vv0，Va0，B0，P0，SM（－），sT2， Fig. 2 腹部造影CT所見：単純CTで周囲肝実質と等濃度（ａ），造影により早期濃染（ｂ）し， 門脈相（ｃ），平衡相までやや高濃度を呈する腫瘤を認めた（ｄ）．腫瘍腹側に嚢胞を認めた． Fig. 1 腹部エコー所見：肝S7 に42×26 mmの境界明瞭 な低エコー腫瘤を認めた（白矢頭）．
Fig. 3 MRI所見：腫瘍は，T1 強調画像で低信号（ａ），拡散強調像で高信号を呈した（ｂ）． EOB造影では早期濃染を示し（ｃ），肝細胞相で低信号として描出された（ｄ）．
Fig. 4 摘出標本および病理所見：ａ．肉眼的に黄色調の均一な腫瘍を認めた．ｂ．腫瘍境界部 （H.E.染色×200）．ｃ．背景肝（H.E.染色×40）．ｄ．背景肝（H.E.染色×200）．
sN0，cM0，StageⅡと診断した． 病理学的所見：境界明瞭な均質な腫瘍であり，中～ 高分化型肝細胞癌の像を呈していた（Fig. 4b）．切離 断端は陰性．背景肝は小葉構造が維持され，線維化を 認めなかったが，びまん性に大～小滴性の脂肪化が観 察された（Fig. 4c，d）．癌取扱い規約では，30mm， 単 純 結 節 型，wel～mod，eg，fc（－），sf（－），s0， vp0，vv0，va0，b0，sm（－），NL，F0，pT2，cN0， pStage Ⅱと診断した．また，背景肝の電子顕微鏡所 見では，ミトコンドリの大小不同が目立つとともに， クリスタが脱落し変性したミトコンドリアを認めた （Fig. 5）． 術後経過：絶飲食期間中は末梢 ３ 号液（ソルデム 3A®）を使用した．第 ３ 病日から，チーズ・ヨーグル ト・ライフロンQL®といった高蛋白食品から経口摂 取を再開．第 ４ 病日より，術前同様の低炭水化物の個 人対応食（蛋白質・脂質・炭水化物の熱量比（PFC比） 19％：46％：35％）を再開した．経過中，高シトルリ ン血症，高アンモニア血症等をきたさず順調に経過し， 第19病日に退院となった（Fig. 6）． 退院後経過：外来通院中，術後約 ６ カ月の腹部CT で肝S7 に腫瘍性病変の出現を認めた．CTおよび MRIにて前回切除した腫瘍と同様の所見を示し，肝 細胞癌再発と診断．再度肝S7 部分切除術を施行した （Fig. 7）．周術期は前回手術時と同様に管理を行い， 経過順調で第22病日に退院した．病理診断は高分化型 肝細胞癌であった．術後 ５ 年が経過するが，無再発生 存中である． Fig. 6 入院後経過：周術期の栄養・内服管理と血漿シトルリン値・血漿アンモ ニア値の変動示す． Fig. 5 背景肝の電子顕微鏡所見：ａ．実倍×6,000．ｂ．実倍×15,000．ミトコンドリアの大小不 同が目立つほか，クリスタが抜け落ち変性したミトコンドリアが認められた．
考 察 シトルリン血症は，アルギニノコハク酸合成酵素 （ASS）の異常により，高アンモニア・高シトルリン 血症をきたす疾患であり，ASS遺伝子の異常に起因 する新生児・小児期発症の古典型シトルリン血症（Ⅰ 型・Ⅲ型シトルリン血症）と，成人型シトルリン血症 （Ⅱ型シトルリン血症：CTLN2）の ３ 型に分類され る8）．このうちCTLN2 は，肝臓特異的にASSの量的 低下を示す常染色体劣性遺伝性疾患である1）．1999年
にCTLN2 の原因遺伝子としてsolute carrier family 25（SLC25）A13が同定され1），後にその産物である
シトリン（citrin）がミトコンドリア内膜に局在する アスパラギン酸・グルタミン酸輸送体であることが判
明した9）．また，Ohuraらが見い出した新生児肝内胆
汁うっ滞症（NICCD：neonatal intrahepatic cholesta-sis caused by citrin deficiency）とCTLN2 の原因が
同一遺伝子であることが明らかにされ10），シトリン欠 損により生後 １ 歳までにNICCDを引き起こし，見か け上は健康な時期を経て成人期にCTNL2 を発症する という疾患概念が確立された11）． CTLN2 における肝細胞癌合併の頻度は ８ ％～14％ 程度と報告されるものの，剖検例も含まれており，外 科的切除を施行した報告は少ない．「CTLN2 」「肝細 胞癌」をキーワードにPubMedおよび医学中央雑誌 で検索したところ，術前にCTLN2 および肝細胞癌の 診断がついたうえで外科的切除を施行した報告は本例 を含め ５ 例のみである4）～7）．また，同一患者に複数回 の肝切除術を施行した例はなく，本例が肝細胞癌に対 し ２ 回 の 手 術 を 施 行 し た 初 め て の 報 告 で あ る． CTLN2 に合併する肝細胞癌の特徴として，通常のウ イルス性肝炎を背景とした肝細胞癌に比べ，発症年齢 が若い，背景に肝硬変がないなどの特徴があるとされ る12）．Soedaらは15例のCTLN2 に合併した肝癌患者 を報告しており，腫瘍発見時の平均年齢が37.1±12.3 歳，肝炎ウイルス感染は15例中 １ 例のみであったと報 告している6）．一方，CTLN2 の発症年齢は11歳～79 歳の報告があるが13），多くは20～40代（平均34.7歳） とされている14）15）．本症例はCTLN2 発症が68歳，肝 細胞癌指摘が71歳と，いずれも平均より高齢での発症 であることが特徴的である． CTLN2 における肝細胞癌発症のメカニズムとして は，in vitroにおいて，過剰なシトルリンそのものが 肝細胞の増殖を促進し発癌へ関与する可能性があると する報告がある12）．また，シトリンはミトコンドリア 内膜上にあるアスパラギン酸・グルタミン酸輸送蛋白 であるが，この欠損によってASSの基質となるアス パラギン酸がミトコンドリア内から細胞質に供給でき ず，また解糖によって生じた細胞質内NADHを還元 当量としてミトコンドリア内へ輸送できず，細胞質に NADHが蓄積する．この蓄積したNADHを低下させ る方向にリンゴ酸・クエン酸シャトルが代償的に働く ため，脂肪酸・中性脂肪合成が亢進し，様々な程度の 脂肪肝を生じる．これら脂肪肝を背景とした，酸化ス トレス・脂質過酸化が，肝細胞障害，非アルコール性 脂肪肝炎，延いては肝細胞癌を引き起こす可能性があ ると推察されている4）6）16）～18）．本例では，肉眼的・病 理学的に背景肝の脂肪化を認めたものの，脂肪肝炎や 線維化の所見は認めなかった． CTLN2 の治療法は，高アンモニア血症（の予防） に対する治療や脳浮腫に対する治療などの保存的治療 と，肝移植に大きく分けられる2）3）．前者の一つとして， 食事療法が重要である．一般的な高アンモニア血症の 対症療法，すなわち，低蛋白食・高カロリー輸液・脳 浮腫に対して用いられるグリセオール点滴などは，逆 にCTLN2 を悪化させることが明らかとなった．高カ ロリー輸液・グリセオール投与では，糖質の負荷が細 胞質のNADH上昇を招き，代謝不全を悪化させる． CTLN2 患者では，炭水化物からのエネルギーが得ら れにくいため，蛋白質を多く摂取することでアミノ酸 由来のケト酸をエネルギー源とし，細胞質のアスパラ ギン酸を増やすと同時にNADHの再酸化を促進させ 代謝を維持しているものと推察されている19）．そのた Fig. 7 第 ２ 回手術時の摘出標本：初回手術時と同様に， 黄色調，境界明瞭な腫瘍であった．
め，一般人の多くが全カロリーの ６ 割程度を糖質から 得ているのに対し，CTLN2 患者は糖質が ３ 割程度で あり，蛋白質・脂質の占める割合が高い．Sahekiらは， シトリン欠損患者の食事調査から，PFC比が19± ２ ％：44± ５ ％：37± ７ ％と報告している20）．CTLN2 患者の特異な食嗜好は上記バランスを保つうえでの合 目的なものであり，手術をはじめとした絶食必要時， あるいは長期入院など食事内容が制限される状況では 注意を要する．その他，治療薬として，アルギニン製 剤・ピルビン酸製剤の有用性が報告されている．アル ギニン製剤は，尿素生成の基質であるアルギニンを多 量に補充することで，肝の残存ASSを活性化して尿 素回路を回転させ，血漿アンモニア値の低下が期待さ れる21）．ピルビン酸製剤は，細胞質で乳酸脱水素酵素 により乳酸に変換し，NAD＋を産生することで効果が 期待されている19）．本症例では，CTLN2 を発症した 入院時には普通食が出されており，経口摂取不良のた め経管栄養が併用され，昏迷状態が継続していた． CTLN2 診断後に低炭水化物食（PFC比 19％：46％： 35％）へ変更，ピルビン酸ナトリウムを追加すること で，意識状態・検査データとも改善し，代償期へ移行 していた．今回の周術期，経口摂取困難な期間に高ア ンモニア血症を呈した場合は点滴アルギニン製剤を用 いる方針で準備を進めていたが，幸い最小限の維持輸 液，高蛋白・高脂質食からの経口再開により，高シト ルリン血症および高アンモニア血症とも生じず，順調 な経過が得られた． 肝切除の術式に関しては，Child-Pughスコア，原 発性肝癌取扱い規約による肝障害度，本邦で広く使用 されている幕内基準などを基に，volumetryを用いた 残肝容積算出を行い，切除可能域を検討するのが一般 的である．これらは主に慢性肝炎・肝硬変を背景とし た原発性肝癌や正常肝における転移性肝腫瘍での切除 を想定したものであり，種々の代謝性疾患に言及した 基準は明らかにされていない．本例では，S7 亜区域 切除も初回選択され得る術式と考えられるが，腫瘍が 肝辺縁に位置し境界明瞭であったこと，画像上脈管侵 襲を認めなかったこと，手術侵襲による肝不全発症の 危惧がぬぐえなかったこと，などを加味し，部分切除 を選択した．しかし，結果的に ６ カ月後に近傍再発を きたして再切除を要した．初回切除時の病理学的切除 断端は陰性であり，多中心性発生の可能性などは残る ものの，術式選択については検討の余地があったと考 える．CTLN2 におけるASSの分布形式については， homogenousなタイプとclusteredなタイプがあると の報告もあり22），代謝の観点から見た残肝予備能は肝 容積だけでは推定できない可能性が残る．今後，こう した代謝性疾患に対応した，より正確な残肝機能評価 法の確立が望まれる． 結 語 成人型シトルリン血症を背景とした肝細胞癌に対 し， ２ 度の肝切除術を施行した １ 例を経験した． 文 献
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A CASE OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA IN A PATIENT WITH ADULT-ONSET CITRULLINEMIA WHO UNDERWENT TWO HEPATECTOMIES
Yoshinobu KOBAYASHI, Naoki KAWAGISHI, Shigehito MIYAGI and Chikashi NAKANISHI Division of Transplantation, Reconstruction, and Endoscopic Surgery, Tohoku University Hospital
The case involved a 71-year-old man who presented with an episodic abnormal behavior at the age of 68 and was diagnosed with adult-onset citrullinemia resulting from close examinations including a gene study. A periodic abdominal ultrasonography while he had been followed in the clinic revealed a solid tu-mor at the segment 7 of the liver. Contrast-enhanced CT scan and primovist enhanced MRI scan showed early enhancement pattern. The patient was thus referred to our hospital with a suspicion of hepatocellu-lar carcinoma. Partial hepatectomy (S7) was performed and highly to moderately differentiated hepato-cellular carcinoma was histopathologically diagnosed. In the sixth month after the operation, recurrence occurred in the vicinity of the resected area, and partial hepatectomy (S7) was performed again. We tried to minimize the resecting area and permitted him to resume oral ingestion of a diet which was made for each patient as well as oral arginine and pyrubic acid preparation in an early time after the second op-eration. Accordingly he could follow a satisfactory postoperative course.
We sometimes encounter reports on cases of hepatocellular carcinoma associated with adult-onset citrullinemia, however, few reports on such cases performed surgical resection have been seen. As this case is considered to be rare, we present this case, together with a review of the literature.
Key words：citrullinemia，hepatocellular carcinoma，hepatectomy
