博士（薬学）野村純宏 学位論文題名
転位ー環拡大反応を基盤とする環状エーテルの合成研究
学位論文内容の要旨
海洋産天然物として特異な化学構造と顕著な生物活性を有する化合物が 数多く単離されているが、その中でもブレベトキシン類、マイトトキシン の様に多環状エーテル骨格をもつ天然物が最近注目をあっめている。これ ら は6、7及び8員環エーテルが梯子状に縮合した他に類のない特異な化 学構造を有しており、また種々の強カな生物活性をもつことより合成化学 の面で、かつ薬理学的にも極めて興味深い。
多環状エーテル構造をもつ海洋産天然物合成においては、6、7、8員 環エーテルの構築、特に7員環以上のエーテル環の立体選択的な構築が重 要な課題となる。現在まで様々なアプローチがなされているが、光学活性 体を立体選択的に得るとぃう点では、エポキシアルコールの閉環反応は極 めて有用と思われる。しかしながら、この閉環反応はエキソ環化反応が優 先 し 求 め る エ ン ド 閉 環 を 行 う に は 一 工 夫 が 必 要 と な る 。 今回、筆者はQ→側鎖に脱離基を有するエーテル環の転位一環拡大反応に よる環状エーテル合成法の開発に成功した。即ち、側鎖に脱離基としてメ シレートまたはブロム基を有する5および6員環エーテルに酢酸亜鉛また は酢酸銀を作用させると、転位―環拡大反応が進行しエンド環化体に相当 する6及び7員環エーテルが立体選択的に生成することを見い出した。特 にメシレートを用いる転位一環拡大反応は、Sharplessの不斉エポキシ化反 応により反応基質として光学活性体が得られることから天然物合成に、よ り効果的である。
本転位一環拡大反応の反応機構を考察した。メシレート2種の立体異性体 を転位反応に付すと、それぞれから単一の立体配置を有する環拡大工ーテ ルが立体特異的に生成し、またコンフォメーションを固定した基質につい て同反応処理したところ、メシルオキシ基に対しアンチペリプラナーなエ―
テル環の結合が転位した。以上のことより、この転位一環拡大反応におい ては、エーテル環のC‑O結合に対し脱離基メシルオキシ基がアンチペリプ ラナーなコンフォメーションをとって転位反応が協奏的に進行する反応機 構が強く支持される。
今 回開 発し た本転位―環拡大反応をタキソール、ヘミブレベトキシンB、 及びマイトトキシンの部分構造の合成に応用した。
夕 キソ ール は北 米産 イチ イの樹 皮か ら単 離された四環性ジテルベンであ り、 強い 抗腫 瘍活 性を 有し 医薬品 とし ての 期待が極めて高い。タキソール D環 部 の4員 環 エー テ ル は 、 生 合 成的 には エポ キシ 環の 転位 反応 によ って 形 成 さ れ る も のと 考 え ら れ る 。 そこ でタ キソ ールC環 部に相 当す る6員環 を有 する エポ キシ ドを 転位 反応条 件、 即ち 、含水アセトン中、酢酸亜鉛あ るい は炭 酸銀 で処理したところ4員環エーテルを得ることができた。即ち、
モデ ル化 合物 を用 いて 、生 合成 類似 経路 によ るタ キソ ールのD環 部合 成を はじめて達成することができた。
っ ぎ に 、7員 環 エ ー テ ル の 構 築 を 天 然 物 ヘミ ブ レ ベ ト キ シ ンBのC及び CD環 部の 合成 に応 用し た。 赤潮 の原 因種Gymnodinium breveの生 産す る毒 素 ヘ ミ ブ レ ベ ト キ シ ンBは 、10個 の 不 斉 炭 素 と 特 異 な 四 環 性6、6、7、 7‑環 状 工 ー テ ル構 造 を 有 し て い る。C環 の基 質と なるC‑3位 に酸 素官 能基 を有 する6員 環エ ーテ ルの メシレ ート 体は 、ゲ ラニ オー ルよ り不 斉エ ポキ シ化経由で合成した。このものを含水酢酸中、酢酸亜鉛と加熱還流する，こ と に よ り 、 転 位← 環 拡 大 反 応 が 進行 しC環部 に相 当す る7員 環エ ーテ ルを 得る こと がで きた 。ま た、 二環性6、6一環 状エーテルのジメシレート体を 転 位 反 応 の 条 件に 付 し 、 一 挙 にCD環 部を 構築 する こと を検 討し た。 先の C環部 合成 の中 間体 を、 再度 不斉 工ポ キシ 化、次いで環化して得られた6、 6‑環 状エ ーテ ルを この 反応 に付す と一 挙に ダブル転位―環拡大反応が進行 しCD環 部 に 相 当す る7、7‑環 状 エ ー テ ル の 立体 選 択 的 合 成 に 成 功し た。
更 に 、 マ イ ト ト キ シ ン の7員 環 エ ー テ ルS及 びY環 部 の 合 成 を 、 転 位 ー環 拡大 反応 でお こな った 。マイ トト キシ ンはシガテラ中毒の原因種であ る渦 鞭毛 藻Gambier仏cusfoxたusが生産する物質で、蛋白質や核酸などの生 体高分子を除けば、天然物中最大の分子量（3422）を持ち、非蛋白質として は最も強い毒性を有する32環陸化合物である。ゲラニオールより得られる2、 6位及び2、5位にメチ´レ基を有する6員環工ーテルを同様の反応条件に付す こと によ り、S及 びY環 に相 当す る7員 環エ ーテ ルを 立体 選択 的． に得 るこ とができた。
以 上、 今回 開発 した 転位 一環拡 大反 応に よる環状エーテルの立体選択的 合成 法は 多環 状エ ーテ ル系 海洋産 天然 物の 合成に有効に利用でき、今後本 系 天 然 物 の 研 究 分 野 が 大 き く 進 展 す る こ と が 期 待 で き る 。
学位論文審査の要旨 主査
副査 副査 副査
教授 教授 助教授 助教授
森 美 和子 松 田 彰 周 東 智 浜 田 辰 夫
学 位 論 文 題 名
転位ー環拡大反応を基盤とする環状エーテルの合成研究
本論 文 の内 容 は 、転 位 ー環 拡 大 反応 を 基盤 と す る新 規か つ有用な 環状エー テルの合成 法の開発 と、それ を用いた 多環状エ ーテル系 生理活性天 然物等の 重要 構 成部 分 の 立体 選 択的合 成に関す るもので あり、次 の2章から 構成され ている。
第1章 にお い て は転 位 ー環拡大 反応を基 盤とする 立体選択 的な環状 工ーテ ル合成法の 開発につ いて述べ られてい る。
環状工ーテ ´レ構造は種々の生理活性天然物に含まれており重要な構成単位 であ る が、 特 に 最近 、 多環 状 エ ーテ ´ レ構 造 を もつ 海洋 産天然物 群が数多 く見 出 され 大 き な注 目 を集 め て いる 。 従っ て 、 その ため の合成手 法の開発 が多くの研 究グルー プにより 活発に研 究されて いるが、 さらに立体 選択的か つ効率的手 法の開発 が待たれ ている。 本論文では、Q―側鎖に脱離基としてブ ロム あ るい は メ シレ ー ト基 を 有 する5及 び6員 環エ ー テルを 転位一環 拡大す るという極 めてユニ ←クな手 法で環状 工ーテル の立体選 択的かつ高 収率の合 成を達成し ている。 特にメシ レート体 を含水酢 酸中、酢 酸亜鉛と反 応させ環 拡大エーテ ルを得る 手法は、 シャープ レスの不 斉エポキ シ化反応と 組み合わ せることに より光学 活性な環 状エーテ ルを立体 選択的に 合成できる ことから 天然物合成 に極めて 有効であ ることが 期待でき る。本反 応は側鎖に 二重結合 等の官能基 を有する 化合物で も収率よ く進行し 、それら は次のエー テル環構 築の 足 がか り と する こ とが で き 、天 然 物合 成 に より 効果 的に利用 できる。
ま た、 そ の 反応 機 構に も考察 が加えら れ、2種の メシレー ト立体異 性体か らそれぞれ 相当する 環拡大エ ーテ炒が 得られる ことを示 し、本転位 ―環拡大 反応が立体 特異的で あること を確認し ている。 またコン ホメーショ ンの固定 した 化 合物 で の 転位 反 応の 結 果 から 、 本反 応 が メシ レー ト基とC−O結合が アンチペリ プラナー な立体配 置を持つ 遷移状態 をへて協 奏的に進行 すること
を解明している。
第2章 に お い て は 、 開 発 し た 本 転 位 ― 環 拡 大反 応 の 種 々 の 天 然 物 合 成 へ の 応用を検討している。
ま ず 、 本 反 応を3員 環 エ ー テ ル の4員 環 エー テル ヘの 環拡 大に 応用 して い る 。 抗 腫 瘍 剤 とし て 期 待 さ れ る タ キ ソ ー ルはD環部 とし て4員環 エー テル 部 を有 して おり 、こ れが 活性 発現に 重要 な役 割を 果た して いることが知られて い る 。 夕 キソ ール の類 縁天 然物 であ るタ クス シン、 バッ カチ ンI等の 化学 構 造 を 考 慮 す る と、 そ のD環 部 （4員 環 部 ） はエ ポキ シ環 の転 位、 環拡 大反 応 で生 成し てい ると 考え られ る。こ の点 に着 目し 、モ デル 化合物において本転 位 一 環 拡 大反 応を 用い てエ ポキ シ環 を4員 環エ ーテ ルに 環拡 大す るこ とに 成 功 し 、 夕 キソ ールD環部 の生 合成 類似 機構 によ る初 めて の合 成を 達成 して い る。
ま た 、 本反 応を 海洋 産多 環状 エー テル 系天 然物の 重要 構成 単位 であ る7員 環エーテル部の合成に応用した。
赤 潮の 原因 種のmnodinium breveの 生産 する 毒素 ヘミ ブレベトキシンBは、
10個 の 不 斉 炭 素と 特 異 な 四 環 性6，6，7，7一 環状 エー テル 構造 を有 して い る。 シャ ープ レス の不 斉エ ポキシ 化反 応等 を用 いて 側鎖 に脱離基メシレート を有 し2− メチ ル―5ー ヒド ロキシ基を有する6員環エーテルを立体選択的に合 成し 、酢 酸亜 鉛と 反応 させ ると目的とする7員環エーテルが好収率に生成し、
C環 部 の 立 体 選択 的構築 に成 功し た。 また 、側 鎖に ジメ シレ ート 基を 配置 し た6．6一 環状 エ← テル を合 成し本 反応 を適 用す ると 、望 むダブル転位ー環拡 大 反 応 が 期 待 ど う り 進 行 し 一 挙 に ヘ ミ ブ レ ベ ト キ シ ンBのCD環 部 （7，7 員 環 工 ー テ ル ）の 合 成 を 達 成 し て い る 。 本CD環合 成は 他グ ルー プに みら れ ない極めて斬新な合成手法である。
更に、シガテラ中毒の原因である渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusが生産する 物質で，蛋白質や核酸などの生体高分子を除けば最大の分子量(3422)を持ち，
非 蛋 白 質 と し ては 最 も 強 い 毒 性 を 有 し て いる マイ トト キシ ンのS及びY環 部 （7員環 エー テル ）の 合成 を検討している。2，6ージメチル−4‑ヒドロキシ 基 お よ び2，5−ジ メ チ ル‑5‑ヒ ド ロ キ シ 基を 有する6員 環エ ーテ ルの 系で も 本 反 応 が 立 体 選択 的 に 進 行 し 、 マ イ ト ト キシ ンのS及びY環 部の 初め ての 合 成が達成された。
以 上の よう に、 本論 文は 、独創 的か つ有 効な 環状 エー テル合成法の開発に 成功 し、 また その 手法 が環 状エー テル 構造 を持 つ生 理活 性天然物合成に極め て有益であることを示じている。これらの成果は、現在活発に研究が行われ ている海洋産多環ヨ犬エーテル系天然物の合成研究の分野を飛躍的に発展させ る．ものである。
従 って 、当 審査 委員 会は 本論文 が博 士（ 薬学 ）の 学位 を受けるに十分な内 容を持っものと認めた。
