博士（薬学）大野 晃 学位論文題名
新規光学活性メ夕口セニルホスフィン配位子の 合 成 お よ び そ れ を用 い た 触 媒 的 不 斉 合成
学位論文内容の要旨
医薬品や機能性材料では鏡像異性体の違いにより生理活性などの諸性質が 大きく異なることが知られている．従って，一方の鏡像異性体を選択的に得 る方法の開発が有機合成上大きな課題となっている．鏡像異性体を選択的に 得る方法にはいろいろあるが，なかでも触媒的不斉合成は触媒量の不斉源か ら多量の光学活性体を得ることが可能であり，高効率な光学活性体の実際的 合成法として注目を浴びている．効率の高い触媒的不斉合成を実現させるた めには，不斉合成に適した新しい錯体触媒反応を開発すると共に，高い触媒 活性と高い立体選択性を同時に備えた不斉触媒のデザインとその具現化が必 要である．以上の観点から，申請者は大きく分けて以下に示す3種類の研究 を行った．
1．ジシランを用いたパラジウム触媒によるアリル位シリル化反応の開発 新規触媒反応としてジシランを用いたパラジウム触媒アリル位シリル化反 応を開発した．ジシランを用いたアリルクロリドのアリ少位シリル化反応は 数例知られているが，反応に高温を必要とし，基質も限られていた．また，
触媒的不斉アリル位シリル化反応の成功例もなかった．申請者は高活性な非 対称ジシランを用いることで穏和な条件下で反応が進行することを見いだ し，また反応の立体化学についても明らかにした．さらに，本反応の不斉化 に成功し，有機合成上有用な光学活性アリルシランを効率良く合成する新た な方法論を確立した．
2． 新規 光学 活性メタロセニルホスフアン配位子の合成および触媒的不斉合成 遷 移金 属錯 体を 用い た触 媒的 不斉 合成 において不斉源として重要な役割を 果た して いる のが 光学 活性 ホス フイ ン配 位子である．当研究室で開発された 光学 活性 フェ ロセ ニル ホス フイ ンは アル ドール反応，水素化反応，アリル位 置換 反応 など の広 い反 応に わた り高 い立 体選択性を与える優れた不斉配位子 であ るが ，申 請者 はさ らに 広範 囲の 反応 において高い立体選択性を発現させ ることを目的として，既存のフェ ロセニルホスフイン配位子の優れた特徴を 生か した 新規 光学 活性 メタ ロセ ニル ホス フイン配位子の開発を行った．この 際，ジアルキ´レ亜鉛を用いた触媒的不斉アルキル化反応により不斉中心を導 入す るこ とに よっ て， 光学 分割 法を 用い ない高効率的で，柔軟性に富み，か つ大 量ス ケー ルに 耐え られ る合 成ル ート を確 立した ．ま た，X線 構造 解析に より 立体 構造 を解 明し ，優 れた 不斉 環境 を有していることを明らかにした・
さら に， 実際 にア リル 位シ リル 化反 応， クロスカップリング反応などの種々 の触媒反応に用いることによりその有用´陸を示し，従来のフェロセニルホス フインのAdvanced Analogになることを示した．
3．パラジウム触媒による不斉環化反応の開発
新た に合 成し たメ タロ セニ ルホ スフ イン配位子の適用範囲を広げるために ノヾラジウム触媒による(Z)−2−ブテニレンジカーボネートと活性メチレン化合 物 の不 斉環 化反 応に つい て検 討し た． 本反応において，高い化学収率で生成 物 であ るピ ニル ジヒ ド口 フラ ンを 得る ことを目的として長時間反応を行うと 化 学収 率は 向上 する もの の短 時間 で反 応を止めた場合にくらべて立体選択性 が 顕著 に低 下す ると ぃう 現象 が見 られ た，申請者は，この現象が生成物のラ セ ミ 化 に よ る も の で あ る こと を明 らか にし ，そ の原 因に つい て探 求し た結 果 ，塩 基性 度の 低い ホス フイ ン配 位子 を用いることによルラセミ化が制御で き るこ とを 見い だし た． さら に反 応を 詳細に検討することにより反応条件を 最 適化 し， 高い 化学 収率 にて 高い 光学 純度を有するビニルジヒドロフランお よ びビ ニル シク ロプ ロパ ンを 得る こと に成功した．また，本反応の立体制御 機構についても明らかにすることができた．
学 位 論 文 審 査 の 要旨 主 査 教 授 森 美 和 子 副 査 教 授 橋 本 俊 一 副 査 教 授 高 橋 保 副 査 教 授 林 民 生
学 位 論 文 題 名
新 規 光 学 活 性 メ タ ロ セ ニ ル ホ ス フ ィ ン 配 位 子 の 合 成 お よ び そ れ を 用 い た 触 媒 的 不 斉 合 成
光 学 活 性 配 位 子 を 含 む 遷 移 金 属 錯 体 を 用 い た 触 媒 的 な 不 斉 反 応 は 光 学 活 性 化 合 物 を 効 率 よ く 合 成 で き る 実 際 的 な 方 法 と し て 活 発 に 研 究 さ れ て い る 分 野 で あ る ， ま た 触 媒 的 不 斉 合 成 の 研 究 を 通 し て 反 応 機 構 な ど 触 媒 反 応 に 関 す る 理 解 を 深 め る こ と が で き る ． こ の よ う な 触 媒 的 不 斉 合 成 の 研 究 を 実 行 す る 上 で 重 要 な 課 題 と し て ， 不 斉 合 成 に 適 し た 新 し い 触 媒 反 応 の 開 発 と そ れ ぞ れ の 触 媒 反 応 に 適 し た 高 い 立 体 選 択 性 を も た ら す 不 斉 触 媒 の 開 発 が あ る が ， 本 論 文 で は こ れ ら の 両 方 に 成 功 し て い る ． 第 一 章 で は 新 規 錯 体 触 媒 反 応 と し て パ ラ ジ ウ ム 触 媒 ア リ ル 位 シ リ ル 化 反 応 を 見 い だ し ， 第 二 章 以 後 は パ ラ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た い く っ か の 不 斉 合 成 反 応 に お ぃ て 高 い 立 体 選 択 性 を 示 す 新 規 光 学 活 性 メ 夕 口 セ ニ ル ホ ス フ イ ン 配 位 子 の 設 計 お よ び 合 成 を 行 っ て い る ・
第 一 章 で は ， 従 来 反 応 基 質 の 置 換 様 式 に 制 限 が あ っ た ア リ ル 位 シ リ ル 化 反 応 に 電 子 吸 引 基 と ア ル キ ル 置 換 基 を 適 切 な 位 置 に も つ 非 対 称 ジ シ ラ ン を 用 い る と パ ラ ジ ウ ム 触 媒 存 在 下 ， 温 和 な 条 件 で 反 応 が 進 行 し 高 収 率 で 塩 化 ア リ ル か ら 目 的 と す る ア リ ル シ ラ ン が 得 ら れ る こ と を 示 し た ． ま た 不 斉 配 位 子 を 用 い て こ の シ リ ル 化 反 応 の 不 斉 化 も 行 い ， 有 機 合 成 化 学 上 有 用 な 光 学 活 性 ア リ ル シ ラ ン の 不 斉 合 成 に 成 功 し て い る ． 第 二 章 ， 第 三 章 で は ， 従 来 触 媒 的 不 斉 合 成 に 不 斉 配 位 子 と し て 用 い ら れ て き た 光 学 活 性 フ ウ ロ セ ニ ル ビ ス ホ ス フ イ ン を 修 飾 し ， よ り 立 体 選 択 性 の 高 い 不 斉 ホ ス フ イ ン を 設 計 し た ． フ ェ ロ セ ン の 中 心 金 属 で あ る 鉄 を ル テ ニ ウ ム に 換 え た ル テ ノ セ ニ ル ビ ス ホ ス フ イ ン は ， ビ ス ホ ス フ イ ン 配 位 子 が 金 属 に キ レ ー ト 配 位 し た と き の バ イ ト ア ン グ ル （ くP‑M―P） が増 大す ると とも に中 心金 属上 の不 斉 環境 がよ
り効果的に構築されることを予測して設計したもので，この不斉環境の向 上は，実際に合成したルテノセニルピスホスフインを配位子とするパラジ ウム錯体はX線結晶構造解析により確認された．また光学活性ルテノセニ ルビスホスフインの不斉誘導能カはいくっかの触媒的な不斉反応でフウロ セン類縁体より高い立体選択性を示すことにより確認できた．さらにフェ ロセニルホスフインの側鎖上にあるアルキル置換基としてメチル基の他に エチル基やブチル基をもつ誘導体の合成ルートを確立し，これらの立体的 な嵩高さを適切に調整することにより，ニッケル触媒グリニヤール不斉ク ロスカップリング反応などで高い立体選択性を実現した．これらの新規光 学活性メタロセニルホスフインはその合成の鍵工程に有機亜鉛試薬による 触媒的な不斉アルキル化を用いており，従来ラセミ体の光学分割により合 成されていた光学活性メタロセニルホスフインの新規合成ルートを開発し た点にも意味がある．第四章はパラジウム触媒を用いた不斉環化反応によ る光学活性ビニルジヒドロフラン誘導体やビニルシクロプロパン誘導体の 不斉合成を取り扱っている．この不斉反応は汀ーアリルパラジウム中間体 への求核攻撃を二度経て進むもので，その不斉誘導機構は極めて興味深い．
また長時間反応させると生成物がラセミ化を受けるため化学収率，不斉収 率ともに満足できる結果を得るためには不斉触媒の特別の設計が必要にな る．申請者はこのラセミ化が0価パラジウム錯体の求核性を低く抑えるこ とにより防げること，また高い不斉収率を得るためには上記の側鎖にエチ ル基をもつ光学活性フェロセニルホスフインやルテノセニルホスフインが 有効であることを見いだし，ホスフイン配位子のりン上にトリフルオ口メ チル基のような電子吸引基を導入することにより高い化学収率，高い不斉 収率の両立を実現した．この過程でルテノセニルビスホスフインを配位子 とするノヾラジウム錯体はフェロセニルビスホスフインを配位子とするもの よりもアリル基質に対する求核性が低いことも見いだした．本環化反応は 二度の7r―アリルパラジウム中間体など多数の中間体を含む触媒サイクル を経由して進行するが，これらの中で実際に立体制御がなされ最終生成物 の立体化学が決定される段階をも明らかにした．すなわち，一回目のrr
−アリルパラジウム中間体がエピ化平衡により安定なデイアステレオマー となった後に求核攻撃を受け，この段階で最終環化生成物の絶対配置，鏡 像異性体過剰率が決定される．一回目の求核攻撃により生成したオレフイ ンはパラジウムから解離することなく二回目の汀一アリルパラジウム中間 体となり，ー回目の求核攻撃の際に決定された立体化学を失うことなく速 やかに最終環化生成物に至る．このような不斉誘導段階の解明は触媒的な 不斉合成反応の研究を行う上で重要な課題であるが，実際に成功した例は 少ない．以上のように，申請者は新しい不斉触媒反応と高立体選択的な不 斉配位子を開発し，その成果によって有機合成化学の発展に貢献したとぃ
える．よって，本論文は博士（薬学）の学位論文として十分価値あるもの と認める．
