博 士 論 文 概 要
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(2) 頚 動 脈 血 管 壁 の 内 膜 が 肥 厚 し 、血 管 内 腔 が 狭 く な る こ と を 頚 動 脈 狭 窄 症 と 言 う 。 頚動脈狭窄症は、血流不全による一過性脳虚血発作や狭窄部血管閉塞による重症 脳 梗 塞 や 狭 窄 部 で 形 成 さ れ た 血 栓 ･プ ラ ー ク 片 に よ る 塞 栓 性 脳 梗 塞 な ど を 引 き 起 こす可能性があり、非常に危険である。頚動脈狭窄症が原因で起こる脳血管疾患 の 患 者 数 は 、年 間 約 1 2 万 人 に の ぼ る と 報 告 さ れ て い る 。ま た 、頚 動 脈 狭 窄 症 は 、 これまで欧米人に多い疾患であったが、近年、食生活の変化に基づく高血圧症や 糖 尿 病 、高 脂 血 症 な ど の 要 因 の 増 加 と と も に 、日 本 国 内 の 患 者 数 も 増 え つ つ あ る 。 頚 動 脈 狭 窄 症 の 治 療 に は 外 科 的 治 療 の 内 膜 剥 離 術 （ Carotid Endarterectomy： C E A ）と 血 管 内 治 療 の ス テ ン ト 留 置 術（ C a r o t i d a r t e r y s t e n t i n g： C A S ）が あ る 。 C A S は 患 者 に 対 し て 低 侵 襲 で あ り 、日 本 で は 2 0 0 8 年 に 保 険 収 載 さ れ た こ と か ら 、 施 行 件 数 が 増 加 し て お り 、2 0 0 5 年 に は 2 8 7 0 症 例 で あ っ た の が 、2 0 0 9 年 に は 5 4 6 4 症 例 と な っ て い る 。2004 年 の 比 較 試 験 結 果 よ り 、CAS は CEA 高 リ ス ク 症 例 に 対 し て そ の 有 効 性 が 認 め ら れ て い た が 、2 0 1 0 年 に 新 た な 比 較 試 験 の 結 果 が 発 表 さ れ 、 CEA 高 リ ス ク 症 例 以 外 の 通 常 症 例 に お い て も 、 CAS の CEA に 対 す る 非 劣 性 が 証 明 さ れ 、 今 後 さ ら に CAS の 件 数 は 増 加 す る こ と が 予 測 さ れ る 。 C A S 施 行 時 に 用 い ら れ る 重 要 な デ バ イ ス と し て は 、狭 窄 部 を 内 側 か ら 拡 張 し 支 えるステントと、狭窄血管を拡張する際に押しつぶされた血管壁に起因する塞栓 物質を捕捉し末梢への飛散を防止するフィルタープロテクションデバイス （ Filter Protection Device: FPD ） が あ る 。 本 研 究 で は 頚 動 脈 用 ス テ ン ト 及 び FPD の 性 能 を 定 量 的 に 評 価 、 比 較 す る こ と 、 またステント留置時の手技やデバイス選択がどのように影響するか評価するため の非臨床評価系を構築することを目的とした。デバイス評価においては、ステン トの拡張力を面圧として定量的に測定可能な装置を開発した。またステントの有 効性を比較するための、病変血管の形状と硬さを模擬した狭窄血管モデルを開発 し 、ス テ ン ト の 比 較 評 価 を 実 施 し た 。F P D の 評 価 で は 、F P D と 血 管 壁 と の 隙 間 面 積を密着度として評価し、血流を模擬した拍動下での擬似塞栓物質の捕捉実験に より捕捉性能の評価を行いその特性を把握した。 本論文は以下に示す６章から構成されている。 第１章では、本研究の背景として、頚動脈狭窄症の治療の現状、関連研究の動 向 、研 究 目 的 、そ し て 社 会 的 ･ 医 療 的 観 点 か ら 見 た 意 義 に つ い て 述 べ 、本 論 文 構 成 を説明する。 第２章では、ステントが血管に及ぼす圧力を測定するための、ステント拡張力 試験機を開発し、ステントの拡張力及び拡張状態を確認し考察することを目的と した。具体的には、今までは、正確な平均面圧を定量的に測定した論文は存在し ないが、この装置は、反円筒形の向かい合わせたジグの中に、ステントを留置し そ の 際 の 力 を 測 定 す る こ と に よ り 、 面 圧 換 算 を 可 能 と し て い る 。 φ 10mm の No.1.
(3) P r e c i s e T M ス テ ン ト （ J o h n s o n a n d J o h n s o n 社 ）に お い て 、φ 5 m m 径 に お け る 面 圧 は 306±6.3mmHg と な り 、 血 圧 か ら 受 け る 圧 力 の 約 2. 5 倍 と 判 明 し た 。 ま た 、 径 の 異 な る 同 じ 銘 柄 の ス テ ン ト 、ス テ ン ト 種 類 の 違 い の 拡 張 力 へ の 影 響 を 確 認 し 、 この後の章で検討する患者血管へのステントからの負荷についての考察に用いた。 第 3 章 で は 、 頚 動 脈 狭 窄 症 病 変 の モ デ ル 設 計 ･製 作 と 、 こ の モ デ ル を 用 い た ス テント留置実験によるステントの比較検討を実施し、ステント選択についての提 言を行った。ステント留置後の血管形状を予測することは重要なことであるが、 同じ患者の同じ病変部に異なるステントを留置することは出来ない。また動物実 験においても、ヒトの頚動脈狭窄病変に形状や物理特性を模擬可能な動物は存在 しない。このため病変部に対する異なるステントの拡張特性を比較することは困 難である。モデルの設計は、まず頚動脈狭窄病変の分類を硬さの観点から実施し た 。 硬 さ に つ い て は 、 臨 床 で の 術 前 診 断 （ CT、 MRI、 エ コ ー ） に て 、 ３ 種 類 （ ソ フトタイプ、中間タイプ、ハードタイプ）に分類し、それぞれの代表症例におい て 、C T デ ー タ よ り 内 腔 形 状 を 模 擬 し た 狭 窄 モ デ ル を 製 作 し た 。こ の モ デ ル で は 、 臨床にて使用したステントを留置した際に、術前術後の狭窄率が臨床例と同じに なる様に硬さを設計した。方法としては、モデルを血管壁部とプラーク部のシリ コーンの２層構造として、それぞれの硬さや厚みについて最適化を実施し、硬さ を模擬した狭窄血管モデルを製作した。各症例にて、最適化されたプラーク部の 硬 さ を 2mm 厚 の シ ー ト を 作 成 し 、 JIS7 号 ダ ン ベ ル 形 状 に て 引 張 試 験 を 行 い 、 ヤ ン グ 率 を 求 め た 。 そ れ ぞ れ の ヤ ン グ 率 は 0.015、 0.12、 0.50N/mm2 と な り 、 ソ フ ト タ イ プ と ハ ー ド タ イ プ で は 、 硬 さ に 30 倍 以 上 の 差 が あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 このモデルを用いた、ステント留置実験において、それぞれの症例に対して最適 ステントを確認評価するため、様々なステントの留置実験を行い、狭窄率の改善 度を比較した。特にソフトタイプの狭窄モデルにおいては、実際に患者に留置し たステントよりも拡張力の弱いステントでも必要な拡張が得られることが示され た。実際の臨床現場では、拡張力の大きい径の大きなステントが選択されること が多く、狭窄部およびステント上端部への負荷が大きい。この結果より、拡張力 の小さなステントを選択すれば、狭窄部への過度な負荷により発生するプラーク 片の脳への飛散が抑制され、ステント上端部での過拡張抑制にも効化が期待され る事が示された。 第４章では、脳梗塞予防のため、末梢への塞栓物質飛散防止の目的で使用する F P D の 基 本 性 能 の 比 較 評 価 を 実 施 し た 。F P D は 、日 本 に お い て 2 0 0 8 年 に 初 め て 、 ANGIOGUARDTM XP（ Johnson and Johnson 社 ） が 保 険 収 載 さ れ 、 本 格 的 に 臨 床 使 用 さ れ る 様 に な っ た 。し か し な が ら 、使 用 が 開 始 後 、塞 栓 物 質 に よ り F P D が 詰まり、血流量が大きく低下した場合、術後の脳梗塞の発症率が高くなるとの報 告が相次ぎ、その性能について疑問がもたれていた。本研究では、評価方法とし No.2.
(4) て 、臨 床 で F P D を 留 置 す る 適 応 径 に お い て 管 と の 隙 間 面 積 の 確 認 を 実 施 し た 。さ ら に ヒ ト 内 頚 動 脈 の 血 流 量 ･ 圧 力 に て F P D の 密 着 度 を 確 認 し た 。以 上 の 結 果 、F P D の 違 い で 、密 着 度 に 大 き な 違 い が あ る 事 が 判 明 し た 。特 に 、A N G I O G U A R D T M X P に お い て は 、 も と も と フ ィ ル ム に 空 け て あ る ポ ア 100μ m に 対 し 、 500μ m 径 の 粒子が入る隙間が管壁との間に生じる事が判明し、ポア径よりサイズの大きい塞 栓 物 質 が 脳 へ 流 出 す る 可 能 性 が 示 さ れ た 。 一 方 、 F i l t e r Wi r e E Z T M （ B o s t o n Scientic 社 ） で は 、 100μ m よ り 大 き な 隙 間 は 確 認 さ れ な か っ た 。 第 ５ 章 で は 、ヒ ト 内 頚 動 脈 の 血 流 を 模 擬 し た 拍 動 流 下 に て F P D の 塞 栓 物 質 捕 捉 性能を、擬似塞栓物質を用いて、その大きさ、量を変化させた際の捕捉率につい て 、比 較 評 価 を 実 施 し た 。こ の 際 ､ 捕 捉 率 を 評 価 す る の み で は な く 、臨 床 で の 使 用 を 考 慮 し 、FPD の 留 置 中 、回 収 時 の ど の タ イ ミ ン グ で 塞 栓 物 質 が 流 出 す る の か を 確 認 し た 。ま た F P D 流 入 側 正 面 よ り ハ イ ス ピ ー ド カ メ ラ を 用 い て 擬 似 塞 栓 物 質 の 流出状況を確認する事により、実際の塞栓物質流出原因の考察を行った。この結 果 、第 ４ 章 で 予 測 さ れ た 通 り 、A N G I O G U A R D T M X P で は φ 5 0 0 μ m の 擬 似 塞 栓 物 質 を 用 い た 実 験 に お い て 、F P D 後 方 へ の 擬 似 塞 栓 物 質 の 流 出 が 確 認 さ れ た 。ま た 、 そ の 流 出 す る タ イ ミ ン グ は 、 FPD 静 置 時 よ り も 、回 収 時 に 多 い 事 も 判 明 し た 。塞 栓 物 質 量 と 捕 捉 率 に つ い て の 実 験 で は 、 文 献 を 参 考 に 塞 栓 物 質 量 を 1mg、 5mg、 10mg、 20mg と 変 化 さ せ た 場 合 の 捕 捉 率 の 違 い を 評 価 し た 。 そ れ ぞ れ の 塞 栓 物 質 量 で の 捕 捉 率 は 、φ 5 m m の 管 に お い て 、A N G I O G U A R D T M X P で は 、6 9 ％ 、7 7 ％ 、 83％ 、69％ と な り 、 Filterwire EZTM で は 99％ 、99％ 、100％ 、100％ と な り 両 者 の 間 に は 、 捕 捉 性 能 に 大 き な 差 が あ る こ と が 確 認 さ れ た 。 ANGIOGUARDTM XP に お い て 、 塞 栓 物 質 量 が 1mg か ら 10mg ま で は 、 捕 捉 率 が 上 昇 し 、 20mg で 大 き く 低 下 す る 理 由 は 、F P D 回 収 時 の フ ィ ル ム を 閉 じ る 際 、F P D 内 部 に 収 ま り き ら ず 、 外部にはみ出してしまう量が多いと考えられ、実際に目視でもその様子が確認さ れ た 。 ま た 、 管 径 が 異 な る 際 の 捕 捉 率 の 評 価 （ 塞 栓 物 質 重 量 ： 5mmg） で は 、 ANGIOGUARDTM XP に お い て 、 φ 4mm： 73％ 、 φ 5mm： 77％ 、 φ ６ mm： 90％ と な り 、 管 壁 と の 密 着 度 が 高 い φ 6mm で の 捕 捉 率 が 高 い 事 が 立 証 さ れ た 。 ま た 、 Filterwire EZTM に お い て は 、 φ ４ mm： 98％ 、 φ 5mm： 99％ 、 φ 6mm： 99％ と な り 捕 捉 率 が 高 い こ と が 示 さ れ た 。FPD か ら 塞 栓 物 質 が 流 出 す る 理 由 は 、① 静 置 状 態 の F P D と 管 壁 の 隙 間 か ら の 流 出 、② 回 収 時 F P D が 動 い た 際 に F P D と 管 壁 と の 隙 間 に 詰 ま っ て い た 塞 栓 物 質 が 流 出 、③ 回 収 時 F P D を 閉 じ た 際 に は み 出 し た 塞 栓物質の流出、の３つの要因が原因である事も実験より判明した。臨床現場で問 題 に な っ て い る 、 ANGIOGUARDTM XP 使 用 時 の 血 流 量 が 低 下 す る 場 合 に 脳 梗 塞 が 発 生 す る メ カ ニ ズ ム は 、 FPD に 塞 栓 物 質 が 多 く 詰 ま り 、 そ の FPD を 回 収 す る 際に多くの塞栓物質が脳へ飛散することが主因であると考えられた。 第 6 章では本研究で得られた成果を総括し，今後の展望について述べた。 No.3.
(5) Ｎｏ.1. 早稲田大学 氏 名. 岡本. 吉弘. 博士（工学）. 学位申請. 研究業績書. 印 （２０１１年１１月. 種 類 別 論文. ◯. 論文. ◯. 論文. ◯. 講演. 講演 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 講演. 題名、. 発表・発行掲載誌名、. 発表・発行年月、. 現在）. 連名者（申請者含む）. [1] 岡本吉弘，田中智美，小橋宏行，犬飼孟，山家弘雄，岩﨑清隆，梅津光生：ヒト頚 動脈病変の形状および硬さを模擬した２層シリコーン狭窄血管モデルを用いたステント に必要な拡張力に関する検討，医工学治療，2011 年 11 月 3 号に掲載 [2] Y. Okamoto, H. Inukai, H. Kobashi, H. Yamaga, T. Yagi, K. Iwasaki, R. Shiurba, M. umezu: Silicon Vascular Models for Analysis of Carotid Artery Stenting, 6TH WORLD CONGRESS OF BIOMECHANICS IFMBE Proceedings, Volume 31, Part 2, pp.398-401, 2010 [3] Y. Okamoto, T. Tanaka, H. Kobashi, K. Iwasaki and M. Umezu, In-vitro evaluation method to measure the radial force of various stents, 13TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON BIOMEDICAL ENGINEERING IFMBE Proceedings,Volume 23, Track 3, pp.1053-1056, 2009 [4] 犬飼孟、岡本吉弘、小橋宏行、古澤豊樹、山家弘雄、寺田友昭、岩崎清隆、梅津光 生：血液循環シミュレータの新規医療デバイス（頚動脈ステント留置術用 debris 捕捉カ テーテル）性能評価への応用、第 28 回日本医学会総会(JSAO), JSAO Vol.39, No.2, pp.S-86, 2010 [5] 山家弘雄、岡本吉弘、犬飼孟他：ステントの構造より検討した Wall stent の特性、 第 25 回 NPO 法人日本脳神経血管内治療学会総会(JNET), JNET vol.4, no.4, pp286, 2010 [6] 山家弘雄、岡本吉弘、小橋宏行、犬飼孟他：Filter wire EZ の debris 回収能力の実 験 的 検 討 、 第 25 回 NPO 法 人 日 本 脳 神 経 血 管 内 治 療 学 会 総 会 (JNET; Journal of Neuroendovascular Therapy), JNET vol.4, no.4, pp358, 2010 （ポスター発表：Best Poster Award gold prize） [7] 岡本吉弘、山家弘雄、田中智美、小橋宏行、岩崎清隆、梅津光生、寺田友昭、板倉 徹：ブタ頚動脈の力学的特性の検討、第 24 回日本脳神経血管内治療学会総会(JNET; Journal of Neuroendovascular Therapy), JNET vol.2,no.4, pp.296, 2008 [8] 田中智美、山家弘雄、岡本吉弘、小橋宏行、岩崎清隆、梅津光生、寺田友昭、板倉 徹：Angioguard XP の回収能力の実験的検討、第 24 回日本脳神経血管内治療学会総会、 第 24 回日本脳神経血管内治療学会総会プログラム抄録 vol.2,no.4, pp.262, Journal of Neuroendovascular Therapy, 2008（ポスター発表：Best Poster Award gold prize） [9] 山家弘雄、岡本吉弘、田中智美、小橋宏行、岩崎清隆、梅津光生、寺田友昭、板倉 徹：硬さを合わせた内頚動脈狭窄血管モデルの製作及び異種・異径ステント留置の評価、 第 24 回日本脳神経血管内治療学会総会(JNET; Journal of Neuroendovascular Therapy), JNET vol.2, no.4, pp.297, 2008 [10] 小橋宏行、山家弘雄、岡本吉弘、田中智美、岩崎清隆、梅津光生、寺田友昭、板倉 徹：新しい拡張力測定試験装置を用いた各種ステントの特性評価、第 24 回日本脳神経血 管内治療学会総会(JNET; Journal of Neuroendovascular Therapy), JNET vol.2, no.4, pp.262, 2008 [11] Y. Okamoto, H. Yamaga, T. Tanaka, H. Kobashi, T. Terada, T. Itakura, K. Iwasaki, M. Umezu: Optimization oh a mechanical property of stenotic carotid artery model for in vitro practical test stenting, 35th ESAO congress, The international journal of artificial organs, vol.31, no.7, pp.626,2008.
(6) Ｎｏ.2. 早稲田大学 種 類 別 講演. 講演. 講演. 講演. 題名、. 博士（工学） 発表・発行掲載誌名、. 学位申請. 研究業績書. 発表・発行年月、. 連名者（申請者含む）. [12] 岡本吉弘、山家弘雄、小橋宏行、田中智美、矢田裕紀、岩﨑清隆、寺田友昭、板倉 徹：自己拡張型ステントの拡張力の温度依存性評価、第 23 回 NPO 法人日本脳神経血管内 治療学会総会（JNET）、JNET vol.1, no.2, pp.223, 2007 [13] 田中智美、山家弘雄、岡本吉弘、矢田裕紀、小橋宏行、岩﨑清隆、梅津光生、寺田 友昭、板倉徹：各ステントの構造の違いがもたらす留置後のステント形状の検討、第 23 回 NPO 法人日本脳神経血管内治療学会総会（JNET） 、JNET vol.1,no.2, pp.223、2007 （ポ スター発表：Best Poster Award silver prize） [14] 山家弘雄、岡本吉弘、田中智美、小橋宏行、矢田裕紀、岩﨑清隆、梅津光生、寺田 友昭、板倉徹：新しい内頸動脈狭窄血管シリコンモデルに対する検討、第 23 回 NPO 法人 日本脳神経血管内治療学会総会（JNET） 、JNET vol.1, no.2, pp.223, 2007 [15]Y Okamoto,H Yamaga, H Yada, T Tanaka, H Kobashi, T Terada, T Itakura, k Iwasaki, Umezu: Development of an anatomically identical silicone carotid bifurcation model with artificial plaque and its application for stenting technique, 34th Annual ESAO congress, The international journal of artificial organs,vol.30 no.8, pp.726, 2007.
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