早稲田大学大学院 先進理工学研究科
博 士 論 文 概 要
論 文 題 目
抗腫瘍性セスタテルペノイド (+)-Ophiobolin A の不斉全合成
Asymmetric Total Synthesis of Antitumor Sesterterpenoid, (+)-Ophiobolin A
申 請 者
綱 和宏
Kazuhiro TSUNA
化学・生命化学専攻 化学合成法研究
2012 年 12 月
No.1
K o m p p a に よ る c a m p h o r の 研 究 以 来 、テ ル ペ ノ イ ド 類 の 研 究 は 有 機 合 成 化 学 の 発 展 に 大 き な 影 響 を も た ら し た 。 例 え ば Wa g n e r- M e e r w e i n 転 位 や D i e l s - A l d e r 反 応 と い っ た 有 機 合 成 化 学 上 、 鍵 と な る 多 く の 概 念 や 方 法 論 は 、 テ ル ペ ノ イ ド 類 を 用 い た 研 究 か ら 開 始 さ れ 、 全 合 成 研 究 に 活 用 さ れ て い る 。 ま た 、 有 機 合 成 化 学 の 発 展 と 共 に 、 よ り 複 雑 な テ ル ペ ノ イ ド 類 が 合 成 の 標 的 分 子 と な り 、 現 在 で は 数 百 も の 全 合 成 が 達 成 さ れ 、 そ れ に 伴 い 多 種 多 様 な 新 規 反 応 も 開 発 さ れ た 。
o p h i o b o l i n 類 や f u s i c o c c i n 類 に 見 ら れ る 5 - 8 - 5 員 環 シ ス テ ム を 有 す る テ ル ペ ノ イ ド 類 は 天 然 に 数 多 く 存 在 し 、 抗 腫 瘍 活 性 な ど 多 様 な 生 物 活 性 と ユ ニ ー ク な 構 造 を 有 す る た め 、 様 々 な 研 究 の 対 象 と な っ て い る 。 し か し 、 中 に は 医 薬 品 の リ ー ド 化 合 物 と し て 期 待 さ れ る 有 用 な 生 物 活 性 を 示 す も の の 、 未 だ に 合 成 が 困 難 な 天 然 物 が 実 在 す る 。 そ の 困 難 さ の 要 因 と し て は 、 一 般 的 に 立 体 歪 み 、 渡 環 相 互 作 用 に 加 え 、 エ ン ト ロ ピ ー 的 要 因 に よ り 反 応 点 が 接 近 し づ ら い 8 員 炭 素 環 を 有 し て い る こ と が 挙 げ ら れ る 。 実 際 、 関 連 化 合 物 の 合 成 例 は 少 な く 、o p h i o b o l i n 類 の 全 合 成 は( + ) - o p h i o b o l i n C ( F i g . 1 ) の 一 例 に 限 ら れ て い る 。こ う し た 未 だ 合 成 さ れ て い な い 天 然 物 の 全 合 成 に 挑 戦 す る こ と は 、そ の 化 合 物 の 化 学 的 情 報 を 得 る 機 会 と な り 、 今 後 の 合 成 研 究 の 更 な る 飛 躍 を 担 う と 考 え る 。
以 上 の 背 景 か ら 、 未 だ 全 合 成 が 達 成 さ れ て い な い 世 界 で 初 め て 見 出 さ れ た セ ス タ テ ル ペ ノ イ ド 、( + ) - o p h i o b o l i n A の 不 斉 全 合 成 と 新 規 中 員 環 構 築 法 の 開 発 を 研 究 の 目 的 と し た 。
本 論 文 は 9 章 よ り 構 成 さ れ て い る 。 各 章 の 概 要 は 以 下 の 通 り で あ る 。
第 1 章 は 序 論 で あ り 、 本 研 究 の 目 的 お よ び 合 成 戦 略 に つ い て 述 べ る 。 ( + ) - o p h i o b o l i n A の 8 員 環 部 位 の 構 築
で は 新 規 手 法 を 用 い る こ と 、 あ る い は 閉 環 メ タ セ シ ス 反 応( R C M )を 用 い る こ と を 視 野 に い れ た 。R C M は 官 能 基 許 容 性 が 広 く 、温 和 な 条 件 に お い て も 反 応 が 進 行 す る こ と か ら 、 複 雑 な 天 然 物 合 成 に お い て も 幅 広 く 活 用 さ れ て い る も の の 、 天 然 物 合 成 に お け る 8 員 炭 素 環 の 構 築 例 は 数 少 な く 、3 置 換 ア ル ケ ン を 含 む 8 員 炭 素 環 の 形 成 は 2 例 の み で あ る 。 加 え て 、o p h i o b o l i n 類 に お け る R C M を 用 い た 8 員 環 構 築 は こ れ ま で 報 告 さ れ て い な い 。 よ っ て R C M を 用 い た( + ) - o p h i o b o l i n A の B 環 の 構 築 は 挑 戦 的 課 題 で は あ る が 、 得 ら れ る 知 見 は 大 変 重 要 で あ り 、 今 後 の 天 然 物 合 成 研 究 に 大 き く 寄 与 で き る も の と 考 え た 。
第 2 章 で は( + ) - o p h i o b o l i n A の C D 環 部 位 に 相 当 す る 1 - o x a s p i r o [ 4 . 4 ] n o n a n e 骨 格 構 築 法 の 改 良 に 関 す る 検 討 に つ い て 述 べ る 。 こ れ ま で の 研 究 に お い て は 、 同 一 分 子 内 に ア リ ル ト リ メ チ ル シ ラ ン お よ び ヘ ミ ケ タ ー ル を 有 す る 1 を 合 成 し 、1 を C H2C l2 溶 媒 中 、B F3· O E t2で 処 理 す る こ と で C 1 0、1 4 位 の 不 斉 中 心 お よ び C D 環 骨 格 を 一 挙 に 構 築 す る こ と に 成 功 し た が 、 収 率 ・ 立 体 選 択 性 は 低 か っ た 。
(+)-ophiobolin A A
B C
D
1 2 4 3 5
6 7
8 9 10 11
12 13 14
1516 1718
19
20 21
22 23
24 25
OH H
H
OHC H
O
O H
OH H
H
OHC H
O
H
ophiobolin C Figure 1. Structures of ophiobolin A and ophiobolin C.
こ の 低 い 収 率 ・ 選 択 性 は 、 そ の 後 に 多 段 階 を 必 要 と す る( + ) - o p h i o b o l i n A の 不 斉 全 合 成 お よ び C D 環 骨 格 を 有 す る 類 縁 体 合 成 に は 不 利 で あ る 。 そ の 要 因 と し て 遷 移 状 態 に お け る 立 体 障 害 の み な ら ず 、C - S i 結 合 性 軌 道 と オ キ ソ ニ ウ ム イ オ ン の 反 結 合 性 軌 道 と の 二 次 的 相 互 作 用 が 強 く 作 用 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。 種 々 検 討 の 結 果 、エ ー テ ル 、ト ル エ ン 混 合 溶 媒 中 、1 に B F3· O E t2を 作 用 さ せ る こ と で 良 好 な 収 率( 6 8 % )、 立 体 選 択 性( 4 : 1 )に て 所 望 の 環 化 体 を 得 る こ と に 成 功 し た 。
第 3 章 で は フ ラ グ メ ン ト の カ ッ プ リ ン グ お よ び C 2、C 3 位 不 斉 中 心 の 構 築 に つ い て 述 べ る 。 カ ッ プ リ ン グ は 内 本 ら の 報 告 し た 反 応 条 件 を 用 い て 検 討 し た 。 内 本 ら の 反 応 条 件 に よ り 、 様 々 な α-ハ ロ ケ ト ン と カ ル ボ ニ ル 化 合 物 の R e f o r m a t s k y タ イ プ の 反 応 が 進 行 す る が 、 天 然 物 合 成 へ の 適 用 例 は な い 。 し た が っ て 、 こ の 手 法 を 天 然 物 合 成 に お け る フ ラ グ メ ン ト の カ ッ プ リ ン グ に 適 用 す る こ と は 挑 戦 的 で あ り 、 鍵 と な る 反 応 の 1 つ で あ っ た 。 実 際 、3 お よ び 4 に お け る 反 応 は 、 室 温 に て 進 行 し 、 高 収 率 か つ 単 一 の 異 性 体 と し て カ ッ プ リ ン グ 体 を 得 る こ と が で き た 。 次 い で 、C 2、C 3 位 不 斉 中 心 の 構 築 は 、 適 切 な 立 体 配 置 を 備 え た A 環 上 の 2 つ の 置 換 基 に よ る 遮 蔽 効 果 を 利 用 す る こ と と し た 。 結 果 と し て 、R a n e y N i を 用 い た 水 素 添 加 反 応 に よ り C 2 位 不 斉 中 心 の 構 築 に 成 功 し 、 ほ ぼ 単 一 の 異 性 体 を 得 た 。 ま た 、本 反 応 に よ り 得 た 化 合 物 お よ び そ の C 2 - e p i m e r を 水 素 添 加 の 条 件 に 付 し て も C 2 位 の 異 性 化 は 観 測 さ れ な か っ た た め 、 反 応 条 件 下 で の エ ピ メ リ 化 は 考 え ら れ な い と い え る 。 続 く ケ ト ン に 対 す る M e L i の 反 応 も 同 様 の 置 換 基 に よ る 遮 蔽 効 果 に よ り 6 を 単 一 異 性 体 と し て 与 え 、( + ) - o p h i o b o l i n A が 有 す る す べ て の 不 斉 中 心 を 高 立 体 選 択 的 に 構 築 す る こ と に 成 功 し た 。
第 4 章 で は 新 規 中 員 環 構 築 法 の 開 発 に つ い て 述 べ る 。 前 述 の 通 り 、 中 員 環 は 一 般 的 に 構 築 が 困 難 で あ る こ と が 知 ら れ て い る が 、 テ ル ペ ノ イ ド 類 は t a x o l に も 見 ら れ る よ う に 中 員 環 を 有 す る 化 合 物 が 多 く 存 在 す る 。 新 規 中 員 環 構 築 法 を 開 発 す る こ と は 様 々 な 天 然 物 の 合 成 を 可 能 と す る た め 、( 1 ) S m I2を 用 い た 還 元 的 カ ッ プ リ ン グ 反 応 、( 2 )ア シ ル ラ ジ カ ル 環 化 反 応 、( 3 )分 子 内 L i e b e s k i n d - S r o g l カ ッ プ リ ン グ 反 応 、 に よ る 中 員 環 構 築 法 を 検 討 し た 。 ( 3 )に つ い て は 、 初 め て の 分 子 内 環 化 反 応 へ の 適 用 例 と な っ た が 、 末 端 ア ル ケ ン の ヒ ド ロ ホ ウ 素 化 反 応 に 続 く
2a: 68%, 2b: 17%, 2c: trace
O
OTBDPS H H
MOMO O
OTBDPS H
MOMO TMS
HO O
OTBDPS H H
MOMO
O
OTBDPS H H
MOMO
1 2a: desired 2b 2c
14 10
15
BF3・OEt2
PhMe / Et2O (1 : 1) Scheme 1. Intramolecular Hosomi-Sakurai reaction of 1
O
OTBDPS H H
O TBDPSO PivO
TBSO
O Br
+
O
OTBDPS H TBDPSO H
TBSO H PivO
O
O
OTBDPS H TBDPSOH
TBSO H HO
OH H
3 2
3 2
1) Ph3SnH, Et3B
3 4 5 6
1) H2, Raney Ni THF / MeOH (1 : 1) 2) MeLi C2 : 35 : 1 C3 : single isomer 2) Burgess
reagent
Scheme 2. Fragment coupling and construction of C2, C3 stereogenic carbon centers
No.3
o n e - p o t 反 応 と し て 開 発 に 成 功 し 、構 築 困 難 な 8 - 1 0 員 炭 素 環 を 含 む 化 合 物 を 良 好 な 収 率 で 得 る こ と に 成 功 し た 。
第 5 章 で は 、( + ) - o p h i o b o l i n A に 含 ま れ る 8 員 炭 素 環 の 構 築 に つ い て 述 べ る 。 上 記 手 法 を 含 む 種 々 の 手 法 に よ り 8 員 炭 素 環 の 構 築 を 検 討 し た が 、 所 望 の 環 化 体 は 得 ら れ な か っ た 。R C M に よ る 環 化 に お い て も 原 料 の 回 収 と と も に 側 鎖 ア リ ル 部 位 が ス チ レ ン 誘 導 体 へ 変 換 さ れ た 生 成 物 が 少 量 得 ら れ る の み で あ っ た 。 し か し 、 こ の 結 果 は 末 端 オ レ フ ィ ン と 触 媒 と の メ タ セ シ ス 反 応 は 進 行 し て い る が 、 続 く 環 化 が 阻 害 さ れ て い る こ と を 示 唆 す る と 考 え た 。R C M が 進 行 し な い 原 因 と し て α 配 向 で あ る C 5 位 の 保 護 基 が 嵩 高 い た め 、隣 接 す る C 6 位 ア ル ケ ン が 立 体 反 発 に よ り C 環 側 鎖 末 端 と 接 近 し に く い 位 置 に あ る こ と が 考 え ら れ た 。そ こ で イ ソ プ ロ ぺ ニ ル 基 を 有 す る 環 化 前 駆 体 お よ び ア リ ル ア ル コ ー ル 部 位 を 有 す る 環 化 前 駆 体 お よ び そ れ ら の 誘 導 体 の R C M を 行 い 、8 員 環 構 築 を 検 討 し た 。 そ の 結 果 、R C M が 進 行 す る た め に は 、 ①C 6 位 側 鎖 の 1 級 水 酸 基 は 無 保 護 で あ る こ と 、 ②C 5 位 2 級 水 酸 基 の 保 護 基 は 嵩 が 小 さ い こ と が 必 要 で あ る こ と が 判 っ た 。 こ れ ら の 条 件 を 満 た し た 基 質 は 環 化 し 、R C Mに よ る 四 環 式 o p h i o b o l i n骨 格 の 構 築 に 初 め て 成 功 し た 。
第 6 章 で は( + ) - o p h i o b o l i n A の 不 斉 全 合 成 に つ い て 述 べ る 。 前 述 の 知 見 を も と に R C M を 用 い て 得 ら れ た 環 化 体 か ら 2 通 り の ル ー ト に よ る 不 斉 全 合 成 達 成 を 目 指 し た 。 す な わ ち 、 最 も 収 率 良 く 得 ら れ た 環 化 体 7 と 結 果 的 に 短 工 程 の 全 合 成 へ と つ な が る 、 ア リ ル ア ル コ ー ル 部 位 を 有 す る 環 化 体 9 か ら の 合 成 で あ る 。 検 討 の 結 果 、 ７ は 7 工 程 、9 は 2 工 程 で 共 通 中 間 体 と な る 8 に 変 換 で き 、 続 く 官 能 基 変 換 を 経 て 、( + ) - o p h i o b o l i n A の 世 界 初 の 不 斉 全 合 成 を 達 成 し た 。
第 7 章 は p i g l i v e r e s t e r a s e を 用 い た 速 度 論 的 光 学 分 割 の 研 究 に つ い て 述 べ る 。 第 8 章 、 第 9 章 は そ れ ぞ れ 総 括 、 実 験 項 に つ い て 述 べ る 。
O
OTBS H BnO
H H
OTMS
H O
OTBS
BnO H OH
H H
H
9
(+)-ophiobolin A HO
8
7 steps O
OH
BnO H OH
H H
H BnO
8
7
2 steps Scheme 4. Completion of the asymmetric total synthesis of (+)-ophiobolin A
O
OTBDPS H
MOMO H
H
OMOM H
HO
O
OTBS H BnO
H H
OTMS H HO
83 % 66 %
O
OR1 H BnO
H H
OTMS H
91% (R1 = TBDPS) 92% (R1 = TBS)
Figure 2. Results of the ring-closing metathesis of some derivatives.
5 6 EtO2C
EtO2C O
StBu
n O O O
EtO2C EtO2C
EtO2C EtO2C
EtO2C EtO2C hydroboration
&
Liebeskind-Srogl coupling reaction
8 9 10
51% 65% 63%
Scheme 3. Synthesis of medium-sized carbocyclic ketones
No. 1
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
氏 名 綱 和宏 印
（２０１３年２月 現在）
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
論文
講演
○“Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
Tsuna, K.; Noguchi, N.; Nakada, M.
Chemistry-A European Journal (Accepted)
○“Research on the pig liver esterase (PLE)-catalyzed kinetic resolution of half-esters derived from prochiral diesters”
Noguchi, N.; Tsuna, K.; Nakada, M.
Tetrahedron: Asymmetry (Accepted)
○“Convergent Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
Tsuna, K.; Noguchi, N.; Nakada, M.
Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 9452-9455.
* This paper is Most Accessed in 9/2011.
* This paper is highlighted by SYNFACTS., 2011, 12, 1265.
○“Synthesis of Medium-Sized Carbocyclic Ketones via the Intramolecular B-Alkyl Liebeskind-Srogl Coupling Reaction”
Tsuna, K.; Noguchi, N.; Nakada, M.
Tetrahedron Lett. 2011, 52, 7202-7205.
“Convergent Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
IKCOC12, Kyoto, November, 2012, PB-093.
Kazuhiro Tsuna; Naoyoshi Noguchi; Masahisa Nakada
“First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
The 6th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom, Waseda University, December, 2011, P03.
Kazuhiro Tsuna; Masahisa Nakada
“First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, Tokyo, November. 2011, 1P-061.
Kazuhiro Tsuna; Naoyoshi Noguchi; Masahisa Nakada
“抗腫瘍性セスタテルペノイド(+)-Ophiobolin Aの不斉全合成”
第1回CSJ化学フェスタ-2011 世界化学年記念大会-、東京、2011年11月、P2-09.
綱 和宏、中田 雅久
“(+)-Ophiobolin Aの不斉全合成 ”
第53回天然有機化合物討論会、大阪、2011年9月、24.
綱 和宏、野口 直義、中田 雅久
“抗腫瘍性セスタテルペノイド(+)-Ophiobolin A の不斉全合成” 日本化学会第91春季年会、神奈川、2011年3月、4A4-14.
綱 和宏、野口 直義、中田 雅久
No. 2
早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書
種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）
講演 “First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
The 2nd Symposium on Chiral Science & Technology: Mesochemistry & Chemical Wisdom. Waseda University, March, 2011, P22.
Kazuhiro Tsuna; Masahisa Nakada
“First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
The 5th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’, Waseda University, January, 2011, P12.
Kazuhiro Tsuna; Masahisa Nakada
“抗腫瘍性セスタテルペノイド(+)-Ophiobolin A の不斉全合成”
第36回反応と合成の進歩シンポジウム、名古屋、2010年11月、1O-03.
綱 和宏、野口 直義、中田 雅久
“Studies on Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
The 4th Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’, Waseda University, January, 2010, P31.
Kazuhiro Tsuna; Masahisa Nakada
“(+)-ophiobolin Aの不斉全合成研究”
The Symposium on Chiral Science & Technology: Mesochemistry & Chemical Wisdom, Waseda University, September, 2009, P13.
綱 和宏、野口 直義、中田 雅久
“(+)-ophiobolin Aの不斉全合成研究 ”
第57回 有機合成化学協会関東支部シンポジウム、東京、2009年5月、1B06.
綱 和宏、野口 直義、平井 祥、中田 雅久
“(+)-ophiobolin Aの不斉全合成研究 -8員環の新規構築法の開発-”
日本化学会第89春季年会、千葉、2009年3月、2J5-31.
綱 和宏、平井 祥、野口 直義、中田 雅久
“Studies on Enantioselective Total Synthesis of (+)-Ophiobolin A”
The 2nd Global COE International Symposium on ‘Practical Chemical Wisdom’.
Waseda University, July, 2008, P05.
Naoyoshi Noguchi; Kazuhiro Tsuna; Masahisa Nakada
抗腫瘍細胞性セスタテルペノイド(+)-ophiobolin Aの不斉全合成研究” 日本薬学会第128年会 大学院生シンポジウム、横浜、2008年3月、GS4.
野口 直義、綱 和宏、中田 雅久
“(+)-ophiobolin Aの不斉全合成研究”
日本化学会第88春季年会、東京、2008年3月、2J4-19.
綱 和宏、野口 直義、中田 雅久
