博 士 論 文 概 要

早稲田大学大学院 先進理工学研究科

博 士 論 文 概 要

論 文 題 目

Development of syn -Selective Remote Stereoinductive Reaction and the Total Synthesis of Antitumor Benzopyrenomycin

Syn 選択的遠隔不斉誘導反応の開発と 抗腫瘍性物質ベンゾピレノマイシンの全合成

申 請 者

迎田 裕貴

Yuki MUKAEDA

応用化学専攻 有機合成化学研究

2012 年 12 月

No.1

天 然 生 理 活 性 物 質 の 全 合 成 は 古 く か ら 行 わ れ て お り 、 化 学 の 発 展 に 大 き く 関 与 し て き た 。 そ の 例 に 、1 )構 造 決 定 が 困 難 な 天 然 物 の 絶 対 立 体 配 置 の 解 明 、2 ) 希 少 な 天 然 物 の 大 量 生 産 、3 )新 規 反 応 や 合 成 概 念 の 発 見 、4 ) 生 理 活 性 の 確 証 、 が 挙 げ ら れ る 。 ま た こ れ ら に 留 ま ら ず 、 構 造 活 性 相 関 研 究 を 通 し て 活 性 最 小 ユ ニ ッ ト が 明 ら か に さ れ 、 医 薬 品 と い う 形 で 医 療 現 場 へ の 貢 献 や 、 合 成 さ れ た 化 合 物 を プ ロ ー ブ と し た 標 的 た ん ぱ く 質 の 同 定 や 生 理 活 性 の 発 現 機 構 の 解 明 に 大 き く 寄 与 し て い る 。 こ れ ま で に 様 々 な 天 然 物 の 全 合 成 が 行 わ れ 、 既 に 数 多 く の 方 法 論 や 反 応 が 創 出 さ れ て い る こ と か ら 、 現 代 で は 未 だ 合 成 さ れ て い な い 天 然 物 の 合 成 方 法 の 確 立 に 加 え 、標 的 物 質 の 効 率 的 合 成 が 必 要 と さ れ て い る 。す な わ ち 、選 択 性 、収 率 、 操 作 性 が 高 く 、 ス ピ ー ド 感 の あ る 合 成 経 路 の 設 計 や 合 成 手 法 が 求 め ら れ て い る 。

本 論 文 は 新 規 骨 格 を 有 す る 天 然 生 理 活 性 物 質 の 効 率 的 な 全 合 成 研 究 、 お よ び 新 規 反 応 の 開 発 に 関 す る も の で あ る 。 全 合 成 研 究 で は 合 成 中 間 体 の 性 質 を 吟 味 し 、 高 立 体 選 択 的 か つ 効 率 的 な 骨 格 構 築 を 進 め る こ と よ っ て 新 規 骨 格 の 構 築 方 法 の 確 立 、 お よ び 天 然 物 の 絶 対 立 体 配 置 の 解 明 を 目 指 し て い る 。 反 応 開 発 で は ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 基 盤 に 研 究 を し て い る 。 こ の 反 応 で は 不 斉 補 助 基 の つ い た シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル を ル イ ス 酸 存 在 下 ア ル デ ヒ ド と 反 応 さ せ る こ と で δ- ヒ ド ロ キ シ-α,γ-ジ メ チ ル-α,β-不 飽 和 イ ミ ド が 得 ら れ る 。 本 研 究 で は 、 こ の 反 応 で 誘 導 さ れ る γお よ び δ位 の 立 体 化 学 の 組 み 合 わ せ を 増 や す こ と を 目 的 と し て い る 。 第 一 章 で は s y n 選 択 的 な ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル の 開 発 研 究 に つ い て 述 べ て い る 。2 0 0 4 年 に 小 林 、 細 川 ら に よ っ て 開 発 さ れ た ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 は ポ リ ケ チ ド 類 を 合 成 す る 上 で 大 変 便 利 な 手 法 で あ り 、 こ れ ま で に 様 々 な 天 然 生 理 活 性 物 質 の 全 合 成 に 利 用 さ れ て き た 。従 来 の 反 応 で は 一 種 類 の a n t i 付 加 体 の み が 得 ら れ て い た が 、 本 研 究 で は 基 質 の 種 類 や ル イ ス 酸 の 等 量 を 変 え る こ と に よ っ て s y n 付 加 体 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る 。

第 一 節 で は ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 に 関 す る こ れ ま で の 研 究 に つ い て 述 べ て お り 、 本 研 究 の 意 義 、 目 的 に つ い て 述 べ て い る 。 ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 で 得 ら れ る 構 造 は 様 々 な 天 然 物 に 共 通 し て 見 ら れ る 構 造 で あ り 、 ま た 多 様 な 構 造 へ 変 換 す る こ と が 容 易 で あ る た め 、 こ れ ま で に こ の 反 応 は 様 々 な 天 然 物 の 合 成 手 法 と し て 用 い ら れ て き た 。 ま た 興 味 深 い こ と に 、s y n 体 の 構 造 を 持 つ 天 然 物 の 合 成 に お い て も a n t i 選 択 的 な ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 利 用 し た の ち 、 水 酸 基 の 立 体 反 転 を 行 な い 合 成 さ れ て い る 例 が 見 ら れ て い る 。 こ の こ と か ら 、 こ の 反 応 に よ っ て 得 ら れ る 立 体 化 学 の バ リ エ ー シ ョ ン を 増 や す こ と は 、 よ り 多 く の 化 合 物 の 合 成 研 究 に 利 用 で き る よ う に な る た め 意 義 深 い 。

第 二 節 で は 種 々 の ア ル デ ヒ ド を 用 い た ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 の 適 応 範 囲 の 探 索 を 行 な っ て お り 、ビ ニ ル ケ テ ン シ リ ル-N , O-ア セ タ ー ル と の 反 応 性 や 立 体 選 択 性 を 調 べ て い る 。 こ の 中 で ピ レ ン ア ル デ ヒ ド を 用 い る こ と に よ っ て ア ル デ ヒ ド の 面 選 択 性 が 反 転 し 、s y n 付 加 体 が 選 択 的 に 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る 。 ま

た 、 付 加 体 の 絶 対 立 体 配 置 の 決 定 に つ い て も 述 べ て お り 、_L-バ リ ン 由 来 の オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン を 不 斉 補 助 基 と し て 用 い た と き 、 得 ら れ る γ 位( 4 位)、 お よ び δ 位( 5 位)立 体 化 学 が( 4S, 5R)で あ る こ と を 改 良 モ ッ シ ャ ー 法 と n O e に よ り 決 定 し て い る 。 第 三 節 で は ル イ ス 酸 を 過 剰 に 用 い た ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 の 研 究 に つ い て 述 べ て い る 。 こ の 反 応 に お い て 過 剰 量 の 四 塩 化 チ タ ン を 用 い る と 水 酸 基 の 立 体 化 学 が 反 転 し た s y n 付 加 体 が 選 択 的 に 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る 。 ま た 、s y n 選 択 的 反 応 に お け る 反 応 条 件 の 最 適 化 、 お よ び ア ル デ ヒ ド の 基 質 一 般 性 の 検 討 に つ い て 述 べ て い る 。

第 四 節 で は ア セ タ ー ル を 用 い た ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 に つ い て 述 べ て い る 。 ア ル デ ヒ ド の 代 わ り に ア セ タ ー ル を 用 い た 場 合 の 挙 動 を 調 べ て お り 、 こ の 反 応 条 件 で は 水 酸 基 が 保 護 さ れ た s y n 付 加 体 が 選 択 的 に 得 ら れ る こ と が 見 出 さ れ て い る 。 こ の 反 応 の 反 応 条 件 の 最 適 化 、 お よ び ア ル デ ヒ ド の 基 質 一 般 性 の 検 討 に つ い て 述 べ て い る 。

第 二 章 で は 抗 腫 瘍 性 物 質 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 全 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン は 初 の ベ ン ゾ[a]ピ レ ン 骨 格 を 持 つ 天 然 生 理 活 性 物 質 と し て 単 離 さ れ た 抗 腫 瘍 性 物 質 で あ る 。 当 初 、 自 然 界 か ら は 微 量 し か 単 離 さ れ な か っ た た め 、 絶 対 立 体 配 置 の 解 明 ま で に は 至 ら ず 、 連 続 す る 二 つ の 不 斉 炭 素 原 子 の 立 体 化 学 は 不 明 で あ り 、 生 理 活 性 に 関 す る 詳 細 な 調 査 も な さ れ て い な い 。 そ こ で 以 下 の 三 つ 、1 ) 新 規 骨 格 の 構 築 方 法 の 確 立 、2 ) 絶 対 立 体 配 置 の 決 定 、3 ) 天 然 生 理 活 性 物 質 お よ び そ の 類 縁 体 を 大 量 に 合 成 で き る 合 成 経 路 づ く り を 目 的 と し て 研 究 に 着 手 し て い る 。

第 一 節 で は 新 規 の ５ 環 式 骨 格 を 有 し 、 抗 腫 瘍 性 を 示 す ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン を 全 合 成 す る 意 義 に つ い て 述 べ て い る 。 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン は 天 然 か ら は 少 量 し か 得 ら れ て い な い た め 、 生 理 活 性 の 詳 細 な 研 究 や 構 造 活 性 相 関 な ど の 研 究 を 行 う に あ た り 、 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン を 有 機 合 成 に よ り 量 産 す る こ と が 必 要 で あ る 。 ま た 全 合 成 で は す べ て の 立 体 化 学 を 作 り 分 け る こ と が で き る た め 、 絶 対 立 体 配 置 の 解 明 も 可 能 で あ る 。

第 二 節 で は ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 合 成 戦 略 に つ い て 述 べ て い る 。 ま ず ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン と 類 似 し た 骨 格 を 持 つ 天 然 物 の 骨 格 構 築 方 法 を 取 り 上 げ て お り 、 こ れ に 対 し て ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン へ の ア プ ロ ー チ の 取 り 方 に つ い て 述 べ て い る 。 絶 対 立 体 配 置 の 解 明 や 化 合 物 の 操 作 性 を 考 慮 に い れ 、 ま ず ア ン ト ラ キ ノ ン を 合 成 し た の ち 、 特 異 な 共 役 シ ス テ ム を 有 し た 4 環 式 の ベ ン ズ ア ン ト ロ ン を 経 由 し て い る 。そ し て ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 用 い て 不 斉 炭 素 原 子 の 導 入 し た の ち 、 化 合 物 の 共 役 系 を 活 か し た ラ ジ カ ル 反 応 に よ っ て ベ ン ゾ[a]ピ レ ン 骨 格 を 構 築 し 、 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン を 全 合 成 す る こ と を 計 画 し て い る 。 こ の よ う に 合 成 を 進 め て い く こ と に よ り 構 造 活 性 相 関 研 究 に て 活 性 最 小 構 造 が 決 定 で き る と 考 え て お り 、 効 率 性 と 融 通 性 を 兼 ね 備 え た 経 路 と な っ て い る 。

No.3

第 三 節 で は 4 環 式 骨 格 を 持 つ 、 ベ ン ズ ア ン ト ロ ン の 合 成 経 路 に つ い て 述 べ て い る 。5 -メ ト キ シ- 1 -テ ト ラ ロ ン を 出 発 原 料 に 、デ ィ ー ル ズ-ア ル ダ ー 反 応 を 経 て ア ン ト ラ キ ノ ン と し 、 側 鎖 を ウ ィ ッ テ ィ ッ ヒ 反 応 に よ っ て 伸 長 し て い る 。 そ し て キ ノ ン の カ ル ボ ニ ル 基 を 利 用 し た 分 子 内 縮 合 を 経 て ベ ン ズ ア ン ト ロ ン 骨 格 を 構 築 し て い る 。 ベ ン ズ ア ン ト ロ ン 骨 格 が 得 ら れ た こ と は H M B C に よ っ て 確 認 し て い る 。 第 四 節 で は ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 全 合 成 に つ い て 述 べ て い る 。 ま ず 、 ベ ン ズ ア ン ト ロ ン 骨 格 を 持 つ ア ル デ ヒ ド に 対 し て s y n 選 択 的 な ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 用 い る こ と に よ り 望 み の 立 体 化 学 を 持 つ 不 斉 炭 素 原 子 を 導 入 し て い る 。 得 ら れ た 炭 素 鎖 の 官 能 基 を 変 換 し 、ラ ジ カ ル 反 応 を 鍵 反 応 と し た ベ ン ゾ[a]ピ レ ン 骨 格 の 構 築 を し て い る 。 通 常 の ア ル キ ル ハ ラ イ ド を 用 い る ラ ジ カ ル 反 応 は 還 元 的 な 条 件 下 で 行 な う が 、 こ こ で は ジ ベ ン ゾ イ ル ペ ル オ キ シ ド を ラ ジ カ ル 開 始 剤 と 酸 化 剤 を 兼 ね て 過 剰 に 用 い る こ と に よ り 、 一 挙 に ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 酸 化 段 階 へ と 導 い て い る 。 最 後 に 保 護 基 を 除 去 し 、 初 の 全 合 成 を 達 成 し て い る 。 こ の 合 成 で 得 ら れ た ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の ス ペ ク ト ル デ ー タ お よ び 旋 光 度 は 天 然 物 の も の と 一 致 し て い る 。

第 五 節 で は ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 絶 対 立 体 配 置 の 決 定 方 法 に つ い て 述 べ て い る 。 す な わ ち 、 ア ル ド ー ル 付 加 体 に 対 し て 改 良 モ ッ シ ャ ー 法 を 適 用 す る こ と に よ り 二 級 水 酸 基 の 立 体 化 学 を 決 定 し 、 隣 接 す る メ チ ル 基 の 立 体 化 学 は 五 環 式 骨 格 を 構 築 し た の ち 、n O e を 測 定 す る こ と に よ っ て 決 定 し て い る 。 こ れ に よ り ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 絶 対 立 体 配 置 を( 2S, 3R)と し て い る 。ま た 、天 然 物 の 構 造 決 定 を 行 な っ て い る 際 、 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン が 空 気 酸 化 を 容 易 に 受 け る こ と が 知 見 と し て 得 ら れ て お り 、 こ の 結 果 か ら 、 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 酸 化 体 が 生 体 内 で の 活 性 体 で あ る 可 能 性 を 述 べ て い る 。

第 三 章 で は s y n 選 択 的 な ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 の 開 発 研 究 お よ び ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 全 合 成 に お け る 実 験 項 、 お よ び ス ペ ク ト ル デ ー タ を 提 示 し て い る 。

以 上 の よ う に 本 論 文 で は 新 規 反 応 の 開 発 と 天 然 物 の 全 合 成 を 行 っ て い る 。 反 応 開 発 で は ビ ニ ロ カ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 で 得 ら れ る 立 体 化 学 の 種 類 を 増 や し 、 新 た に s y n 付 加 体 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る 。 こ れ ら 新 規 の 反 応 は グ ラ ム ス ケ ー ル で 行 え る た め 、 天 然 物 合 成 の 序 盤 か ら 中 盤 に も 適 し て お り 、 ポ リ ケ チ ド 類 を 始 め と す る 様 々 な 化 合 物 の 合 成 へ の 応 用 や 研 究 ス ピ ー ド の 加 速 に 繫 が る こ と が 期 待 さ れ る 。 抗 腫 瘍 性 物 質 ベ ン ゾ ピ レ ノ マ イ シ ン の 全 合 成 で は い く つ か の 新 し い 方 法 、1 )ベ ン ズ ア ン ト ロ ン 骨 格 の 新 規 構 築 法 、2 )s y n 選 択 的 な ビ ニ ロ カ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 、3 )ベ ン ゾ[a]ピ レ ン 骨 格 の 構 築 方 法 を 含 む 合 成 経 路 に て 全 合 成 を 達 成 し 、 絶 対 立 体 配 置 の 決 定 を 行 な っ て い る 。 こ の 合 成 は 最 終 物 お よ び 中 間 体 の 大 量 生 産 も 可 能 で あ り 構 造 活 性 相 関 研 究 の た め の 化 合 物 の 供 給 に 適 応 で き 、 医 薬 品 開 発 へ の 貢 献 が 期 待 さ れ る 。

Ｎｏ.1

早稲田大学 博士（工学） 学位申請 研究業績書

氏 名 迎田 裕貴 印

（2012 年 2 月 現在）

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

論文

○

○

講演

1.速報

Hiroyuki Tsukada, Yuki Mukaeda, Seijiro Hosokawa "Syn-Selective Kobayashi Aldol Reaction Using Acetals", Organic Letters 2013, 15, 678-681.

2.速報

Yuki Mukaeda, Takuya Kato, Seijiro Hosokawa "Syn-Selective Kobayashi Aldol Reaction Using the E,E-Vinylketene Silyl N,O-Acetal", Organic Letters 2012, 14, 5298-5301.

3.速報

Seijiro Hosokawa, Yuki Mukaeda, Ryo Kawahara and Kuniaki Tatsuta "The First Total Synthesis and Structural Determination of Benzopyrenomycin", Tetrahedron Letters 2009, 50, 6701-6704.

1.

佐川直也, 迎田裕貴, 細川誠二郎

"新型不斉素子を用いた遠隔不斉誘導反応"

第102回有機合成シンポジウム, 東京, 2012年 11月

2.

加藤卓也, 迎田裕貴, 細川誠二郎

"Syn選択的遠隔不斉アルドール反応の開発"

第2回 CSJ 化学フェスタ, 東京, 2012年 10月

3.

高橋勇太, 迎田裕貴, 細川誠二郎

"遠隔不斉誘導現象に基づく立体選択的アシル化法の開発"

第2回 CSJ 化学フェスタ, 東京, 2012年 10月

4.

塚田洋之, 迎田裕貴, 細川誠二郎

"アセタールを用いたsyn選択的なビニロガス向山アルドール反応の開発"

日本化学会第93春季年会, 横浜, 2012年 3月

5.

迎田裕貴, 佐川直也, 細川誠二郎

"新型ビニロガス向山アルドール反応の開発研究"

日本化学会第93春季年会, 横浜, 2012年 3月

6.

加野孝明, 中村竜也, 迎田裕貴, 細川誠二郎

"ポリケチド鎖の立体選択的構築法の開発"

日本化学会第93春季年会, 横浜, 2012年 3月

Ｎｏ.2

早稲田大学 博士（工学） 学位申請 研究業績書

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

講演 7.

迎田裕貴, 塚田洋之, 中村竜也, 加野孝明, 原地美緒, 細川誠二郎

"新規立体制御法による分枝アルキル鎖の短工程合成"

第3回 キラルサイエンス&テクノロジーシンポジウム, 東京, 2012年 2月

8. (国際会議)

Yuki Mukaeda, Hiroyuki Tsukada, Takuya Kato and Seijiro Hosokawa

"Studies in development of syn-selective vinylogous Mukaiyama Aldol reaction",

The 6th Global COE International Symposium on Practical Chemical Wisdom, Tokyo, December 2011

9. (国際会議)

Yuki Mukaeda, Seijiro Hosokawa, Ryo Kawahara and Kuniaki Tatsuta

"The First Total Synthesis of Benzopyrenomycin",

The 5th Global COE International Symposium on Practical Chemical Wisdom, Tokyo, January 2011

10. (国際会議)

Yuki Mukaeda, Seijiro Hosokawa, Ryo Kawahara and Kuniaki Tatsut"The First Total Synthesis of Benzopyrenomycin",

The 4th Global COE International Symposium on Practical Chemical Wisdom, Tokyo, January 2010

a 11.

細川誠二郎, 迎田裕貴, 川原領, 竜田邦明

"抗腫瘍性物質ベンゾピレノマイシンの全合成"

第96回有機合成シンポジウム, 東京, 2009年 11月