熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・ 臨床薬理分野 平田純生 熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・ 臨床薬理分野 平田純生
アダラート
®といえば？
・Ca拮抗薬 ・切れ味の鋭い降圧薬 ・強力な血管拡張作用により頭痛・ 顔面紅潮の副作用あり ・反射性頻脈あり ・アダラート®5mgは吸収は速く速やかに消失 ・アダラート®L20mgは12時間効果を持続 ・アダラート®CR20mgは24時間効果を持続 ・グレープフルーツとの相互作用あり 医師が知らないため、薬剤師が知って おかなくてはならない情報は何でしょう？6 12 18 24 48 hr 10 100 ng/mL アダラート®CR錠20mg アダラート®L錠20mg アダラート®10mg
アダラート
®といえば？
O/W係数：1673 吸収率：100%近く CYP3A4により代謝 F：50～70% CL：800mL/min （尿中回収率：80%） 尿中未変化体排泄率：0% 蛋白結合率：96% Vd：0.7～1.4L/kg 有効血中濃度：12～100ng/mL 尿中排泄率：80%6 12 18 24 48 hr 10 100 ng/mL アダラート®CR錠20mg アダラート®L錠20mg アダラート®10mg
アダラート
®といえば？
O/W係数：1673 吸収率：100%近く CYP3A4により代謝 F：50～70% CL：800mL/min （尿中回収率：80%） 尿中未変化体排泄率：0% 蛋白結合率：96% Vd：0.7～1.4L/kg 有効血中濃度：12～100ng/mL アダラート®10mgの反射性頻脈は強力 グレープフルーツの併用は薬情で渡すだけでよい リファンピシンの併用によって効かなくなる可能性 腎不全で減量しなくてよい 透析で除去されないので透析後の投与は不要 効き目の個人差は大きい 尿中排泄率：80%投与量
生体反応
個人差大きい
添付文書通りの処方をしても副作用がでる人
がいたり、全く効果を現さない人がいる。
これはなぜなんだろう？
投与量
バイオマーカー生体反応
ワルファリンではPT-INR
（CYP2C9とVKORC1遺伝子多型ではない） スタチンではLDL、降圧薬では血圧
投与量
を含めたバイオマーカー血中濃度
生体反応
個人差小さい？
しかしターゲット分子の遺伝子多型 については不明な点が多い薬物動態学（PK）
pharmacokinetics
薬物動力学（PD）
pharmacodynamics
代謝：個人差大きい
吸収 分布 排泄 個人差は小さいが、 病態の変化によって 大きく変化する遺伝ゲノム学（PGx）
pharmacogenomics
PK-PD理論からPK-PD-PGx理論へ
投与量、⾎中濃度、薬効・中毒作⽤の関係
薬物濃度（対数） 薬 効 血 中 濃 度 時間 投 与 量 PK PD 薬 理 作 用 中 毒 作 用 有効治療域 PKのkineticsは速度論、X軸を時間にとった血中濃度の 推移。他の生化学検査値の血中濃度の測定とは異なる。Q.投与設計に絶対必要な薬物動態
パラメータは何と何と・・・・・・
何だと思う？
投与設計に必要な動態パラメータ
解析プログラムに頼る前に頭の中で血中濃度の推移を グラフ化できることが大切 肝/腎消失型 腎不全時の投与設計 初回投与量 定常状態濃度 組織移行性 クリアランス 分布容積 尿中未変化体排泄率 蛋白結合率 バイオアベイラビリティ 代謝酵素/ﾄﾗﾝｽポータ 相互作用 遺伝子多型による薬効の個体差 t1/2, Kel 組織移行性 透析による除去率 肝血流依存型？ 剤型変更 相互作用の強度0 血 清 薬 物 濃 度
繰り返し投与時の場合
定常状態濃度時間
半減期×4倍 連続投与（経口・点滴）の場合→半減期の4～5倍の時間を かけると定常状態に達する 蓄積し続ける薬はない。飲み始めて半減期 ×４～５倍経つと安定した効果が得られる。 透析患者ではジゴキシンが効き 始めるのに2～3週間かかる腎機能別薬剤投与⽅法⼀覧
直近4号分（1,450薬）を1冊にした特別号を2016年1⽉に発刊
腎機能別至適投与量, 透析性, 腎障害で禁忌の有無,
薬剤性腎障害の有無, CL, Vd, fe, BA, PBR, t1/2β,
まずは分布容積
について
考えてみよう
まずは分布容積
について
考えてみよう
分布容積とは？
血中濃度＝体内薬物量／分布容積から
分布容積=体内薬物量／血中濃度で表される。
つまり薬物が見かけ上、血中濃度と等しい濃
度で均一に分布するような体液の容積のこと。
体内量と血中濃度を結び付けるために考えら
れた換算定数で薬物の組織移行性を表すパラ
メータである。血中濃度が低いと、薬物は高
濃度で組織に移行していることを表すため
分布容積は大きくなる。
この式だけは覚えておこう(1)
血中濃度=
初回投与量
体重50kgの腎機能が正常なMRSA患者にアルベカシン 250mgを1⽇1回投与を⾏うと・・・ 4 8 12 16 20 0 血中濃度 時 間 µg/mL 0 12 24
15L
Vd=0.3L/kg×50kg=15L アルベカシン100mg ×2.5アンプル 初回ピーク濃度＝250mg/15L=16.7µg/mL重篤な気管支喘息の発作により緊急入院になった患者 （体重50kg）に「アミノフィリンを確実に効かせたいが 何アンプル投与すればいい？」に若い当直医に聞かれた。 あなたはどう答えますか？ なお、この患者は経口のテオフィリン製剤は投与されて いないものとする。 アミノフィリン注は250mg/Aで、テオフィリンの分布容積を 0.45L/kgとする。 テオフィリンが気管支拡張作用を示す有効血中濃度は 10～20μg/mLとする。
Q
アミノフィリンの初回投与設計
=250mg×0.8
投与量Dmg =
= 0.45L/kg×50kg×10μg/mL
= 22.5L×10μg/mL
= 225mg
Vd×血中濃度
アミノフィリン中のテオフィリン量は？
=200mg
アミノフィリン２Ａ投与すれば400mg/（0.45L/kg×50kg） ＝17.8µｇ/mLとなり確実な効果が期待できる ただし今後の投与量・投与間隔は個々の患者のCLに 応じて決定するが喫煙によってCLが2倍になるなど 個体差が大きくTDMを実施しないと設計できない。Q2.分布容積って何？
体重よりも大きな分布容積ってある？
分布容積が一番小さい薬物の分布容積って
何L/kgくらい？
分布容積が一番大きい薬物の分布容積って
何L/kgくらい？
メロペネム ゲンタマイシン 感染時 ゲンタマイシン 非感染時 セフトリアキソン ワルファリン クロルプロマジン テオフィリン
Q2.どれくらいの分布容積だろう？
抗菌薬の組織内分布
細
胞
内
液
40％
間 質 液 15％ 細胞外液 20％ 血 漿 5％ 毛 細 血 管 壁 細 胞 膜 βラクタム アミノ配糖体 クロルプロマジン脂
肪
組
織
な
ど
ワルファリン テオフィリンメロペネム 0.3L/kg（感染時） fe 65% ゲンタマイシン 感染時 0.3L/kg fe 80% ゲンタマイシン 非感染時 0.2L/kg セフトリアキソン 0.1~0.2L/kg fe 50% ワルファリン 0.15L/kg fe 0% クロルプロマジン 20L/kg fe 0% テオフィリン 0.45L/kg fe 10%
Q2.どれくらいの分布容積だろう？
細胞外液の み に 分 布この式だけは覚えておこう（2）
Kel
=
ln2
Kel
=
t
1/2
0.693
0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 ッ 血 中 濃 度 ︵ 通 常 の プ ロ ト ︶ Ｃ0 C=C0・e-k・t 半 減 期 の 倍 数
⾎中濃度と時間の関係
血 中 濃 度 ︵ 片 対 数 プ ロ ッ ト ︶ 1 10 100 0 1 2 3 4 5 6 80 60 40 20 5 50％の減少 50％の減少 50％の減少 50％の減少 Ｃ0 C=C0・e-k・t 傾き：K= lnCt1-lnC2 2-t1 半 減 期 の 倍 数半減期×４倍で薬物濃度は6.25％に低下
半減期×５倍で薬物濃度は3.1％に低下
1 00 0 80 60 40 5 1 血 中 濃 度 ︵ 片 対 数 プ ロ ッ ト ︶
なぜln2なのか？
α相（分布相） β相（分布相） lnC lnC 2t
1/2 傾き：K 傾き：K= lnC - lnC2t
1/2ln
CC 2t
1/2 = ln2t
1/2 = 0.693t
1/2 = ピーク値 Cmaxこの式だけは覚えておこう（3）
Kel
=
ln2
=
0.693
・Vd
CL
Kel
=
t
1/2
0.693
Kel
＝
Vd
CL
メロペネム 0.3L/kg（感染時） fe 65% PBR2.4%, CL250mL/min, t1/2 1.1hr ゲンタマイシン 感染時 0.3L/kg fe 80% PBR0～10%, CL80mL/min, t1/2 3hr ゲンタマイシン 非感染時 0.2L/kg セフトリアキソン 0.1~0.2L/kg fe 50% PBR90%, CL15mL/min, t1/2 8hr ワルファリン 0.15L/kg fe 0% PBR99%, CL3mL/min, t1/2 36hr クロルプロマジン 20L/kg fe 0% PBR91～99%, CL600～700mL/min, t1/2 15～59hr テオフィリン 0.45L/kg fe 10% PBR40～70%, CL45（喫煙者100）mL/min, t1/2 3～12（喫煙者4.3）hr
Q2.
どれくらいの分布容積だろう？
各種感染症治療薬の排泄経路 腎排泄 肝代謝 中間型 ラク タ ム 系 成分名 商品名 成分名 商品名 ペ ニ シ リ ン 系 ア ミ ノ 配 糖 体 系 ★ベンジルペニシリンカリウム ペニシリンGカリウム ★アルベカシン ハベカシン ★アンピシリン ビクシリン ★アミカシン アミカシン ★アモキシシリン サワシリン ★ゲンタマイシン ゲンタシン ★ アスポキシシリン ドイル ★カナマイシン カナマイシン ★ピペラシリン ペントシリン ★ストレプトマイシン ストレプトマイシン セ フ ェ ム 系 ★トブラマイシン トブラシン ★セファレキシン ケフレックス グ リ コ ペ プ チ ド 系 ★セファクロル ケフラール ★バンコマイシン バンコマイシン ★セフロキシム オラセフ ★ テイコプラニン タゴシッド △セフィキシム セフスパン ST合 剤 ★セフジトレンピボキシル メイアクト ★スルファメトキサゾール バクタ ★セフチブテン セフテム ★トリメトプリム バクタ ★ｾﾌﾎﾟﾄﾞｷｼﾑﾌﾟﾛｷｾﾁﾙ バナン オ キ サ ゾ リ ジ ン 系 ★セファゾリン セファメジンα リネゾリド ザイボックス ★セフォチアム パンスポリン、ハロスポア キ ノ ロ ン 系 ★セフメタゾール セフメタゾン ★シプロフロキサシン シプロキサン ★セフォタキシム セフォタックス、クラフォラン ★パズフロキサシン パシル・パズクロス セフォペラゾン セフォビッド、セフォペラジン ノルフロキサシン バクシダール ★スルバクタム ｽﾙﾍﾟﾗｿﾞﾝ配合剤 ★レボロキサシン クラビット △セフトリアキソン ロセフィン ★ガレノキサシン ジェニナック ★セフタジジム モダシン シタフロキサシン グレースビット ★セフピロム セフピロム プルリフロキサシン スオード ★セフォゾプラン ファーストシン ★ロメフロキサシン ﾊﾞﾚｵﾝ/ﾛﾒﾊﾞｸﾄ ★セフェピム マキシピーム モキシフロキサシン アベロックス ★フロモキセフ フルマリン マ ク ロ ラ イ ド 系 モ ノ バ ク タ ム 系 エリスロマイシン エリスロシン ★アズトレオナム アザクタム クラリスロマイシン クラリス、クラリシッド カ ル バ ペ ネ ム 系 ロキシスロマイシン ルリッド ★イミペネム チエナム アジスロマイシン シスロマック ★シラスタチン チエナム配合剤 リ ン コ マ イ シ ン 系 ★メロペネム メロペン クリンダマイシン ダラシン パニペネム カルベニン リンコマイシン リンコシン ★テビベネムビボキシル オラペネム グ リ シ ル サ イ ク リ ン 系 △ビアぺネム オメガシン チゲサイクリン タイガシル ★ドリペネム フィニバックス テ ト ラ サ イ ク リ ン 系 ホ ス ホ マ イ シ ン 系 ドキシサイクリン ビブラマイシン ★ホスホマイシン ホスミシン ミノサイクリン ミノマイシン ポ リ ペ プ チ ド 系 ク ロ ラ ム フ ェ ニ コ ー ル 系 ★キュビシン ダプトマイシン クロラムフェニコール クロロマイセチン β
抗菌薬の組織内分布
細
胞
内
液
40％
間 質 液 15％ 細胞外液 20％ 血 漿 5％ 毛 細 血 管 壁 細 胞 膜 βラクタム アミノ配糖体 キノロン、マクロライド、 テトラサイクリン クロラムフェニコール テイコプラニン セフトリアキソン セフォペラゾン脂
肪
組
織
な
ど
血 漿 間 質 液 細胞内液 細胞外液 脂肪組織など バンコマイシン アルベカシン セフトリアキソン クラリスロマイシン 0.9 0.2 0.16 2.5
抗菌薬の分布特性
PBR (%) 0 34 90 50 テイコプラニン 0.9 90 O/W係数 0.001 0.02 0.00013 46.4 0.05 Vd (L/kg)Vd: 15L
90mL/min 浄化装置として の腎臓・肝臓薬物クリアランスの考え⽅
=
0.693
・Vd
CL
t
1/2=
0.693
・15000
90
= 116min
90mL/min Vdが大きくなるとt1/2は延長 腎排泄型で糸球体濾過だけ でなく尿細管分泌されると ｔ1/2は短縮（ﾍﾟﾆｼﾘﾝ､ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑ）βラクタム系抗菌薬は⽔溶性だから
吸収されるはずがないのに・・・・
ペニシリン系：アンピシン、アモキシシリンなど
セフェム系：セファレキシン、セファクロル、
セフロキシム（オラセフ
Ⓡ）、セフジニル（セフゾン
Ⓡ）、
セフィキシム（セフスパン
Ⓡ）、セフチブテン
（セフテム
Ⓡ）などは吸収されるのはなぜ？
セフカペンピボキシル（フロモックスⓇ ）、セフテラムピボキシル（トミロンⓇ ）、 セフジトレンンピボキシル（メイアクトⓇ ）は消化管吸収 を促進する目的で、活性成分本体にピバル酸がエステル結合されている。 これらの薬は吸収後、代謝を受けてピバル酸と活性本体になる。 セフポドキシムプロキセチル（バナンⓇ ）も同様。ペニシリン D-Ala-D-Ala
βラクタム系抗菌薬とジペプチドの構造
βラクタム系抗菌薬はジペプチドと構造が類似しているためペプチドトラン スポータ（PEPT1）に誤認識され、基質となる
細胞膜の脂質二重層-1
細胞外
細胞内
単純拡散
(
受動拡散)
制限拡散
親水部 親水部 疎水部 生体膜のチャネル蛋白質(細孔)を介 して拡散する経路で球状の分子で分 子量約150程度、鎖状の分子で約400 程度まで透過可能だが、陰イオンは 透過しにくい。 微絨毛（刷子縁膜） 長さ約1mm細胞膜の脂質二重層-1
細胞外
細胞内
単純拡散
(
受動拡散)
制限拡散
親水部 親水部 疎水部 生体膜のチャネル蛋白質(細孔)を介 して拡散する経路で球状の分子で分 子量約150程度、鎖状の分子で約400 程度まで透過可能だが、陰イオンは 透過しにくい。 微絨毛（刷子縁膜） 長さ約1mm細胞膜の脂質二重層-1
細胞外
細胞内
単純拡散
(
受動拡散)
制限拡散
親水部 親水部 疎水部 生体膜のチャネル蛋白質(細孔)を介 して拡散する経路で球状の分子で分 子量約150程度、鎖状の分子で約400 程度まで透過可能だが、陰イオンは 透過しにくい。細胞膜の脂質⼆重層-2
細胞外
細胞内
促進拡散
能動輸送
トランスポーター エネルギー能動輸送
エネルギー 細孔を透過しにくい水溶性の 糖やアミノ酸などがトランス ポータを介して濃度の低い方 から高い方に輸送される Na+/K+ ATPase P糖タンパク質など③ アルベカシン10L ② セフトリアキソン8L ① エバンスブルー イマチニブなど =血漿量3L
抗菌薬の分布容積
クラリスロマイシン125L
VCM 45L
① ② ③ 健常者の細胞外液： 0.2L/kg 感染症患者の細胞外液： 0.3L/kg近くになる① ②③ ④ ⑤ジゴキシン250L ⑥アミトリプチリン750L ④ 尿素30L （体内水分量） ③ アミノ配糖体15L ② ワルファリン7.5L ① 血漿量3L
薬物の分布容積
⽇腎薬の今まで
とこれから
⽇腎薬の今まで
とこれから
2 3 4 1 5 6 7 8 9 11 13 10 12 14 14 17 15 16 18 19 20 21 ①1999 関西 ⑤2006 中部 ④2006 広島 ⑦2006 熊本 ③2005 北海道 ⑧2006 香川 ⑨2007 徳島 ⑩2009 長崎 ⑪2010 愛媛 ⑫2011 宮城 ⑬2011 福岡 ②2002 北部九州 ⑥2006 東京 各地の「腎と薬剤研究会」の分布 （⼭⼝のみ腎臓病薬物療法学会） ⑭2012 群馬 ⑮2013 山口 ⑯2013 神奈川 ⑰2013 広島備北 ⑱2013 三泗鈴 ⑲2014 静岡 ⑳2015 大分 日本腎 と 薬 剤 研究会 日本腎 臓 病薬 物療法学会 21 2015 佐賀
日本腎臓病薬物療法学会
The Japanese society of Nephrology and pharmacotherapy
E-Mail：[email protected] ／ Tel：070-5665-4572（受付時間：月～金 8：30～12：30） お問合せ 無料配布 ◆ 2016年1月 日腎薬誌特別号 （1,450薬の腎機能別薬剤投与方法一覧と 動態パラメータ、4冊分を1冊に！ ） ◆ 2016年4月 ポケットブック （日腎薬誌特別号に準拠した 持ち運び可能なポケットブック！） 【対象】 2016年度（2015/9/1～2016/8/31）の年会費を支払われた方 （学生会員は除く） 小B６判 112mm×174mm ポケット ブック A4判 210mm×297mm
