博 士 論 文 概 要

早稲田大学大学院 先進理工学研究科

博 士 論 文 概 要

論 文 題 目

還元型ポリプロピオネートの効率的合成法の 開発と天然物合成への応用

Development of a Concise Synthesis of Reduced Polypropionates and Application

to Total Syntheses of Natural Products

申 請 者

中村 竜也 Tatsuya NAKAMURA

応用化学専攻 生理活性物質科学研究

2015 年 12 月

No.1

還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト は 一 大 天 然 物 群 で あ る 鎖 状 ポ リ ケ チ ド 類 に 頻 出 す る 部 分 構 造 で あ り 、こ れ ら の 構 造 を 有 す る 天 然 物 は 多 様 な 生 物 活 性 を 有 す る こ と が 知 ら れ て い る 。還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト は 1 炭 素 置 き に メ チ ル 基 を 有 す る 鎖 状 構 造 で あ り 生 合 成 的 に は H i g h l y r e d u c i n g t y p e p o l y k e t i d e s y n t h a s e ( H R - P K S )に よ り 合 成 さ れ る 。 炭 素 鎖 は 縮 合 酵 素 、 ア シ ル 基 転 位 酵 素 、 ア シ ル キ ャ リ ア プ ロ テ イ ン の サ イ ク ル に よ っ て 伸 長 さ れ る 。次 に 生 じ た β -カ ル ボ ニ ル 基 を ケ ト 還 元 酵 素 、 脱 水 酵 素 、 エ ノ イ ル 還 元 酵 素 に よ り サ イ ク ル ご と に 決 ま っ た 還 元 段 階 に 変 換 し 、 多 種 多 様 な 酸 化 度 や 立 体 配 置 で 還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト が 合 成 さ れ る 。従 っ て 本 構 造 の 効 率 的 か つ 網 羅 的 な 合 成 法 を 開 発 す る こ と は 天 然 物 の 合 成 研 究 を 加 速 さ せ る と と も に 量 的 供 給 を 可 能 と し 、応 用 研 究 へ と 発 展 さ せ る こ と が 期 待 で き る 。 こ れ ま で に 還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト の 様 々 な 合 成 法 が 確 立 さ れ て い る が 、従 来 の 代 表 的 な 構 築 法 は プ ロ ピ オ ン 酸 ユ ニ ッ ト を ア ル キ ル 化 反 応 、 還 元 反 応 、 活 性 基 化 の 3 工 程 に よ り 1 つ ず つ 増 や す 手 法 の た め 多 工 程 化 す る 問 題 が あ っ た 。本 論 文 で は 複 数 ユ ニ ッ ト 分 の ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト 骨 格 を 一 挙 に 構 築 し た 後 に 還 元 反 応 を 行 う 新 た な 合 成 法 を 開 発 す る こ と に よ り 工 程 数 の 削 減 を 目 指 す と と も に そ の 手 法 を 用 い て 天 然 物 の 効 率 的 全 合 成 へ と 展 開 す る こ と を 目 的 と し た 。

本 論 文 は 7 章 で 構 成 し た 。

第 1 章 で は 序 論 と し て 本 研 究 の 背 景 を 述 べ た 。第 1 節 に 還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト 構 造 の 生 合 成 や そ れ を 含 む 天 然 物 に つ い て 述 べ る と 共 に 、第 2 節 に 従 来 の 構 築 法 と そ の 問 題 点 に つ い て 述 べ 、 本 研 究 の 意 義 を 示 し た 。

第 2 章 で は 2 , 4 , 6 -ト リ メ チ ル オ ク タ ン 酸 類 縁 体 の 合 成 法 の 確 立 と 方 法 論 の 一 般 化 に つ い て 述 べ た 。 第 1 節 に て 2 , 4 , 6 -ト リ メ チ ル オ ク タ ン 酸 類 縁 体 の 合 成 法 に つ い て 述 べ た 。当 研 究 室 で 開 発 さ れ た 立 体 選 択 的 ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 に よ り プ ロ ピ オ ン 酸 4 ユ ニ ッ ト 分 の 骨 格( ( 4S, 5S) - 2 , 4 , 6 -ト リ メ チ ル オ ク タ- 2 , 6 -ジ エ ン 酸)を 一 挙 に 構 築 し た 後 に 、 基 質 に 含 ま れ る 2 つ の オ レ フ ィ ン を 立 体 選 択 的 に 還 元 す る こ と で 比 較 的 長 鎖 で あ る 2 , 4 , 6 -ト リ メ チ ル オ ク タ ン 酸 類 縁 体 へ と 導 い た 。 ま ず L-バ リ ン 由 来 の オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン が 付 い た シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル を 用 い て チ グ リ ッ ク ア ル デ ヒ ド と の 立 体 選 択 的 ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 行 い 、4 位 の メ チ ル 基 の 立 体 配 置 を 4S で 構 築 し つ つ オ レ フ ィ ン を 2 つ 有 す る プ ロ ピ オ ン 酸 4 ユ ニ ッ ト 分 の 骨 格 を 一 挙 に 合 成 し た 。 続 い て 、 基 質 に 含 ま れ る 2 つ の オ レ フ ィ ン の 位 置 お よ び 立 体 選 択 的 な 還 元 を 検 討 し た 。ま ず メ チ ル 基 が つ い た 6 位 の 不 斉 炭 素 の 構 築 を 目 指 し 、5 位 の 水 酸 基 の 立 体 配 置 を 利 用 し た ア リ ル ア ル コ ー ル 部 位( C5- C7 部)の 立 体 選 択 的 還 元 を 行 っ た 。カ チ オ ン 性 ロ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た 接 触 水 素 化 に よ り 6R 体 を 、 水 酸 基 を T B S 基 で 保 護 し た 後 に 接 触 水 素 化 を 行 う こ と に よ り 6S 体 を そ れ ぞ れ 得 る こ と に 成 功 し た 。 続 い て 2 位 の メ チ ル 基 の 立 体 配 置 の 構 築 を 目 指 し 、不 斉 補 助 基 の 向 き を 利 用 し た 不 飽 和 イ ミ ド 部 位 の 立 体 選 択 的 還 元 反 応 を 行 っ た 。 す な わ ち 接 触 水 素 化 を 行 う と 2S 体 を 得 、B i r c h 還 元 反 応 を 行 う

No.2

と 2R 体 を 得 た 。 こ れ ら の 反 応 を 組 み 合 わ せ る こ と に よ り 、 ト リ メ チ ル オ ク タ ン 酸 類 縁 体 に お け る 全 メ チ ル 基 の 立 体 配 置 の 組 み 合 わ せ を 構 築 す る こ と が 可 能 と な っ た 。 第 3 節 に て 2 , 4 -ジ メ チ ル ヘ キ サ ン 誘 導 体 の 合 成 を 、 第 4 節 に て B i r c h 還 元 の 基 質 一 般 性 に つ い て 述 べ 、 見 出 し た 還 元 反 応 の 一 般 化 を 行 っ た 。

第 3 章 で は 前 章 で 開 発 し た 手 法 を 用 い て 抗 原 虫 活 性 物 質 セ プ ト リ ア マ イ シ ン A の 全 合 成 の 達 成 に つ い て 述 べ た 。第 1 節 に て セ プ ト リ ア マ イ シ ン A に つ い て 本 研 究 の 背 景 を 述 べ た 。セ プ ト リ ア マ イ シ ン A は 、生 物 活 性 と し て マ ラ リ ア 及 び リ ー シ ュ マ ニ ア に 対 す る 抗 原 虫 活 性 を 有 し て お り 、セ プ ト リ ア マ イ シ ン A は そ れ ら に 対 す る 治 療 薬 の シ ー ド 化 合 物 と し て 期 待 さ れ る 。第 2 節 に て セ プ ト リ ア マ イ シ ン A の 合 成 計 画 に つ い て 述 べ た 。2 , 4 , 6 -ト リ メ チ ル オ ク タ ン 酸 類 縁 体 合 成 法 を 応 用 し 還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト 構 造 の ピ ラ ン 環 を 構 築 す る こ と と し た 。第 3 節 に て セ プ ト リ ア マ イ シ ン A の 合 成 結 果 に つ い て 述 べ た 。ま ず シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル と チ グ リ ッ ク ア ル デ ヒ ド と の 立 体 選 択 的 ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 に よ り 、4 位 の メ チ ル 基 と 5 位 の 水 酸 基 を 立 体 選 択 的 に 構 築 し 、 オ レ フ ィ ン を 2 つ 有 す る プ ロ ピ オ ン 酸 4 ユ ニ ッ ト 分 の 骨 格 を 一 挙 に 合 成 し た 。そ の 後 に カ チ オ ン 性 ロ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い た ア リ ル ア ル コ ー ル 部 位 の 立 体 選 択 的 接 触 水 素 化 に よ り 6位 の メ チ ル 基 の 立 体 配 置 を 構 築 し 、 続 い て B i r c h 還 元 に よ り 2 位 の メ チ ル 基 の 立 体 配 置 を 構 築 し た 後 に パ ラ ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸 を 作 用 さ せ ラ ク ト ン へ と 導 い た 。続 い て ラ ク ト ン を 還 元 し て ラ ク ト ー ル を 得 た 後 に 、2 , 5 -ジ ヒ ド ロ キ シ- 4 -フ ェ ニ ル ピ リ ド ン と の K n o e v e n a g e l 縮 合 に よ り セ プ ト リ ア マ イ シ ン A の 初 の 合 成 を 達 成 し た 。

第 4 章 で は デ オ キ シ プ ロ ピ オ ネ ー ト の 直 接 的 な 構 築 を 目 的 と す る 遠 隔 不 斉 誘 導 型 ア ル キ ル 化 反 応 の 開 発 に つ い て 述 べ た 。第 1 節 に て 研 究 の 背 景 に つ い て 述 べ た 。 第 2 節 で は 初 期 検 討 か ら 最 適 化 に つ い て 述 べ た 。ま ず 初 期 検 討 と し て ル イ ス 酸 の ス ク リ ー ニ ン グ を 行 っ た 。シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル に 対 し 3 -ヨ ー ド プ ロ ペ ン と 種 々 の ル イ ス 酸 を 作 用 さ せ た と こ ろ ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 銀 を 用 い た 場 合 に 反 応 が 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。第 3 節 で は 最 適 化 し た 条 件 を 用 い た 本 反 応 の 基 質 一 般 性 に つ い て 述 べ た 。 基 質 と し て 広 範 囲 の ヨ ウ 化 ア リ ル 、 ヨ ウ 化 ベ ン ジ ル 、 ヨ ウ 化 プ ロ パ ギ ル に 関 し て 良 好 な 立 体 選 択 性 で ア ル キ ル 化 が 進 行 す る こ と を 確 認 し た 。 第 5 章 で は 結 核 毒 素 フ チ オ セ リ ル ジ マ イ コ セ ロ セ ー ト( P D I M ) A の 全 合 成 に つ い て 述 べ た 。 第 1 節 に て P D I M A の 背 景 に つ い て 述 べ た 。 結 核 は わ が 国 最 大 の 感 染 症 で あ り 、 発 展 途 上 国 だ け で な く 先 進 国 の 中 で も 罹 患 者 数 が 多 く 、 効 果 的 な 結 核 治 療 薬 や ワ ク チ ン が 望 ま れ て い る 。 病 原 の 結 核 菌 は 独 特 の 脂 質 成 分 で あ る P D I M ワ ッ ク ス を 有 し 、 こ れ が 肺 の 中 で の 結 核 菌 の 増 殖 を 促 進 し 病 原 性 の 発 現 に 関 与 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 。P D I M の 結 核 菌 で の 役 割 や ヒ ト へ の 免 疫 刺 激 性 の 調 査 は 重 要 だ が 、P D I M を 大 量 に 供 給 す る 方 法 は 存 在 し な い た め こ れ ら の 詳 細 は ほ と ん ど 解 明 さ れ て い な い 。P D I M の 生 物 学 的 研 究 を 可 能 と し ワ ク チ ン や 治 療 法 の 発 展 へ の 寄 与 を 目 的 と し て 、P D I M A の 効 率 的 な 合 成 法 を 確 立 し 量 的 供 給 を

No.3

行 う べ く 研 究 に 着 手 し た 。第 2 節 に て P D I M A の 合 成 計 画 に つ い て 述 べ た 。P D I M Aの 合 成 計 画 と し て 部 分 構 造 で あ る マ イ コ セ ロ シ ン 酸 と フ チ オ セ ロ ー ル を そ れ ぞ れ 合 成 し た 後 に 縮 合 さ せ P D I M A へ と 導 く こ と を 提 案 し た 。 マ イ コ セ ロ シ ン 酸 の 合 成 で は 遠 隔 不 斉 誘 導 型 ア ル キ ル 化 反 応 と 立 体 選 択 的 還 元 反 応 を 応 用 し て 効 率 的 に 構 築 し 、 フ チ オ セ ロ ー ル の 合 成 で は C2 対 称 化 合 物 を 用 い た 収 束 的 合 成 法 を 行 う こ と と し た 。 第 3 節 に て マ イ コ セ ロ シ ン 酸 の 合 成 に つ い て 述 べ た 。 ま ず シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル と ジ ベ ン ジ ル オ キ シ メ タ ン と の 立 体 選 択 的 ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 行 い 、マ イ コ セ ロ シ ン 酸 に お け る 8 位 の 立 体 配 置 を 構 築 し た 。 続 い て 不 斉 補 助 基 を 還 元 的 に 除 去 し 、A p p e l 反 応 に よ り ヨ ウ 化 ア リ ル と し た 。 ヨ ウ 化 ア リ ル に シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル と ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸 銀 を 作 用 さ せ て 遠 隔 不 斉 誘 導 型 ア ル キ ル 化 反 応 を 行 い 、4 位 の 立 体 配 置 を 構 築 し た 。 得 ら れ た ア ル キ ル 化 体 に 対 し B i r c h 還 元 を 行 う こ と で ベ ン ジ ル 基 の 脱 保 護 と 不 飽 和 イ ミ ド 部 位 の 還 元 を 一 挙 に 行 い 2 位 の 立 体 配 置 を 構 築 し た 。続 い て ホ モ ア リ ル ア ル コ ー ル に 対 し カ チ オ ン 性 ロ ジ ウ ム 触 媒 を 作 用 さ せ た 立 体 選 択 的 接 触 水 素 化 を 行 い 6 位 の 立 体 化 学 を 構 築 し た 。 そ の 後 、 ア ル コ ー ル 部 位 を 酸 化 し て ア ル デ ヒ ド と し 、J u l i a - K o c i e n s k i 反 応 に よ っ て 1 9 炭 素 を 増 炭 し た オ レ フ ィ ン を 得 た 。生 じ た オ レ フ ィ ン を 接 触 水 素 化 に よ っ て 還 元 し た 後 に 不 斉 補 助 基 を 加 水 分 解 に よ り 除 去 し 、 マ イ コ セ ロ シ ン 酸 へ と 導 い た 。 第 4 節 に て フ チ オ セ ロ ー ル の 合 成 に つ い て 述 べ た 。ま ず シ リ ル ジ エ ノ ー ル エ ー テ ル と プ ロ パ ナ ー ル と の 立 体 選 択 的 ビ ニ ロ ガ ス 向 山 ア ル ド ー ル 反 応 を 行 っ た 。 そ の 後 メ チ ル 化 、 オ ゾ ン 分 解 、 ト リ フ ラ ー ト 化 、 ア セ チ リ ド の 付 加 、 脱 保 護 の 5 工 程 に よ り カ ッ プ リ ン グ 前 駆 体 の ア ル キ ン ( C1- C7 部)へ と 導 い た 。 対 称 ジ エ ポ キ シ ド( C8- C1 2 部)の 合 成 で は 、D-ア ラ ビ ノ ー ス を 出 発 原 料 と し て 還 元 、 ア セ ト ニ ド 保 護 、 ト シ ル 化 、 脱 ト シ ラ ー ト 化 、 脱 ア セ ト ニ ド 化 、ト リ イ ソ プ ロ ピ ル ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル 化 の 6 工 程 に よ り ジ エ ポ キ シ ド 前 駆 体 を 得 た 。ジ エ ポ キ シ ド 前 駆 体 に 対 し 塩 基 を 作 用 さ せ て ジ エ ポ キ シ ド を 発 生 さ せ た 系 中 に 、別 途 ア ル キ ン か ら 調 製 し た ア セ チ リ ド を 反 応 さ せ る こ と に よ り 片 方 の エ ポ キ シ ド を 開 環 さ せ て モ ノ ア ル キ ル 化 体 を 得 る こ と に 成 功 し た 。次 に 残 っ た も う 片 方 の エ ポ キ シ ド に 対 し て ブ ロ モ ド コ サ ン 由 来 の G r i g n a r d 試 薬 を 作 用 さ せ 増 炭 し 炭 素 鎖 を 揃 え た 。最 後 に ア ル キ ン 部 位 を 水 素 添 加 に よ り 還 元 さ せ フ チ オ セ ロ ー ル を 合 成 し た 。 第 5 節 に て P D I M A の 合 成 に つ い て 述 べ た 。 合 成 し た フ チ オ セ ロ ー ル と マ イ コ セ ロ シ ン 酸 を 縮 合 さ せ P D I M A へ と 導 い た。

第 6 章 で は 、 本 研 究 結 果 の 総 括 に つ い て 述 べ た 。 新 た な 還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト 構 造 の 効 率 的 な 構 築 法 を 開 発 し 、そ れ ら を 応 用 し て 天 然 物 を 短 工 程 に て 合 成 す る こ と に 成 功 し 、 そ の 有 用 性 に つ い て 実 証 す る こ と が で き た 。

第 7 章 は 実 験 項 で あ る 。 本 論 文 中 の 新 物 質 の 合 成 法 と 物 性 デ ー タ を 記 し た 。 以 上 の よ う に 本 論 分 の 研 究 に よ っ て 還 元 型 ポ リ プ ロ ピ オ ネ ー ト 類 の 新 規 構 築 法 を 確 立 し 、 そ れ を 応 用 し て 複 数 の 天 然 物 の 全 合 成 を 効 率 的 に 達 成 し た 。

Ｎｏ.1

早稲田大学 博士（工学） 学位申請 研究業績書

氏 名 中村 竜也 印

（2016 年 2 月 現在）

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

a. 論文

○

○

1.報文

Tatsuya Nakamura, Kei Kubota, Takanori Ieki, and Seijiro Hosokawa

“Stereoselective Alkylation of the Vinylketene Silyl N,O-Acetal and Its Application to the Synthesis of Mycocerosic acid” Organic Letters, 18, 132-135 (2016).

2.報文

Tatsuya Nakamura, Mio Harachi, Takaaki Kano, Yuki Mukaida and Seijiro Hosokawa “Concise synthesis of Reduced Propionates by Stereoselective Reductions Combined with the Kobayashi Reaction”, Organic Letters, 15, 3170-3173 (2013).

Ｎｏ.2

早稲田大学 博士（工学） 学位申請 研究業績書

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

c. 講演

（口頭）

1.

関谷真司・奥村真央・久保田慧・中村竜也・関根大介・細川誠二郎、「Pellasoren Aの全合 成」、『第69回有機合成化学協会関東支部シンポジウム』、A18、横浜国立大学 常盤台キ ャンパス 神奈川、2015年5月

2.

中込英恵・中村竜也・細川誠二郎、「PDIM Aの全合成研究：Phthiocerolの合成」、『第69 回有機合成化学協会関東支部シンポジウム』、A16、横浜国立大学 常盤台キャンパス 神 奈川、2015年5月

3.

家喜高徳・中村竜也・細川誠二郎、「PDIM Aの全合成研究：Mycocerosic acidの合成研究」、

『第69回有機合成化学協会関東支部シンポジウム』、A17、横浜国立大学 常盤台キャン パス 神奈川、2015年5月

4.

久保田慧・細川誠二郎・中村竜也、「遠隔不斉誘導型アルキル化反応の開発」、『日本化学 会第95春季年会』、2E1-19、日本大学 理工学部船橋キャンパス 千葉、2015年3月 5.

中村竜也・佐藤友彦・大塚麻衣子・奥村真央・家喜高徳・細川誠二郎、｢遠隔不斉誘導反 応の開発とポリプロピオネート類の合成研究｣、『第56回天然有機化合物討論会』、高知、

2014年10月 6.

奥村真央・関根大介・久保田慧・中村竜也・細川誠二郎、「抗癌物質pellasoren Aの合成 研究」、『日本化学会第94春季年会』、2G7-50、名古屋大学 東山キャンパス 愛知、2014 年3月

7.

家喜高徳・中村竜也・細川誠二郎、｢分枝アルキル鎖を持つ抗がん物質pectinatoneの合成 研究｣、『日本化学会第94春季年会』、2G7-25、名古屋大学 東山キャンパス 愛知、2014 年3月

8.

中村竜也・原地美緒・細川誠二郎、｢立体選択的還元によるポリプロピオネート鎖の効率 的構築とその手法を用いた抗原虫活性物質septoriamycin Aの全合成」、『日本化学会第93 春季年会』、 2E6-11、立命館大学 琵琶湖･草津キャンパス 滋賀、2013年3月

9.

加野孝明・中村竜也・迎田裕貴・細川誠二郎、｢ポリケチド鎖の立体選択的構築法の開発｣、

『日本化学会 第92春季年会』、4K6-06、慶應義塾大学 日吉･矢上キャンパス 神奈川、

2012年3月

Ｎｏ.3

早稲田大学 博士（工学） 学位申請 研究業績書

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

c. 講演 ( ポ ス タ ー)

e. その他 ( ポ ス タ ー)

1.

中村竜也・中込英恵・久保田慧・家喜高徳・佐野翔一朗・細川誠二郎、「還元型ポリプロ ピオネートの効率的合成法の開発」、『第 108 回有機合成シンポジウム』、P-9、早稲田大 学国際会議場 東京、2015年11月

2.

中村竜也・細川誠二郎、｢還元によるポリプロピオネート鎖の立体選択的構築｣、『第5回 キラルサイエンス＆テクノロジーシンポジウム』、P01、早稲田大学西早稲田キャンパス 東京、2014年2月

3.

中村竜也・原地美緒・細川誠二郎、「立体選択的還元によるポリプロピオネート鎖の効率 的構築とその手法を用いた抗原虫活性物質septoriamycin Aの全合成」、『日本化学会第93 春季年会』、2PD-065、立命館大学 琵琶湖･草津キャンパス 滋賀、2013年3月

4.

中村竜也・原地美緒・細川誠二郎、｢還元によるポリプロピオネート鎖の立体選択的構築｣

『第2回日本化学会CSJ 化学フェスタ』、P5-42、東京工業大学大岡山キャンパス 東京、

2012年10 月

1. (国際会議)

Tatsuya Nakamura and Seijiro Hosokawa, Synthetic studies on aconitine, International Symposium on Integration of Chemistry and Bioscience, P12, Nishiwaseda campus Waseda University Tokyo, January, 2014

2.

中村竜也・細川誠二郎、｢トリカブト毒アコニチンの合成研究｣、『第48回天然物談話会』、 滋賀、2013年7月