素速いアザ電子環状反応の展開 : アルカロイド合成からヒドリド転位まで

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(1)博士論文. 素速いアザ電子環状反応の展開: アルカロイド合成からヒドリド転位まで. 坂口拓 (関西学院大学大学院理工学研究科化学専攻). 201 2年 3月.

(2) 目次序章第 1章. 1 ワンポット不斉 6π"アザ電子環状反応を用いたキラノレピペリジンを主骨格とする天然アルカロイド合成. 9. 2， 3， 4附置換ピペリジンを有する(・ ) 2 0・ e p i u l e i n eの不斉全合成. r公 1. 2， 3， 4・置換ピベリジン合成法の確立. 4. 1E・. 1・ 2. 唱E・品宅. 1 ・ 2・ 2 ( ) 綱 20但 p i u l e i n eの不斉全合成 2s， 4s， 5 α 附置換ぜベリジンを有する ( ) g u e t t a r d i n eの不斉全合成. 1 ・ 3・ 1 2s， 4s， 5 α 剛置換ヒ。ペリジンの合成:C5位の異性化. 唱E・4. 1 3 2 ( ) G u e t t a r d i n eの不斉全合成. 闘相ワンポットピリジン合成法の開発. nV9 “. 序論. 2合. 合成計画. 2・ 3. 国相ワンポットピリジン合成. 2 4. 新規ゼニノレスズ化合物合成. 2-5. ワンポットピリジン合成および間棺ワンポットピリジン合成法の一般性. 2・6. 結語. 2・7. 引用文献. A官氏. 2 1. “。“つけ. umtQdnv M9. キラノレスルホンアミドを用いた不斉 6 π 剛アザ電子環状反応の開発序論. 3包. 嵩高いスルホンアミドの合成. ηοηOQdqonOQ. 3・1. 3・ 2 1 B シリーズの合成 3・ 2・ 2 C シリーズの合成. 3 2 3 D シリーズの合成. リ. 32 4 E1の合成欄. ηοQ. 3・ 2・ 5 キラルスルホンアミド合成まとめキラルスルホンアミドを用いた不斉アザ電子環状反応. 3・ 4. アミノアセタール化による立体選択的合成. 3 5. 6， 6， 6三環性、ンステムをとるキラルスルホンアミドの合成ハりの向。。 A苛 A官 A 官. およびそれを用いたアザ電子環状反応. 36. 結語. 3・7. 引用文献. 綱. リ円。. 3・ 3. 122456779. 第 3章. 。 “ 。，刷。， “ 。，. 第 2章. 噌2・4. 引用文献. 噌EA. 1・5. tnu. 結語. 門. 1 4. EA'ZA. 1 ・ 3. 雪量ふ. 序論. AUAUAtAtAtρO. 1 1. 1 -.

(3) 第 4章. 1， 5 ]Hs h i f t反応の開発アルデヒド水素の [. 4 1. 序論. 44. 42. h i f tの条件検討 [ 1， 5 ]・H s. 47. 43. [ 1， 5 ]恒 s h i f tの C2， C5位における一般性. 47. 44. h i f tの [ 2 + 2 ]環化付加反応 [ 1， 5 ]官 s. 49. 45. h i f tを用いた a f r a m o d i a lの全合成 [ 1， 5 ]但 s. 50. 4・6. [ 1， 5 ]但 s h i f tにおける置換基効果. 52. 4・7. h i f tにおける C5位の置換基効果 [ 1， 5 ]官 s. 54. 4・8. [ 1， 5 ] Hs h i f tにおける C3位の置換慕効果. 56. 4・9. 川立、土口. 4・1 0. 引用文献. “. “. 柵. 嗣. 第 5章. 58. きロまロ玉. 59. N欄スルホニノレジエンアミドの環化反応. 51. 序論. 60. 5・2. 60. 5 3. N圃スルホニルジエンアミドの熱環化反応 N欄スルホニルジエンアミドの熱環化反応の一般性. 54. アザ熱環化反応の C5位における置換基効果. 62. 5・5. アザ熱環化反応の N 位における置換基効果. 63. 5・6. アザ熱環化反応の C3位における置換基効果. 65. 5・7. N-スルホニルジエンアミドのルイス酸環化反応. 67. 5・8. ルイス酸によるアザ環化反応の反応条件検討. 67. 5・9. キラルノレイス酸による不斉環化の検討. 68. 0 51. 庁会、会ロきロロ五. 70. 1 51. 引用文献. 7 1. 剛. 蝋. 幽. 幽. 第 6章. 61. アザ電子環状反応、 [ 1， 5]-Hs h i f t反応、ジエンアミドの熱環化反応における置換基促進効果. 6・1. 序論. 72. 6 2. N イ立における置換基効果. 73. 63. C3位における置換基効果. 75. 6 4. C5位における置換基効果. 77. 65. 置換基効果まとめ. 80. 6・6. 引用文献. 81. 帽. 剛. 総括. 82. 謝辞. 85. 実験項. 86. 醐. 1 1 -.

(4) 略語 Ac. a c e t y l. NMM. N-methylmorpholine. AIBN. 2 ' a z o b i s i s o b u t y r o n i t r i l e 2，. NIS. Ni o d o s u c c i n i m i d e. p-Ns. i t r o b e n z e n e s u l f o n y l p -N. 2 'b i s ( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) BINAP 2，欄. 剛. 1 ， 1 ' b i n a p h t h y l. 。剛. ， 1 'b i2， 2に naphthol BINOL 1 剛. 僧. 欄. o r t h o. p -. para. Bn. benzyl. Ph. phenyl. Boc. t b u t o x y c a r b o n y l. PMB. p -methoxybenzy1. Bu. b u t y l. Pr. p r o p y l. Bz. b e n z o y l. pybox. p y r i d i n e b i s ( o x a z o l i n e ). Cbz. 1 benzyl o x y c a r b o n y. Red-Al@ sodiumb i s ( 2 m e t h o x y e t h o x y ). dba. dibenzy l i d e n e a c e t o n e. DBU. ， 8 d i a z a b i c y c l o [ 5 . 4 . 0 ] u n d e c 7 e n e 1. DDQ. 2， 3・d i c h l o r o・5， 6d i c y a n o. i m i n a t o ) b i s ( s a l i c y l i d e n e ) e t h y l e n e -. ， 4benzoquinone 1. diamine. 剛. aluminumh y d r i d e Salen. 剛. 剛. ， NNとethyl eneb i s ( s a l i c y l i d e n e 柵. DEAD. d i e t h y la z o d i c a r b o x y l a t e. Sθc -. secondary. DIAD. d i i s o p r o p y la z a d i c a r b o x y l a t e. t. t e r t i a l y. i i s o b u t y l a l m i n i u mhydride DIBAL d. 鯛. 2-dimethylα， α， a '， a ' t e t r a a r y l TADDOL2，幽. 綱. ， 3d i o x o l a n e4， 5-dimethanol 1. DMAP 4-dimethylaminopyridine. 園. 網. ¥ lE D在. 1 ， 2-dimethoxyethane. TBAF. tetrabutylammoniumf l u o r i d e. DMF. ， NN-dimethylformamide. TBAI. tetrabutylammoniumi o d i d e. DMP. D e s s -Martinp e r i o d i n a n e. 1 TBDPS t e r tbut y l d i phenyl s i l y. DMSO dimethy l s u l f o x i d e Et. e t h y l. e t h e r. d i e t h y l e t h e r. Fmoc. 9 f l uoreny lmethoxycarbony1. TBS. t e r t b u t y l d i m e t h y l s i l y l. 2， 6， 6， t e t r a m e t h y lr TEMPO 2，刷. p i p e r i d i n y l o x yf r e er a d i c a l Tf. t r i f l uoromethanesulfony 1. TFA. t r i f l u o r o a c e t i ca c i d. o r b i t a l. TFP. )phosph i n e t r i s( 2f u r yl. IBCF. i s o b u t yl c h l o r o f o r m a t e. TIBA. t r i i s o b u t y l a m i n e. IBX. o i o d o x y b e n z o i ca c i d. THF. t e t r a h y d r o f u r a n. LAH. l i t h i u maluminiumhydride. THP. 2t e t r a h y d r o p y r a n y1. LDA. l i t h i u md i i s o p r o p y l a m i d e. TLC. t h i nl a y e rchlomatography. LUMO l o w e s to c c u p i e dmolecularo r b i t a l. TMS. t r i m e t h y l s i l y l. mCPBA mθt ac h l o r o p e r b e n z o i ca c i d. Ts. pt o l uenesulfony 1. i g h e s tunoccupiedmolecular HOMO h. Me. methyl. Mes. m e s i t y l. MS. moleculars i e v e. n -. normal. NCS. N・c h l o r o s u c c i n i m i d e. 醐. 3 ' D i p h e n y l 2， 2ん b i 1 n a p h t h o l VANOL 3，. 1 1 1・.

(5) 序章. F i g u r e1 )。そのうち有機反応はイオン反応、ラジカノレ反応、ペリ環状反応の 3つに分類で、きる ( ペリ環状反応は環状の遷移状態を経由する協奏反応であり、熱または光で立体特異的に進行する. O. 本反応の理解においてフロンティア軌道論が福井謙ーにより提唱され、反応原系と生成系の. HOMO-LUMOの相互作用を考慮することでその反応性が合理的に説明されている。また、本反応の立体化学を予想するものとして羽 Wo ∞ 吋 Odw 町 a rd 薬を必要とせず熱や光でで、進行することから、複雑な構造を持つ天然有機物の合成や効率的な反応を実現するための反応集積化法として非常に魅力的な反応と言え、現在も盛んに研究が行われている。さらにベリ環状反応は、その基質の種類や、生成または切断される σ結合の数から、環化付加反応、電子環状反応、シグマトロピ一転位、エン反応、キレトロピー反応へ分類できる。 O r g a n i cR e a c t i o n. l o n i cR e a c t i o n. R a d i c a lR e a c t i o n. C y c l o a d d i t i o nR e a c t i o n. E l e c t r o c y c l i cR e a c t i o n. S i g m a t r o p i cRearrangement. EneR e a c t i o n. ! : J . σ=1. ! : J .a=0. ! : J .σ=1. ! : J .a=2. 長~I~O. P e r i c y c l i cR e a c t i o n. ~~O. ~~Q. C h e l e t r o p i cR e a c t i o n ! : J .a=2. ~I ーの尽く -G〈 ~:<~:~Oく:. Figure1 ベリ環状反応とその種類 6冗輔アザ電子環状反応は上記で挙げた電子環状反応の一種であり、古くからその存在は知られている。しかしながら原料であるアザトリエンの合成が困難であり、このペリ環状反応を実現するためには一般的に 1 00C以上の高温、長時間が必要と言われており、詳しい研究はあまり多く行われ 0. ていなかった。例として F igure2のような報告があるが 1、反応条件は厳しく収率も良いとは言えない。このように 6 π ・アザ電子環状反応は有機合成への積極的な利用が行なわれていないだけでなく、その反応性についても十分に検討されていなかった。 H O . . . .~~ HU..... ，~. rγ~. J. \グ. Figure2. ^ _ _ _ _ ，， _ _ ，， _ _ 、ハ、 u A I J 〉ハハグ￨ ¥ - ブr. a b 0 1 l n. C:: lð~I~^~ ，，~/;~~I;^n. E l e c t r o c y c 批. Cyωh関 n o l 1600C 8h 11 : : Sn. HO~..~. I. r i. 111. ト~ L ， .. N-¥ 1. I Aroma . f 回. に~. J. H 20 . 'L~. ~. 25%Y i e l d. 1・アザトリエンからのアザ電子環状反応研究. π ・電子系の反応である C l a i s e nl r e l a n d転位がエノラートの利用によっしかしながら、同様な 6 て、 Oxy-Cope転位がオキシアニオンの適切な利用によって、前者ではその適用範屈の著しい拡大がなされ、後者では反応のめざましい活性化がなされ、ともに天然物合成等に極めて有効な合成法として開発され展開されている ( F i g u r e3 )。これを考えると、 6 π ・アザ電子環状反応においても適切な反応活性化要因を付加することにより、同様に強力な合成法になることが期待され、それだけのポテンシャルがあると位置づけられる。.

(6) Coperearrangement. C l a i s e nI r e l a n drearrangement. R D. 珍. Oxy-Coperearrangement. 儒. つ. : 湾若手. つ. ♂3 ; ト目 Figure3 置換基効果による反応の展開. igure4に示すように Okamuraらの r e t i n a l類縁体を用いた研究により、 6 π 岨アザ近年になり F 電子環状反応が速やかに起こることが報告された 2。これは 1 3位に t b u t y l基を有することにより、アザトリエンが 1 2 . 1 3 -s c i s構造を優先して形成することに起因している。この研究例は、アザ電子環状反応の置換基効果によるポテンシャルを十分に示しているが、 t b u t y l基を導入しているため後の官能基変換が難しく、展開が困難で、あった。. Figure4 Okamura等による r e t i n a l類縁体の 6冗"アザ電子環状反応. P L A 2 ) 不活性化機構解明を目指した筆者の所属研究集の田中は、ウシ梓液ホスポリパ…ゼ、 A2 ( 研究において、室温 5分というきわめて温和な条件で進行する 6冗網アザ電子環状反応を開発したえこれは、 4位にカルボ、ニル系置換基、 6位に共役系置換基を有する. rアザトリエンにおいて、それ. らの置換基効果により電子環状反応が著しく促進され進行し、ジヒドロピリジンを形成するというものである。. ふ。. ( F i g u r e5 )。. 3. i e n a l. Figure5 素早いアザ電子環状反応を用いたピリジン合成この合成法によって得られるジヒドロピリジンを芳香環化することによりピリジンへ変換するというワンポットピリジン合成へと展開している ( F i g u r e6 )。すなわち、. トリエナール 1に対して. アミン源としてヒドロキシアミンを用いイミンを容易に形成させ、続けてアセチル化することでアザトリエン 2 とし、これは直ちに電子環状反応、脱酢酸を起こしピリジン化合物 4 を与えるというものである。また、アミン源にシリルアミンを用い、 azaPeterson反応に続く素早い電子環状反応により、シリル化されたジヒドロピリジン 6を得、これを物 4 を得るという別法も開発している。. -2 同. DDQで処理することでピリジン化合.

(7) NH20H. H C I. o. γ g. c u a u. rill--11111111111L. ?…. C y c l i z a t i o n. l γ. で1. TBSO、 J、/々、~ . . . . . ， . 2 ~ 4 'C0E t 2. 2， 4・ Disubstitutedpyridine4. Figure6 問中による素早いアザ電子環状反応を用いたピリジン合成さらに、問中はキラノレなアミンを用い、熱的 6π-アザ霞子環状反応の逆旋的回転の旋回方向を制. π 欄アザ電子環状御することで、高立体選択的にキラルなジヒド口ピリジン等価体 11を得る不斉 6 F i g u r e7 )。すなわち、独自に開発した 7位にアルキノレ基を有するシスアミノ反応を開発している ( インダノール 7 をキラル窒素源として用いたアザ電子環状反応、続くエナミンーイミニウム平衡およびアミノアセターノレ化により、キラノレな四環性化合物を立体選択的に与えるものである。この熱的6 π 欄アザ電子環状反応において、アミノインダノーノレの水酸基がイミンに水素結合する事で、逆. b )ではアミノインダノールのアノレキル基とアザトリエン C2位水素との立体旋的回転の一方の旋回 ( 障害が生じるため、もう一方の旋回 ( a )が選択的に進行する. O. これにより生成物である四環性アミノ. アセタール化合物の 2位の立体化学は制御される。. 肝. mLR. o : r. IOH. OH. 7 +. 記X. 一一一一炉. バ 5min. C h i r a l t e t r a c y c l i c a m i n o a c e t a l刊. I ノ. 人 RpqR2￨¥ 9. 1. ^. I f. こRh. # スコ. minor 一一一一事酔. 空すケ 1 3. Figure7 c i sAminoindanolを窒素源とした不斉 6冗"アザ電子環状反応醐. π 欄アザ電子環状反応の基質である不安定なこれらの成果を基にして所属研究室の小林は、 6. r. アザトリエンをワンポットで形成させ、続いて電子環状反応を行うより効率的なワンポット 6 π. 剛. アザ電子環状反応を開発している ( F i g u r e8 ) 4 0 この反応は不斉窒素源であるシスアミノインダノーノレ 7、ピニノレヨウ素化合物 14、ゼエルスズ化合物 15の三成分を Pd触媒存在下で加熱撹排する. t i l l eカップリング、イミン形成、 6π"アザ電子環状反応、アミノアセタール化の 4 ことにより、 S 反応をワンポットで行い、目的物である四環性アミノアセタール化合物 11を高収率、高立体選択的に得るというものである。この反応は、 2ヶ所あるいは 3ヶ所の立体化学を制御しつつ 4ヶ所での結合形成が可能で、あり、先の不斉アザ電子環状反応よりも高立体選択的に目的物を得る事ができる. O. -3-.

(8) F i g u r e8 ワンポット不斉 6 π 同アザ電子環状反応 C5s化合物 19 へ収束する事で制御されているこの反応の立体化学は熱力学的に安定な C2s，. ( F i g u r e9 )。すなわち、 C 2 α化合物 21はアミノインダノールのイソプ口ヒ。ノレ基と C2位の立体障害により不安定で、あり、 C 5 α化合物 20はテトラヒドロピリジン環とアミノアセタール環の山部側にくるため不安定である。アザ電子環状反応の旋回方向により C2位の、アミノアセタール化により. C5位の立体化学が決まるが、それらは平衡反応であるため熱力学条件化ではより安定な C2s， C5s 化合物へ収束し高立体選択的な反応が実現されている。すなわち、段階的な不斉 6先幽アザ電子環状反応とワンポット不斉 6冗欄アザ霞子環状反応は選択性の発現機構は異なるものの、偶然にも同じ化合物が優先的に得られている。. F i g u r e9 ワンポット 6π-アザ電子環状反応の選択性の発現機構この反応により得られる四環性化合物 11は、ジヒドロピリジンをアミノインダノールのヒドロキシ基によってアセタールとして保護されたものであり、ジヒドロピリジン 16の安定な等価体である. O. この化合物から多置換ピペリジンへ変換することが可能であり、アルカロイド合成の有用な. 中間体と見なせ、天然アルカロイドやその類縁体のより効率的な合成が期待できる。事実我々の研究室では、このアザ電子環状反応をアルカロイド天然物合成へと展開している。すなわち、 2， 3， 4 綱. 貴換ピペリジンを有する 20・ e p i u l e i n e の不斉形式合成人 2， 4， 6 -置換ピペリジンを有するや) d e n d r o p r i m i n e6および 2， 4， 5・置換ピペリジンを有するや) c o r y n a n t h e i d o 17の不斉全合成を行っ. F i g u r e1 0 )。ている (. 開. 4. 欄.

(9) 7V. e M. -. P d ( O ). 一一叫酔. 聞舗網幽幽幽静. 叩-3t-. R. 国ーーーーー規加除. 23. トハ対日入. ¥ C02E t. /. MH. O. BV. 、ail-J4. 白M ¥ /. 岬. u. 円、. n u. O. -. N1人 2. 65 zzκ L4 2. υU h口. pU. q p f M e. ( ) ・20・ E p i u l e i n e. 一一一静一一一￨:グ・ {) C o叩 n a n t h e i d o l. 27. F i g u r e1 0 不斉 6 π ・アザ電子環状反応を用いた天然物合成 0 e p i u l e i n eの形式合成において実際に 2， 3，4-置換ピペリジンの構築は行っていしかしながら、 2 ない。そこで筆者は 2 ， 3 ， 4 -置換ピペリジン構築法の確立、およびそれを用いた 2 0e p i u l e i n eの全合網. 成を試みた。また、 C5位置換基が逆の立体化学を持つ 2 b . 4 b . 5 a園置換ピペリジンの構築、ならびに. u e t t a r d i n eの合成を行った。それを用いた g また我々の研究室の波多野らは、この三成分連結ワンポット合成法で得られた成果をピリジン合成へと展開している。すなわち、原料のスルホンアミド 28、三置換ビ、ニノレヨウ素化合物 29、ピニルスズ化合物 30の三成分をワンポットで反応させジヒドロピリジン 31 を形成させ、そのまま. h m可. 塩基を加えることで芳香環化するというワンポットピリジン合成法を開発している ( F i g u r e1 1 ) 80 この時、種々のピニルスズ化合物を用いることで多種の 2・アリーノレピリジン化合物を合成すること. 、. Afn. 可一・. mm. ドふ. Ni. 伽. U. mN3-¥e. 3 0. 峨. + ノ¥C0E t 2 /SnBU3 29. 日. v. m. 、 2 8. IM--し﹀も / ﹁. 。0. MeS02NH2 OHC¥. 的。一MF 、一 r 、. ができ、カップリング反応等の一般的合成法の有用で貴重な代替法と位置づけられる。. F i g u r e1 1 ワンポットピリジン合成このようなアザ電子環状反応を用いたピリジン合成は、つい最近になりしばしば報告されており 9、多置換ピリジン合成法としてアザ電子環状反応は有用であるといえ、今後更なる展開が期待さ. れている. O. 私は本ワンポットピリジン合成法を、ライブラリー構築を志向したより効率的な合成法へ展開すべく毘棺合成法を適用し、簡単な操作で精製の必要なく、高い純度の目的物を目的物を得る回相ワンポットピリジン合成法を開発した。また、我々の研究室の土川はこのワンポットどりジン合成の反応機構を解明すべく検討する過程において、アルデヒド水素が転位する [ 1， 5 ]任 s h i f tに遭遇した ( F i g u r e1 2 )。すなわち、ジエナール 33 を加熱した生成物からカルボ、ン酸 35 を単離し、この反応中間体としてアルデヒド水素の. [ 1， 5 ]転位により生成するケテン 34を仮定している。このようなアルデヒド水素の転位は極めて希なものと思われたが、深い検討はされず放置されていた。. 同. 5-.

(10) O. .~. 入、 H'、1. P h " " /. C02E t. Dienal33. Figure1 2 アルデヒド水素の [ 1， 5 ]H s h i f t 帽. そこで、私はこのアノレデヒド水素の[1， 5 ]任 s h i f t反応を取りあげ、その一般性および置換基促進効果を検討した。さらに本反応の合成的展開として天然物 a f r a m o d i a lの合成を行った。さて、ワンポット不斉 6π-アザ霞子環状反応を用いた天然物合成の際に、キラノレ窒素源として用いられたインダン慕を除去する方法として、四酢酸鉛による方法が開発されている。しかしながら、. 7 は回収や再利用ができず、原子効率という観点から見ると改善の余地があった。すなわち、アザ電子環状反応をより一般的かっ実用的な合成法として確立するためには、これまで発展されてきたアミノインダノーノレから離れ、不斉誘起の方法を再度検討する必要がある。考えられるものとして、①不斉窒素源を回収できる不斉補助基とする、あるいは②不斉源を触媒に求め、不斉を誘起するというものである私はこれまでの成果を基に、回収できる不斉補助基を有するアミン源としてキラルスノレホンアミドを提案し、その合成ならびにそれを用いた不斉アザ電子環状反応を検討した。また、所属研究室の土)1はアザ電子環状反応の新たな展開として、キラル配位子を有する金属触媒に不斉源を求めた触媒的不斉 6冗幽アザ電子環状反応の実現を目指した ( F i g u r e1 3 )。そのためには二つの課題がある。一つはアザトリエンからの電子環状反応を金属触媒により活性化すること、もう一つは、キラノレ配位子によりトアザトリエンからの旋回選択性を制御することである。この四酢酸鉛を用いる酸化開裂法ではキラル窒素源として用いた. C1S-アミノインダノーノレ. O. R ! . . . . : ¥. 、グ. 町工~(. R3~入 R2. R ! . _ _h '¥ C h i r a l. 、 N. 、制*. M e t a lC a t a l y a t. E n a n t i o s e l e c t i v e A z a e l e c t r o c y c l i z a t i o n. ・. o r. R3~R2. 4. 。 1. ;β2. L : : ; : : Y N¥R2 R 3 '. 湖、. 、ミ， . . . /. Figure1 3 不斉金属触媒によるアザ電子環状反応の旋回選択性の制御しかしながら、アザトリエンの触媒的な活性化を検討したが、デザインされた反応中間体であるアザトリエン 37は、室温では生成と照時に環化が進行するほど反応性が高く、触媒による活性化効果を確認することはできていない ( F i g u r e1 4 )100 そこで、所属研究室の土)1により、高すぎる反応性を務とし、かっ触媒による活性化が起こりやすい新たなアザトリエンが提案された。すなわち、 2， 4幽ジエン 1 -アミド化合物 39は五変異生体であるジエンイミド酸 40の存在を考慮すると、アザ. トリエン等価体とみなすことができる。そこでこれらを合成し、金属触媒を加えることでアザトリエンを発生させ、触媒的なアザ電子環状反応を実現できるのではないかと考えた。さらに、金属触媒にキラル配位子を持たせることで、エナンチオ選択的なアザ電子環状反応の実現を期待した。. 自. 6. 個.

(11) ぷユ. …. t E. Cu ，.. Noto b s e r v e d L e w i sA c i dE f f c t. q iC O C 0 2 E j. 』 F. 。;. 3 7. O. Rし~. 附. H " 3 R 、党/ ¥ R 2. ω C 倒a 剖問 t. Dienamide39. 五. [ h : : 4 ι R 2 J JA~2 f f J 卜卜トト卜 JA~e 2 … ω 畑仇 AzJ 刷叫 zaeJ ae制帥的e… ωI俗e 2. A. D ienimidicacid40. Figure14 ジエンアミド化合物による触媒的アザ電子環状反応のコンセプト. N -スルホニル・ジエンアミド 42 を原料とし、パラジ上記の考察を基に、 3欄エトキシカノレボニノレウムとホスブインの二康配位子を用いた触媒的環化反応が開発された。さらに、キラノレなホスブインの二座配位子を用いたエナンチオ選択的アザ環化反応が実現された ( F i g u r e1 5 )。そして、前)1により、この反応の C5位における基質一般性が検討された。本反応をより詳細に検討する事で他のアザ電子環状反応における触媒約な活性化が期待される。. 内ぷ. Pd2(dba ， h (S)-BINAP γoluene，100oC，1h 81%，86%ee. Z﹂. 42. opu. C U 2 E t. P h . . . . .、ヤ/、、. Nl人女 sh P 干上. ベ. R、 N. Pd2(dba ， h dppe 100oC， 1h Toluene， 85%. okdω. O. Figure1 5 パラジウム触媒によるジエンアミド化合物のアザ環化反応私はこのジエンアミドが熱により環化する熱環化反応を検討した。また、キラノレルイス酸による不斉環化も検討した。上記背景のもと、ワンポット不斉 6冗附アザ電子環状反応を用いた多置換キラルピペリジン合成とその展開として(・) 2 0 e p i u l e i n e、 ( ・) g u e t t a r d i n eの合成を行ったので 1章でこれについて記述する。次により簡便なピヲジン合成法として、ワンポットピリジン合成法を闘相合成に適用させ、回棺ワンポットピリジン合成法を開発したので、 2章でこれについて記述する. O. そしてこれらの知見から. アザ電子環状反応をより一般的な合成法とするため、新たな不斉誘超法としてキラルスノレホンアミドを用いたワンポット不斉 6π"アザ電子環状反応を試みたのでこれを 3章で報告する。また、アノレデヒドの水素が転位する [ 1， 5 ]・ Hs h i f t 反応の詳細を検討したのでこれを 4輩で記述する. O. そして. N剛スルホニノレジエンアミドの熱環化および、不斉ルイス酸環化を検討したので、これらを 5章で記述する。最後に 6π"アザ電子環状反応、 [ 1，点凶 5 瓜 ] 包括的に考察し、これを 6章に記述する。. 問. 7. 凶.

(12) 引用文献. S c h i e s s， P . ;Chia， H.L . ;R i n g e l e， P .T e t r a hθdronL θt t .1972，4，3 1 3 . deLera， A .R . ;R e i s c h l ， W . ;Okamura， W.H.J .Am.Chem.S o c .1989，111， 4 0 5 1 4 0 6 3 . ( a )Tanaka， K . ;Kamatani， M . ;Mori ，H . ;F u j i i， S . ;Ikeda， K . ;Hisada， M . ;I t a g a k i， Y . ; S .~θtrahedron 1999，55 ，16571 6 8 6 .( b )Tanaka， K . ;Katsumura， S .O r g . Katsumura， 2， 3733 7 5 .( c )Tanaka， K . ;Mori， H . ;Yamamoto， M . ;Katsumura， S .J .O r g . L e t t .2000， Chθm.2001，66 ，3 0 9 9 .( d )田中克典、関西学院大学大学院理学研究科博士論文 2002年. ( 4 ) ( a )Kobayashi， T . ;Nakashima， M . ;Hakogi ，T . ;Tanaka， K . ;Katsumura， S .O r g .L e t t . 2006，8，3809・3 8 1 2 .( b )Kobayashi， T . ;Takeuchi， K . ;Miwa， J . ;Tsuchikawa， H . ; Katsumura， S .Chθ m.Comm.2009，33633 3 6 5 . ( 5 ) ( a )Tanaka， K . ;Katsumura， S .J .Am.Ch θ 1 m .S o c .2002，124 ，96609661 .( b )Tanaka， K . ; 五o bayashi， T . ;Mori， H . ;玄atsumura， S .J .O r g .Chem.2004，69 ，59065 9 2 5 . ( 6 ) Kobayashi， T . ;Hasegawa， F . ;Tanaka， K . ;Katsumura， SO r g .L e t t .2006，8，3813・3 8 1 6 . Y . ;Kobayashi ， T . ;Katsumura， S .1) θt r a h e d r o nL e t t .2009，50 ，44824484.( b )小林 ( 7 ) ( a )L i，豊精、関西学院大学大学院理学研究科博士論文、 2 0 0 7年. ( 8 ) ( a )Kobayashi， T . ;Hatano， S . ;Tsuchikawa， H . ;Katsumura， S .T e t r a hθdronL θt t.2008， 49 ，4349-4351 .( b )波多野朔、関西学院大学大学院理工学研究科修士論文、 2006年. ( 9 ) ( a )T r o s t， B .M . ;G u t i e r r e z， A . C .O r g .L e t t .2007，9，1 4 7 3 .( b )Liu， S . ;Liebeskind， L .S .J . Am.Chem.S o c .2008，130 ，6 9 1 8 .( c )P arthasarathy， K . ;Jeganmohan， M . ;Cheng， C . H . Org.L θt t .2008，10 ，3 2 5 .( d )Meketa， M.L.;Weinreb， S .M.;Nakao， Y . ; F u s e t a n i， N.J . O r g .Chem.2007，72 ，4892-4899. ( 10 ) 藤田進太郎、関西学院大学大学院理工学研究科修士論文、 2010年.. ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ). 剛. 輔. 同. 綱. 幽. 刷. 欄. 8-.

(13) 第 1章. ワンポット不斉 6冗・アザ竜子環状反応を用いたキラルピベリジンを主骨格とする天然アルカロイド合成. ト1 序論. アルカロイドは植物に含まれる含窒素化合物の総称であり、多くのものが生物活性を有している。また、複雑な構造を持つものが多く、その幾つかは合成ターゲットとして古くから注目されてきた。その中でもピペリジン環は基本的な骨格の一つで、あり、様々なアルカ口イドの核構造と見なすことができる。例えばマラリア治療薬である q U l n l n eは 2， 4， 5・置換ピベリジン骨格を持つ化合物といえ、テントウムシが分泌する防御物質である h ippodamineは 2， 4， 6困置換ピペリジン骨格を持つ化合物といえる。このように様々な化合物にピベリジン環は含まれており、望む位置に望む置換基を望む立体化学で導入可能な多置換ピベリジンの合成法を開発し確立することは、有機合成化学の発展においてたいへん有用であると言える. O. 実際、 s t r y c h n i n eなどは Woodwardが 1954年にラセミ体. の全合成を達成して以来 50年以上経過しているにもかかわらず、現在でも不斉合成が行われている( F i g u r e1 -1 )。. U l e i n e. Corynantheidol. S t r y c h i n i n e. F i g u r e1 -1 ピベリジン骨格を有するアルカロイド π ・アザ霞子環状反序章で述べたように、我々の研究室の小林により開発されたワンポット不斉 6 応 Iは多置換ピペリジンおよびそれを核構造とする天然アルカロイド合成へと展開されている。これまでに 2 ， 4， 6刷費換ピペリジンを有するや) d e n d r o p r i m i n e2および(・) ippodamine3、2， 4， 5 -置換ゼ -h. 円︿ト内. 4の不斉全合成が達成主れている ( ベリジンを核とする 0・ c o r y n a n t h e i d o 1 Scheme1 -1 )。. i¥. N W仏. 、〆. 胎. O. ↑ん削. o. 2. c 2. 加山. 点占主. G4 ι ι 5 4 1 1 ; I V. 由. OH. Me. 3. ( 欄 ) 心e附 op州州5 )同 ()-Hippodami州 6 ). ( ) 心orynantheidol( 7 ). Scheme1 -1 これまで、の天然アルカロイド合成， 3， 4 -置換ピペリジンを核とする 2 0 e p i u l e i n eの不斉形式合成がまた、所属研究室の問中により 2 達成されているえしかしながらそれは段階的な合成法を用い、かっ H usson らにより報告されているメチルケトン 146の合成までであり、 2， 3， 4 -置換ピペリジンの実際の合成は行われていない。すなわち、ワンポット不斉 6π-アザ電子環状反応を用いた 2， 3， 4・置換ピペリジンの合成法は未だ確立されていない。 HussonH .P .e ta / .. cA D i e n a l. Me 副幽省・・. T e t r a c y c l i cAminoacetal12. Husson'sI n t e r m e d i a t e14. Scheme1・2 田中による 2 0e p i u l e i n eの形式合成欄. 冊. 9. 闘. 3 ， 4 P i p e r i d i n e1 5 2，. ( 十20 ・廷p i u l e i n e( 8 ).

(14) そこでこの反応を実用的な合成法として確立するため、このワンポット合成法を用いた 2， 3， 4・置換ピベリジンの構築法を確立し、それを用い(・) 2 0“ e p i u l e i n e( 8 )のより効率的な全合成を試みたにまた、 C5位に逆の立体化学の置換基を有する 2s， 4s， 5 α 嗣置換どベリジンを有する. 0・ g u e t t a r d i n e. ( 9 )の合成を行った ( F i g u r e1 -2 )。これらについて頓に述べる。 HO. OH. { 十20・E p i u l e i n e( 8 ). ( ) G u e t t a r d i n e( 9 ). Figure1 -2 ターゲット化合物ト 2 2， 3， 4聞置換ピペリジンを有する十 )-20・ epiuleineの不斉全合成. 1・ 2・1 2， 3， 4隔壁換ピペリジン合成法の確立 20・ e p i u l e i n e( F i g u r e1 -2 )は S t r y c h n o sタイプのインドールアルカロイドであり、 1967年に Gaskellらによって Aspidospermas p .から単離、構造決定された u l e i n e( F i g u r e1 -1 )の立体異性体である 8 G arciaらは各種スペクトノレデ…タを測定しているが、極少量しか単離されておらず旋光度の測定は行なわれていないえこれらの化合物は、 2， 3， 4聞置換ピベリジン骨格を持つアルカロイドとして主に合成の方法論の展開として取りあげられ、すでに 5個の全合成が報告されている。しかしこれらは全てラセミ体の合成であり 6，10、不斉合成は以前所属研究室の田中により行われた形式合成のみであった 5。そこで筆者は Hussonらの報告に従い、 2， 3， 4制置換ピペリジン構築を再度試みた (Scheme 1 -3 )。まず、田中の合成ノレートを基に、ワンポット不斉 6 π 幽アザ電子環状反応、思酢酸鉛を用いたインダン基除去など改良し共役ケトン 14を合成した。これに対して塩化銅存在下 Grignard試薬を用いた反応を詳細に検討した結果、 1 ， 4欄付加生成物 15は 48%で得られた。しかしながら本反応は再現性に乏しく、時には 1 ， 2イ寸加体の生成や望む 1 ， 4イ寸加体が全く得られない場合も認められた。このことから 2， 3， 4“置換ピペリジン合成法は確立されているとは言えないと判断し、より効果的な構築法を検討した。 0. m r O H 1 C02E t + 10. Pd2 (dbab TFP ， L iC I MS4A. 3 ) P H b C ( H O A O c ) 4 〈 K 世 i2W)lBA レCN H d 、 I 1 包 Y¥/ 、、¥ i 随 N M / 4 ￨一 ' 時 NaBH 3 C02 E t ， 76%( 3s t e p s ). 人 b. ・. 3. DMF 80oC， 2h 75%. GJ7nBU3. 1 )Mn02 2 )MeL i 3 )NaOH 4 )DMP. . v . " . . . . γ i. 27%( 4s t e p s ). 2 . 5 :1. ¥Y. 、r 、 ~. 1I!.l 可ヤ/ ¥N'. -. EbO. H u s s o n ' sI n t e r m e d i a t e14. ooC 48%. ご1.. OH. EtMgBr: CuCI. 1 / 1 /Ivle A、 ¥ ヘヂヘグア-r 可 ( ' . ' . J. Nk、1 ~\./. r H¥ 生 γ K J H L J V l V o 1 A 1. 刊 ( ' 、〆一¥ ー〆. 1. i -. 15. p i u l e i n e( 8 ) ( ) 2 0・E. Scheme1-3 Hussonの鍵中間体からのや) 2 0e p i u l e i n eの不斉全合成刷. ， 4イ寸加反応をまず、ワンポット不斉 6先制アザ電子環状反応生成物の四環性化合物 12に対し、 1 試みた (Scheme1 ・4 )。驚くべきことに、有機鍛試薬を用いたところ反応は全く進行せず、 EtMgBr のみを用いた場合、 C3， 6イ立がジアノレキル化された化合物 16が得られた。これは 1 ， 4 -付加反応が進行していることを示唆している. O. そこで、アミノアセタールを還元した化合物 17 に対し過剰の. EtMgBrを反応させたところ、 2， 3， 4 -置換ピベリジン 18が選択的に得られた。これは選択的な 1 ， 4 付加反応が進行した結果である。この異性体混合物は分離できなかったため、インダン基を除去し. 幽. 10-.

(15) 単離したところ、 ( 2 s， 3 α， 4 α )化合物 19a と( 2 s， 3 α， 4 s )化合物 19b が 1 : 3の割合で得られた。このユニークな 1 ， 4 -付加反応は水酸基を保護した化合物 20で、は進行せず三級アルコール化合物 21 を与えることから、アミノインダノール由来の水酸基の隣接基効果が本質的に必要であることが明らかとなった。. わ( ) 9. (:工~OH. ご : j O ト. ム見J. 占。c O E 1 1 ? とひc o E t J 7 7 4 与t 岩三0 :t NaBH 4. 日MgBr. OHα:. 1:34. 五. l c ;. 判勾: ; : 1 7 0 2 E t. Scheme1 -4 1 .4 -付加反応による 2 . 3 . 4欄置換ピベリジン構築法 -5 )。すなわち、アミノインダノーノレ由来この反応のメカニズムは次の様に考えられる (Scheme1 の水酸基がグリニヤール試薬と反応し OMgBrとなり、アミノインダノール部は立体障害により水酸基が α側にくると考えられる。そこに過剰の試薬が凝集することで立体選択的に 1 ， 4イ寸加反応が進行し、その後プロトン化の際にエステルの α位における 2穫の異性体が生成したと推定した。このような凝集による選択的な反応は、以前我々の研究室の小林による Dendroprimineの合成においても同様な効果が報告されている 110. Scheme1・5 1 ， 4・付加反応の推定メカニズム. ， 4イ寸加反応の条件を検討した (Scheme1-6 )。還流条件で反応しでも C3，4位のこのユニークな 1 選択性は変化せず、メタノールや t -ブタノールを用いたクエンチ、また圃 780Cや 300C でクエンチを行ったが C4位の選択性は α:ド=1: 2 4と多少変化したものの大きな向上は見られなかった。また、 THF溶媒の Grignard試薬や EtLiを用いた場合では複雑な生成物を与え、その中から 1 ， 2嶋付加反応が進行した化合物が MASS により確認された。これらのことから本反応においてプロトン化の擦の選択性の制御は難しく、また、ジエチルエーテノレを溶媒とする Grignard試薬を用いたときに選択的に進行することが判明した。. 幽. 1 1-.

(16) w山剛. け. 川. Hum ℃一心 - q p m r PM r 一眺叱尚一 mM. 同. rlψ. //H. h‘ ¥lll片. ー. os. ジ. S. ¥A. M 川t i A h u. 、. 4HH. ︿. ω同. cu. e N よ. 一. H ¥ / 22 K 4M O- / ill¥MY. 戸、. 人. +. 人. //UH f ←i O ¥1cu. N. NRd. ll/3e. 加. e. s. 4iiE'd. h. l /LU f h. 、ll Jmm 郎へよ w，同. 戸、叩. M﹃. vHH戸 ¥ 一. ¥/¥問、. バグ. 1/ i/. 、、. 一 n. 、J F. HH. ⋮rr.m ⋮H O TJ. 剖一. 、. x¥. 、〆. 、. 一. -n//UHA. ハ叩. ¥s 月'へ is 十α M 4 Y人ゆ. 川. P. ，. 、グ、グ. edg. e-hH. ¥. qme. & d J 一t. ⋮0. 陶。一 αq 日一，u¥¥¥ 一B ta. 一 UH. F氾・. qω. お叩. fL. }uvmf. 114. ・. EllA¥VY 、 l r. ︿ピ、、 / ‘ 下. ﹄ N 市h f l k .VH片、一. 一、. 辺氏。 fv l¥F 断 lE E1〆 l C 4 同 M lへ l ¥ノ、‘，、、/﹄￨ ' ' e A m 4 ハオ /¥-HH/ E 一，N T I l -. V H片 ¥ 一 ¥il/¥. リ、制〆、ー / 、ー〆グ、 -f¥i 〆ー、、. Scheme1 -6 水酸基の燐 j 殊接基効果を用いた 1 ， 4 次に本 1 ， 4欄付加反応の一般性を検討するため、 C2イ立をブエニルおよび 3幽チオフェンに変換した基質 26，28ならびに、 C4イ立をメチルケトン、 W einrebアミドに変換した基質 40，37を調製した。. F i g u r e1 -3 1 ， 4 -付加反応の一般性検討における基質既に報告されているブェニルおよび 3幽チオフェンを用いたワンポット不斉アザ電子環状反応により得られる生成物 23， 251の C6位アミノアセタール部を還元し、それぞれ対応するアルコール. qL. ¥S/ 27. 93%. 争乱. U2I fて"L; : .t. THF 0o C 30m i n. 立﹂. J. 2 6. r ry ペ¥… 、/人イー. i. ~N' 、主.，J\"W. ，、人人. o c. Nl人. ¥ N a B H 3CN ) J . . J 2NH C Iaq. 加へ. へ、、バグ. f グ可. 同. 74%. V H. 8 0o C .1h. 戸、ノ HHK. 川. 、、 γペ γ よ. DMF. 4h 一問問一市吃. m H 1 1 0 E t c m T O. MS4A. 30m i n 90%. 2 5. 84%. az 3 ・一 rI3 M a 一‘ a M一. 内. 8 0o C .1h. Pd2( d b a) a T F P .L iC I. ( B ). t. DMF. 1 0. c﹂， . 4. F. opu. 07 了山. MS4A. d. mHONGX. h N i人. ( A ). oヘ. Pd2( d b a) a T F P .L iC I. / い人く. 化合物 26， 28を得た ( S c h e m e1 ・7 )。. ~~^口. fーな. す. ー 2日. "S. 28. Scheme17 フェニノレおよび 3幽チオフェンを持つアルコール化合物の合成・. Weinrebアミド基を持つ化合物は、対応する三置換ピニノレヨウ素化合物を用いたワンポット反応から合成することにした。アノレデヒド 29にヨウ素を導入した e t h y ld i e t h y l p h o s p h o n o a c e t a t eとの HWE反応により三置換ゼニルヨウ素 3 0を Z:E=7:1の選択性で合成した。以前の W i t t i g反応ではヨウ素を導入した W i t t i g塩を合成するために多段階を要する、または高価な NISを用いる必要があった。一方、本手法は試薬をワンポットで調製でき、副生成物を簡単に除去できるため大量合成に適している。三置換ピニルヨウ素化合物 3 0のエステル慕を加水分解した後、N， O“ジメチ. 幽. 12-.

(17) ルヒド口キシアミンと結合し Weinrebアミドピ、ニノレヨウ素 32を得た。駿処理により THP基を除去した後、 DMPで酸化しアノレデヒド 34を合成した。 O~n〆OEt. ' 1 ¥ O E t 9THP 人 __H o 29. 、 1 / γ. HN(Me)OMe C )THP EDCI. OTHP. 、C02E t 9THP NaH， 1 2 人. 2NNaOHaq ¥ N M M. ム. _A. TsOH.H20. ___ 、 OMe. . 1 . ~N.. i 人 C0H CH2C I2 cωTHF THF 2 λ 0oC， 40min 30 40oC， 4 . 5h ooC，20min 0 3 1 7 3 % n 70% Z:E=7 : 1 81%. 、 1 / γ. 9H. Me. r. Me. . ._ . . - _ A MeOH t ， 19h 63%. _ 、 OMe CH2C I2 r t，10min 75%. ~N.. n ね. 9. 、ハ一一一一DMP. H. Me. 1 / γ A. ，. λ. 、 OMe. 3ι. Scheme1 -8 Weinrebアミド三貴換ピ、エノレヨウ素化合物の合成三成分としてアミノインダノール 1、Weinrebアミドを持つ三置換ピニルヨウ素化合物 34、フェニルピ、ニノレスタナン 35を用いたワンポット 6冗剛アザ電子環状反応により、 Weinrebアミドを持つ間環性化合物 36を得た (Scheme1 -9 )。これのアミノアセタールを還元し目的とするアルコール化合物 37を合成した。次に水酸基をエトキシエチル基で、保護した後に、 Weinrebアミド 38のメチル化、続く脱保護により C4メチルケトン 40を合成した。 TFP ，L iC I m r o H C. 。で. Sn. M N . e0Me. 3h 80oC， 87%. 34. 聞いぴユI. PPTS. OEE. F N 、 e OMe. 』除 C r e H 2 ? u C x 20h 85%. 38. ~. τ. . . s /~'-::!. ぴ斗. MS4A P角 d 2 山 DMFE 担. M Ne. 、O M e τ H F E B. u. ~. …0ユ THF ooC. 30min 94%. NaBH3CN. 36. ヴ 3 ^ I 0EE. /A ，Me. ~. 39. ぴ斗I. e 2NHCla q . M N. 0oC 30min 93%. 、 OMe. 37. 2NHCIa q . 者初. MeOH r t，28h 96%. P ぴ O勺 OH. Me. 40. Scheme1 -9ケトンおよび Weinrebアミドを持つアルコール化合物の合成， 4・付加反応の一般性を検討した ( T a b l e1 -1 )。まずピペリジン環の C2位合成した基質を用い 1 をベンゼン、チオフェン誘導体 26.28で試みたところ、収率はそれぞれ 82%と 75%、C4位の選択性は α:s=1: 2 . 7， 3 . 8と多少のばらつきはあるものの同様に反応は進行した ( E n t r i e s2and3 )。メチルケトン 40では 1 ， 4イ寸加反応生成物 46が収率 41%かっ C4位が α:ド=1 :2 . 2の割合で得られたと同時に 1 ， 2幡付加反応生成物 46aが収率 26%で得られた ( E n t r y4 ) 0Weinrebアミド 37では複雑な生成物を与え、話的物を得ることはできなかった ( E n t r y5 )。これらの結果から、この 1 ， 4・付加反応ではピペリジン環の C2位における置換基には一般性があり、 C4位はエステルが最も適していることが判明した。. 幽. 13-.

(18) Table1 1 1， 4 -付加反応の一般性検討蝋. 持↓. oc. 州町一. E n t r y. !mb o CLnu. 戸﹄一. 2 町1 2 町1. Pb(OAc)4 nprNH2 CHCI3 -500C. 2 R. o r R 1. 41. 17. J C R 2. 一一一一一一一一ー強惨. Byproduct. 43. Y i e l d. C02Et. 19. 95%. 1:3 . 0. 綱. 2. 24. 0 ' ¥. CO2韮t. 44. 82%. 1:2.7. 3. 26. o¥. C02Et. 45. 75%. 1:3.8. 4. 40. 0 ' ¥. 46. 41%. 1:2.2. 47. ComplexMixture. 5. 可。. 37. 1-22. ずγMe. 刈主. t. p. O. Me JγN、OMe O. 十 ) 睡 20Epiuleineの不斉全合成. 幽. 欄. このようにして十分な量が得られた 2， 3， 4・置換ピベリジンを原料として、 20e p i u l e i n eの合成を欄. 行った (Scheme1 -1 0 ) 02， 3， 4 -置換ピペリジンの異性体 19a，19るは極性が高く分離が困難なため、ピペリジン窒素をメチル化した後にこれらを分離した。 48a と 48b のそれぞれのエステル基を. DIBAL還元、 Swern酸化によりアルデヒド 49a，49bへ変換した。このアルデヒドにおいて、まない非天然形の立体化学を持つ異性体 49a を DBUで処理したところ、望む立体化学を有する化合物 49bへ異性化した。これにより、 2s， 3 α， 4s・ピペリジンを選択的に合成したこととなり、立体化学を完全に制御した不斉合成となった。その後メチル化、酸化によりメチルケトン 50へと変換し、炭酸セシウムを用いたインドール窒素の Ts基の脱保護、酸による環化により(う“ 2 0 e p i u l e i n e の初の不斉全合成を達成した。旋光度は [α]23D =3 0 . 1( c 口 0 . 9， CHCls)で、あり初の報告である。. 、戸 N. M e . . . .. HN' l ~、?ーマ〆. . 1. 、可. 1. 1. ¥γ/. 、COっEt HCHO. NaBH3 CN. ぷ. /¥N/¥¥. 1 )DIBAL-H 2 )(COClh DMSO， Et 3N グ " r : : 1 ' " ¥ J 、COっEt r. . 1 1 1 1 1. MeCN. 19b(C4・1 3 )+19a(C4α ). 83%( 2s t e p s ). γ s. ) :24% 48a(C4・α. 、戸 N. ~Me 土竺1 1 1J 1 1 t ! CHCI3 又¥o. 、ノ〓. THF:MeO白 . 1. 3:1. 65oC， 6h. 日. 500C 25%. 15. 88%. iIMF-'M8. 55%( 2s t e p s ). Ts 50. ~Me. Csっ CO~. MIN-bJfM川. . ' l " ¥ 、一一 … . . . ， ¥ . . / 司、 / … . 1 t ! 、/ヘ N / ¥ v /:'\~\.............. 可. ¥. 一ii/U. 一一. 戸、ハげ. 町一.... / ¥ Nノ Ts. M e . . . .. Me、../¥. 2 )(COClh DMSO Et3N. 、. 1 )DIBAL 寸4 DBυTHF 吋 24h 49b(C4-s):83% 骨 1 ， 2 )(COClh DMSO， Et3N_ ~ 75% 49a(C4-a):49% (recover13%) 49%( 2s t e p s ). 48b( C 4 s ) :72%. 圃. i 1 )MeL. I~. Aへ / ¥ / 、 r :V"rー-r y CHO. . 1 . 1 1 1 1. 、、ヤ/ ¥ N / ¥ ¥. 一一一一一-. Ts. M e . . . . . . / ¥. 刷 ) 包 O但 p i u l e i n eの不斉全合成 Scheme1 -1 0 ( 3， 4幽置換ピペリジンの構築法を確立し、， 4・付加反応による 2，以上の様にユニークな 1. う (2 0e p i u l e i n eの不斉全合成に成功した。嗣. 1・3 2s， 4s， 5 α 蝿置換ピペリジンを有する(十付.う)g 1 ト耐8 仕嗣1 2s， 4s， 5 α 岨置換ピペリジンの合成: C5位の具性化 o r y n a n t h e i d o l を合成している我々の研究室の李と小林は、 2， 4， 5 -置換ピベリジンを有する c -14 聞.

(19) (Scheme1 -1 1 ) 4 ， 1 1 0 これは四置換ピニルヨウ素を用いたワンポット不斉 6 π 欄アザ電子環状反応により C5位に置換基を有するキラル沼環性化合物を合成し、そこから C3-C4の二重結合を立体選択的. 4s， 5s附置換ピベリジンを構築し、 c o r y n a n t h e i d o lの不斉全合成を達成しているに還元する事で 2s，. 町 h 1 8 U F t U 3 5 2. O. 1 )Pd(OAch Ph3P g a s ) CO(. EtOH. 1 )D IBAL. O、 /OEt. 2 )CIC0 t 2E. h F. Pd2( d b a h ， L iC I TFP r e f l u x， 1h. o. 66%( 2s t e p s ). 2 )P b ( O A c ) 4. P r N H 2 ' 45%( 2s t e p s ). 73%. JH. mM. OHSο. qL. E﹂. o c. H2. l i q .NH3 L i(metaり』 F. C02E t. 2 )TMSO T f DIPEA，. OH 70%. Pt02. OH. 一一一-t. MeOH 97%. ( 圃 ) 幽 Corynantheidol ( 7 ). 70%( 2s t e p s ). Scheme1 -1 1 ( ) C o r y n a n t h e i d o lの不斉全合成 4， 5欄置換ピベリジン骨格を有する天然物には corynantheolや yohimbineの様に、一方、この 2， C5位が逆の立体化学を持つ ( 2 s， 4s， 5 α )化合物も多く存在する ( F i g u r e1 -4 )。不斉アザ電子環状反応配置であり、 C 5 α化合物を合成する事は図難であると言える。で得られる化合物は C5位において p. OH. Corynanteol. Figure1 -4. 2s， 4s， 5 α 輔ピペリジンを核とする天然アルカ口イド. しかしながら、我々の研究室の竹内はワンポット反応生成物 59を接触水素添加により飽和にした化合物 60をノレイス酸で処理すると C5位において置換慕が異性化し、 ( 2 s， 4s， 5 α )化合物 62を与える事を見いだしている (Scheme1 -1 2 ) 1 20 この異性化はワンポット反応と同様に、化合物の熱力学的安定性に起因と推定怠れる。すなわち、飽和にした化合物 60では C5位置換基はアキシアノレ配座となる。この化合物を酸処理するとアミノアセタールとイミンおよびエナミンの平衡状態が生. 5 α化合物 62へ異性化したと考察している。じ、これにより 61を経てより安定な C. 占. 情u " '. 明白. O. B : ; q J 8 0 1. equa. Mosts t a b l e. Scheme1 -1 2 C5位の異性化反応この異性化反応の一般性が我々の研究室の竹内、北村により検討された ( T a b l e1 -2 )。その結果、. E n t r i e s2and3 )。さ種々のインドール化合物においても同様に異性化が進行することが判明した (. 国. 15. 幽.

(20) らに、プロトン酸でも進行することが判明した ( E n t r y4 )。. Tablel-2 C5位異性化反応の一般性. 市. 起訴. A)r e f l u x HF t B u 02 B )TsOH，MeOH r e f l u x，1h S u b s t r a t e C. R1. E n t r y S u b s t r a t e 60. 2. 63. 3. 65. 4. 65. O~. 百二. ・. M e t h o d P r o d u c t A. 62. A. 64. ifOTBS A. 66. o p y. 。. B u P r o d u c t. GiroTBS B. 66. Y i e l d/%. R2. O~. ず。 GiroH. GiroH. 65. 86. 84. q u a n t. 1・3 2. ( ) G u e t t a r d i n eの不斉全合成この C5伎の異性化反応を効果的に利用し、ワンポツト不斉 6冗幽アザ電子環状反応を用いるアル. カ口イド合成の集大成として、(-剛十. の研究室の北村、小林(昌平)との共同研究でで、あり札、詳締は両者の修士論文に記載されており札、ここでで、は概略のみ述べる. O. すなわち、四置換ピニルヨウ素化合物、 3・アルキル幽 2醐インドールピニノレスズ. 化合物という議高い原料を用いた非常に込み合った系のワンポット反応により、 g u e t t a r d i n eの. C2sインドール基、 C4sエタノーノレ基、 C 5 α エチノレ基を立体選択的に導入したピペリジンを合成するというものである。. 1 aの樹 G u e t t a r d i n eは 1 9 8 4年、 H . P .Hussonらによりアカネ科の植物 Guerrardah e t e r o s θ' Pa 皮から単離構造決定されたインドールアルカロイドであり、コリナンテ型とシンコナミン型アルカ. u b i r a l t aらによりラセミ体の合成がなさ口イドの生合成中間体と考えられている 13。これまでに R れているが、不斉全合成は未だ報告されていなし 1140 公アルキノレ 2・インドールピニルスズ化合物 67 は所鵜研究室の農瀬により合成法が確立されている 150 これを用いたワンポット不斉 6冗"アザ電子環状反応はこれまでの合成例に比べより長時間. Scheme1 を必要としたものの、 47%の収率で話的とする四環性化合物 68を得ることに成功した ( 1 3 )。このような非常に嵩高い置換基を持つ化合物で、もワンポットアザ電子環状反応は進行し、この反応が非常に強力な効率よい合成法であることを示している。次の C4位の立体選択的な還元を以前 H ippodamineの合成で、行った狂2雰囲気下(風船)、 Naney剛 Ni、室温での接触水素添加条件 3 で試みたが反応は進行しなかった。これは C2位置換基の立体障害のためにピベリジン環が非常. 6 0a t m ) に込み合っており、反応し難くなっていると考えられた。種々検討した結果、反応は加圧下 ( で6 0Cに加温することで進行し、望む立体化学を有する生成物 65が単一で、得られた。次に先ほど 0. 2 s， 4s， 5 α )ピペリジン 66をの検討結果に基づいて、 C5イ立を異性化させ羽的物の立体化学を有する ( 構築した。. 開. 16. 聞.

(21) o. mA山一時間制路. m. 70%. 68. U. ¥Yld. t'M川. 川附な一酬閉山刊. 4・ず. 町、. 記 ⋮. 刑制訓. MM+. /、. 、ふ﹁¥YL. -11011. 60o C .4h 60atm. Scheme1 -1 3 ( 2 s， 4 s， 5 α )ピペリジンの合成 6に対し、アルコ…ルを再度 TBSで保護し、 DIBALを用いてエステルとアミノアセ得られた 6 タールを還元し 69を合成した ( Scheme1 -1 4 )。四酢酸鉛を用い酸化的にインダン基を除去し、還元的メチル化によりピベリジン化合物 7 0を得た。続く D e s s -Martin酸化によりアルコールをアルデヒドへと変換し、 P e t a s i s T e b b e反応により C4位を増炭しオレブイン化合物 71 を得た。最後に、オレブインをヒドロホウ素化、酸化し、そのまま TBS基を外すことで、(・)g u e t t a r d i n eの初の不斉全合成を達成した。 TBSO i m i d a z o l e HO-¥. J. 久ノ冶__. 1-. 主. PrNH2. ./'へ¥ 1 ' 1 1 1. γBSO-¥ ~. ~ノ、 /OH. ~.干ノル H. u2 )DIBAL-H 86%( 2s t e p s ). 1 . ¥. OH. …………. 2) NaBH3 CN HCHOa q . 73%( 2s t e p s ). 一. 6 9 TBSO 1 )DMP. 2 )Cp2TiMe2 29%( 2s t e p s ). 1 )BH3・THF. HQ. 、 ' .¥ ¥ 3NNaOH. 30%H202， THF. OH. 事蹟. 2 )2NHCI， THF 42%( 2s t e p s ). Scheme1 -1 4 ( う欄G u e t t a r d i n eの不斉全合成このように非常に高い化合物を用いた場合でもワンポット反応は進行し、平衡を利用した C5位の異性化反応により立体化学を完全に制御した(う g u e t t a r d i n eの合成を達成した。. 1・4 結語以上のようにワンポット不斉 6 π ・アザ電子環状反応を用い 2種のインドールアルカロイドの合成を達成した。すなわち、 2 ， 3， 4剛霞換ピペリジンを有するインドールアルカロイド(・) 2 0 e p i u l e i n e、そして 2 ， 4， 5 -置換ゼベリジンを有するインドールアルカロイド(う醐 g u e t t a r d i n eである。これまでの結果とあわせると計 5種の多様なピペリジンを核構造とするアルカロイド合成が達成された事となる ( F i g u r e1 -5 )。このようにして、ワンポット不斉 6π"アザ電子環状反応はアルカロイド合成法における新たな合成戦略として位置づけることができる。. 自. 17-.

(22) One-pot A z a e l e c t r o c y c l i z a t i o n. 一一一一酔. ロ. H，I. l. 幽. I " H. r 、N" 、可. おJ. 2， 4， 5P i p e r i d i n e. M e cpMe 幽. ~~幻， ULJ? 円早人R ; O R. は. q早. 2， 4， 6P i p e r i d i n e. 〉. L 〉. ' M e. ( 伺 )H i p p o d a m i n e. HO. OH OH. { ・ } ・2 0 ・ E p i u l e i n e. { ・トG ue 悦a r d i n e. Figure1・ 5 ワンポット不斉 6π-アザ電子環状反応を用いた各種天然アルカロイド合成. 自. 18-.

(23) 1・5 引用文献 ( 1 ). Kobayashi，T . ;Nakashima，M . ;Hakogi ，T . ;Tanaka，K . ;Katsumura，S .O r g .L e t t .2006， 8，38093 8 1 2 . Kobayashi，T . ;Hasegawa，F . ;Tanaka，K . ;Katsumura，S .O r g .Lθt t .2006，8，3813-3816. 藤田進太郎、関西学院大学大学院理工学研究科修士論文、 2010年. L i ，Y . ;Kobayashi，T . ;Katsumura，S .~θ trahθdron L e t t .2009，50 ，4482・ 4 4 8 4 . ( a )Tanaka，K . ;Katsumura，S .J .Am.Chem.S o c .2002，124，96609661 .( b )Tanaka，K . ; Kobayashi，T . ;Mori，H . ;Katsumura，S .J .O r g .Chθm，・ 2004，69，5906-5925. t .1981，22 ， Harris，M . ;B e s s e l i e v r e，R . ;G r i e r s o n，D .S . ;Husson，H.P .~θ trahedron Lθt 331・3 3 4 . Sakaguchi，T . ;Kobayashi，S . ;Katsumura，S .O r g .Biomo 1 .Chem.2011，9，257-264. n d .(London)1967，1 0 8 9 . G a s k e l l， A .J . ;J o u l e，J .A .Chθm.I Garcia，R .F . ;BrownJr，K .S .P hytochemistry1976，15 ，10931 0 9 5 . ( a )Natsume，M . ;Kitagawa， Y .~θ trah θdron L e t t .1980，21，839・ 8 4 0 .( b )G r i e r s o n，D.S . ; ，3683・ 3 6 9 4 .( c )Dolby，L .J . ;B i e r e，H.J . Harris，M . ;Husson，H.P .~θtrahθdron 1983，39 O r g .Chθm.1970，35 ，3843・ 3 8 4 5 .( d )Buchi，G . ;Gould，S .J . ;Naf ，F .J .Am.Chθm.S o c . 1971，93，2492-2501 .( f )G a r b a c c i o，R .M.e tal .T e t r a h e d r o nLθt t .2003，44，9185-9188. 小林豊晴、関西学院大学大学税理工学研究科博士論文、 2007年. 竹内謙一、関西学院大学大学続理工学研究科修士論文、 2008 B r i l l a n c e a u，M.H . ;Kan-Fan，C . ;Kan，S .K;Husson，H.P .~θ trahedron Lθt t .1984，25 ， 2 7 6 7 . A . ;Tona，M . ;R u b i r a l t a，M.T e t r a h e d r o n1990，46 ，4 3 9 3 .( b )R u b i r a l t a，M . ;Diez， ( a )Diez， A . ;Bosch，J .J .O r g .Chem.1989，54，5591 . 虞瀬佳克、関西学院大学大学税理工学研究科修士論文、 2009年. 欄. ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 6 ) ( 7 ) ( 8 ) ( 9 ) ( 10 ). ( 11 ) ( 12 ) ( 13 ). ( 1 4 ) ( 1 5 ). 四. 嶋. 同. 19 悶.

(24) 第 2章. 囲相ワンポットピリジン合成法の開発1. 2・1 序論ピペリジンと間様な窒素含有六員環であるピリジンもまた、複素環の中で代表的な核構造の一つであり、多置換ピリジン骨格も様々な化合物に含まれている. O. 例えばに示したように、ピタミン. B6などの生体内物質やアノレカロイドの n i c o t i n e、医薬品としては抗結核剤である i s o n i a z i d eなど、ピリジン骨格を含む生物活性物質は多く存在するまた、 DMAP類縁体や Pyboxの様に、試薬としても置換ピリジンは非常に多く使われている 20 O. Pyridinesi nb i o l o g i c a lsystem /OH. " ' " '. HO. . . 人/へ仙. E寸. メ村 NJ d. U 叩. n. ~NI 1 1 ]H .~一. Yブ ;. Me N I C O t l n e. py 町耐 nd 似 o 泌i X n 問e ( 吋 V 附 I 社 i t 凶伽 m 附釘 a 伽 r 町 r 削 ω π m n 州討 1 i. Pyridinesi ndrugs S'i. O~ NHNH2. Pyridinesi norganicreagents Q. 、へ o. ρl yので3r 与何い何 L 川川 L N. O~O/ へ/ ¥ J λ ! . .よ. 人 n ' 1. ム~ ι11 目. A. 、. . い . . . . . . . . . . N. I ! .N. J I s o n悶 d e. NEtっ. 了，0 ，-ノ λι Þ. I~ 手久J. 〆、l 、. N 、、、暗「‘、~‘ { . . . . . . .. 1. pn. 、、 / fDMAP " . . _ _ . " " ， _ . . ， Chiral ;aloaueo. 伶 ( a n 川刈凶吐 1 t i 川対 n 州 1 ぜ叩 f 引 l a m r π m a t ω o r 旬 y ，a 川 n l 刈 t i t 陥 a s 剖t 廿 h. ~. \;"'''''''-'''~'-'-'J'. Jμ~人~CI. . P h. (附)鴨川y b o x. ~''''-' ， -，，， .. Ar ふ HT e c e p t o ra g o n i s t ¥ グA¥F 1. ( a n t i d e p r e s s a n t ). Figure2・ 1 ピリジン骨格を含む化合物このようにピリジンは歴史的に重要で、あり、その合成法は古くから研究されてきた。 Hantzsch ピリジン合成法3を例に挙げると、ホルムアルデヒド、アンモニア、 2等量のアセト酢酸エチノレをワンポットで反応させることで 1 ， 4剛ジヒドロピリジンを形成させ、これを酸化することで対称ピリジン化合物を得ている ( F i g u r e2・ 2 )。. 9. 人. 入戸以. 2. C02E t l. へん. 同ハ♂. r .()n問. ー. ャァー. γiiY. MelIEf M e -. .~~ H . . . - J 1， 4 心ihydropyridine. HN03 EtO?Cム~ ~COっ Et 1 )KOH， H20 H2 S04 i 2 )CaO， Hea - l. ' T 一 → Me) lN e. へ l I. I C'..~~^+~;^ ~..~;，j;~^\. (Symmetric仰 r i d i n e ). 〆、. . l. ， 1. エいれI~蜘 2， 6-Dimethylp i d i ザ. Figure2・ 2 Hantzchピリジン合成法による 2， 6 d i m e t h y l p y r i d i n e合成 -アリ…ルピリジン化合物が医薬品や機能性材料等の核構造として注目されてい最近では特に、 2. る4。この合成法としては、 Pdや Ni等の金属触媒を使った N egishic o u p l i n g，Suzuki c o u p l i n g，. S t i l l ec o u p l i n gなど多種のカップリング反応を用いる合成法が多く報告されているが、この方法では合成できない構造を持った多置換ピリジン化合物も多くあり、代替法の開発が望まれている ( F i g u r e2 -3 )。. Figure2 -3 一般的なカップリング反応による 2幽アリ…ルピリジン合成法これらのピリジン合成の代替法として、アザ電子環状反応を用いる方法が挙げられる。この反応では、アザトリエンから電子環状反応によりジヒドロピリジン、続く芳香環化によりピリジンへと変換できるため、多置換ピリジンを合成する上で非常に有用な反応と言える ( F i g u r e2 4 )。 “. 開. 20-.

(25) U一 H. ﹃. て相川町. n' ω 4 a 一 Z一. m. A一. O ' ' 一. 。. R3. - W M代. dlur. R 2 - γ/¥R4. M 同llA﹁. 6 π' A z a e / e c t r o c y c l i z a t i o n. MWi. Mkur. y s r 、 )¥_R5. 、札. R6. R~. 、r R人外 R4. 05. N-. R3 S u b s t i t u t e dp y r i d i n e. i h y d r o p y r i d i n e. A z a t r i e n e. R6. Figure2剛4 アザ電子環状反応、芳香環化によるピリジン合成このようなアザ電子環状反応を用いたピリジン合成は、最近になりしばしば報告されるようになった。 F igure2 5にこれらの例を示す。 T r o s tらはノレテニウムを用いることでジエノン 2 を合成し、続いて我々が以前行った合成法5と同様にヒドロキシアミンを作用させアザトリエン 3 とし、マイ “. クロウェーブを用いた電子環状反応続く芳香環化によりピリジンを合成している ( F i g u r e2 5A)6o 園. Liebeskindらは銅触媒による CNc r o s s c o u p l i n gから 3剛アザトリエン?を i ns i t uで形成し、続くアザ電子環状反応、空気酸化によりピリジン 8 を合成している ( F i g u r e2 -5B ) 7o また Chengらはロジウムを用いることで rアザトリエン 1 1を i ns i t uで形成し、どリジン 1 2へと変換している ( F i g u r e2・・ 5C ) 8o Weinrebらはカルボン酸 13をハロメトキシムへ変換してトアザ、トリエン 14を形成し、加熱することで電子環状反応を進行させ a g e l a d i n eA の主骨格である 2aminoimidazopyridine骨格を形成している ( F i g u r e2・ 5D)9o このように多置換ピリジン合成法としてアザ電子環状反応は有用であるといえ、今後更なる展開が期待されている。 ( A )R u c a t a l y z e dc y c l o i s o m e r i z a t i o n 6: na z a e l e c t r o c y c l i z a t i o nsequence. = =R1. [CpRu( 叩. N a O A c ι J _~OR I. ん Ä~1 'R'. f. h〈 ' R 2. Vゾ. ￨r R1 、 _ l_. 山. W F 6 f. OH. ド ν 見人211 閉HORν~R2 n ハパ~N~~"I. ) 0 内. H20 a c e t o n e. 1 1. F. n. 'R2. EtOH )0 microwave. ~~. -150oC. 2. r--- ~\M 一一~/Iグ，t;!. 3. 4. ( 8 )Cu ・ c a t a l y z e dN・ i m i n o a l k e n y l a t i o n 6: na z a e l e c t r o c y c l i z a t i o nseque . ， J 'O(CO)R'. N. QH. ふ. R 5. 平ト). I. Cu(OAc)2. ， _ ~~. 0 4 1. NG、 '/~'I. ~~ 0 n~. a )50・90 C. R 1 j y J HoyR4DlVlF=￨R. a i r. 守. ~， J\/1司4. 人JlR3. R. R2. 8 ( C )R h c a t a l y z e dC-Ha l k e n y l a t i o n・6: n :a z a e l e c t r o c y c l i z a t i o nsequence R3 ~. 師、. γ. 、N. R h C I (PPh3 ) 3. OH ム. R4干. R 1 -9. R4 1 0. tolum 1300 C. 〉. r l Inフ~.. 1 I 町会 N~OH. ~3. I. lJ ミん iす L. ~4. -. J. ~. 13800C. ' i グ￨N. 1Y. R1¥ 人 R4. 1 t. ~\____N. MeON削 C l F CX ， PPh3 ，_ _ _ o-xvl グyN 4 SMe 山間J N 川上ふ-SMe ) 0 M e O γ ¥ N 1500 Cγ¥ H0 C/--N 2. 竺L. 工r. よ. 伊. ( D )Halomethoximef o r m a t i o n 6: na z a e l e c t r o c y c l i z a t i o nsequence. ~N， γ. ~. R2. X. F. 〆、 r -N. NH2. 丈 I>--SMe え州久7 N. X 14. L Ji ト丁目凶. Br¥Br 15. AgeladineA. Figure2 -5 アザ電子環状反応を用いたピリジン合成これらアザ電子環状反応を用いたピリジン合成に先駆け、序章で述べたように我々の研究室の田. 0 0 1 年の段階で既にアザ電子環状反応を用いたピリジン合成法を開発している 100 同様に中は、 2 我々の研究室の波多野は一般的かっ効率的なワンポットピリジン合成法の開発に成功している 110 これは原料のスルホンアミド 1 6、三置換ピニルヨウ素化合物 1 7、ピ、ニルスズ化合物 1 8の三成分をワンポットで反応させジヒドロピリジン 19を形成し、そのまま塩基を加えることで芳香環化し、目的物であるピリジン化合物 20を得るものである。この合成法により、 2位にアリールまたはどニル基を有するピリジン化合物を簡単に合成することができる ( F i g u r e2・' 3 )。なお、スノレホンアミ. 同. 21-.

(26) ドを用いたイミン形成反応は、スルホンアミドの求核性が低いため一般には容易ではなく、ルイス酸等を用いたアルデヒドの活性化を必要とする。一方、本反応ではそれらは必要とせず、土)1による反応機構解明の検討からこのイミン形成に対し P d ( u )、原料のピニルスズ化合物、 S t i l l ec o u p l i n g. 2. n n. O. H. …. 広﹂. o c Ym. ド︽. 酔. NH. FA92. 創一. n o a Z. 的自﹁怖. m U ﹁、治. の・. 吋llillit---J. 戸﹄. o c. Nl人. 門戸沢. h¥dF9. o. M. e. n ↓ O一. ーーし﹁IIIIllit--iit. 一ー凶. 一. 2M. 抱一 n gb ω. m. n. S. f. 伽剖 W，一謝叩m 同一小 0.0C一F. 晶. 宮崎州tm. ete一 ω一一. s bA⋮. 戸恥. opu. へ作. 引り却勾". l. F﹂. 判札. 叩. 2十. UH/au. Cih. 州、 ο. M. dR. 4 -. RZ. 必、. の副生成物である BU3SnIの三成分の関与が予想されている。. OYG ゑq zq アz y o i J E h o f T. Figure2 6 波多野によるワンポットピリジン合成欄. さて、本反応の生成物のピリジン化合物の中にはピピリジンなどにみられる様に極性が高く、精製の困難なものがいくつか存在する。また、多成分連結型反応のため、過剰の原料、試薬、副生成物が多種混在し、それらと生成物を分離することが図難な場合もある。そこで、更なる効率的合成法として図相反応の適用を試みることとした。すなわち、過剰の試薬や副反応生成物を洗い流すだけで除去でき、ほとんどの場合カラムクロマト等の精製を必要としないという固相合成のメリットを、多成分を含む複雑な反応混合物における高極性なピリジン化合物の精製に生かすことで、よりスムーズな合成を実現することとした ( F i g u r e2・7 )。また、素早く鏑単な合成法を確立することで、公アリールピリジン化合物のライブラリー構築を行うことができる。. 〈. ト. P d ( O ) L iC I. Reagents. dx ユ. +t一. 18. Reagents. C一. SnBU3. “. 、 . /. R/. 己〉. O一. ' R '. 1-¥C02Et 1 7. 16. 幽. 一広﹂一 ln4. 叫. 一. 〆. 一、グ⋮. i. 一. OHC‘. へ一一 Nl. 網内ぷ一. Reactants MeSO 州. 一3 R 一一O 一. fe M 一小町一. E a s yt os e p a r a t ef r o mr e a g e n t so rb yp r o d u c t s. CO?Et. Reactants. By-products. P d ( O ). I S n B u 3. MeS02Nト1 2. L iC I. 16. 、. . S n B u ，. R" v . . _ " /下、. 18. Figure2・7 ワンポットピリジン合成への盟相合成法の適用 22 合成計闘耐. 回相合成法とは化合物を国相へ担持し、闘相上で化合物変換を行ない、闘相から切り出すことで目的物を得る合成法である。すなわち、溶媒に溶解しないポリマ…に化合物を担持させそれを固相上で反応させた後、国棉を溶媒で洗浄し反応に使用した原料、試薬、高J I生成物などを洗い流し、闘相に担持された生成物のみを得る合成法である。多段階反応の場合は、反応を繰り返し行った後、最後に固相から切り出すことにより目的物を得る。この合成法は各段階でカラムク口マト等の精製を行なう必要が無いため、極性の高い化合物など扱い難い化合物に適している。また、操作が衝便なため、類縁体合成等ライブラリー構築にも利用される。固相合成法を用いたピリジン合成の例は、いくつか報告されている叱具体例を Figure2 -8に挙げる o Jung ら13はブロモレジンを用い、これにヒドロキシ慕をリンカーとしてケトンを担持させ、エノン resin3へ誘導後、 Hantzschピリジン合成法 14によりピリジンへ変換した後に盟相から切り出している ( F i g u r e2・ 8 A ) o Gordeevら15はアルコーノレレジンに対してカルボン酸をリンカーとしてケトンを担持させ、 Knoevenagel縮合によりエノン resin 7 を形成している。続けてエ. 回. 22 幽.

(27) ナミンを導入することでジヒドロピリジン resin9 とし、ピリジン resin10へと変換後切り出しを行うことで生成物を得ている ( F i g u r e2・ 8 B )。 ( A ). Attachment. B r o m o r e s i n. iAOAc. しよ0. r e s i n2. r e s i n1. -. OnJ;r~ r e s i n4. r e s i n3 ( 8 ). q o J 。一. Attachment. c y O H主 H y d r o x y r e s i n. r e s i n6. ¥，社， R3 Aroma伽伽 o 、 J LJ l~R2 CAN. 一 -. 。. 一一一一一一一一担割情. R 1 O. r e s i n9. r e s i n10. 22. Figure2・8 一般的な間相ピリジン合成これらの合成は極性の高いピリジン化合物を回棺上で合成することで、各段階の反応の精製が回相の洗浄のみで済むため非常に有用であるといえる。しかし、この方法では、ヒドロキシ慕やカノレボキシル基などのリンカーとして用いた宮能基が、生成物に残ってしまうという制約がある。また、液相合成に比べると純度の高い目的物を簡単に得ることができる反面、国相への担持、切り出しといった合成段階数が増えることになる。我々のピリジン合成 ( F i g u r e2-9A)に回相合成を適用させるにあたり、上記の例と同様に国松へ担持するための官能基(リンカ…)が必要となる。それらとしては、一般的にエステルやアルコールなどが用いられており、本合成においても原料の三成分の内、三置換ピ、ニルヨウ素のエステノレ基をリンカ…とする方法が考えられる ( F i g u r e2・9・B)。しかしながら、三置換ピニノレヨウ素化合物 1 7 ' の回相への担持、ピリジン合成後生成物 2 0 'の切り出しという液相合成では行わない余分な操作段階を必要とするため、元々段階数の少ない液相での合成法と比べて鰐格化された合成とは言いがたい。そこで、より効率的な合成として、スルホンアミドをヲンカーとする方法を考案した ( F i g u r e2・. 9 C )。すなわち、入手が容易な市販のスルホンアミドをリンカーとし、そのアミドの窒素原子をアザ電子環状反応における窒素源として利用する。アザ電子環状反応を進行させジヒドロピリジンを生成させた後、議素についたスノレホン基を脱離基として利用し、塩基を用いた芳香環化と同時にレにスノレホニルジンからの切り出すものである。なおジヒドロピリジンは通常不安定であるが基を持つことで安定に取り扱うことができる。. ー. 23-.

(28) ~.SnBu MeS02NH2 R 、司 v Av. 、 / 司、...R. n H. a M. し. 一. ・. 即刻一. l ava回 -. nk. 品川. g -加阿川一 ac.-i-. Fhwd. 除時削m. 利リ列円引山つ副リ一. 今 4. E﹂. 0 c. HU. R. 晴. へ仔. 釧州知的一. l. ・寸. C13. tpo 、 uHi+/. α. J 閃. 釧 ι帽、叩. M. m 。mv， b cb -. ( A )S olution-phasesynthesis. RA. 、. S n B u ，.1 P d ( O ). N'. RλJ 人C02Et c r u d e2 0. ( 8 )S olid-phases y n t h e s i s ;e s t e rl i n k e r. トな H H. 2 )S t i l l ec o u p l i n g 3 )I m i n ef o r m a t i o n 4 )A z a e l e c t r o c y c l i ・ i z a t i o n 5~ A r o m a t i z a t i o n. MeS02NH2 1 6 OHC¥ + ド. )("0. ~ . S n B u ，. R . . . . 司、"，-"--，J. 1 8. ¥. 0. r e s i n1 1. R O γ OJ:J. 6 )Re/easefrom ・ supports s o l i d . F. O. r e s i n1 2. Jユ. CO?H. Noneedt oo u r i f v Needt ooreoarer e s i n. e x c e s sreagents，. 凶俗s hout. r e a c t a n t sandby-products. ( C )S olid-phases y n t h e s i s ;sulfonamidet r a c e l e s sl i n k e r. 90. ‘. O. H 代子、 NH2 j ; ￨税協匁n S u lめ n a m i d e附 i n. I 3 )A 目的c t r o c y c l i z a t i o n. (comme 何畑町y a v a ; . 伺b l e ) +. R~SnBu3. Figure2・9. OHC". ?V. ( " " ¥ ' へ J材作 Nべ H J. ，、. ¥. リ￨助shout儲 . c e s sreagen鉛入C0 2 Et 閥 C伯尚 a nd砂 pro 山c ぉ. I. 4 2 3 2 ? な. ヘグヘC02Et. R. 1 8 r. s o l ; ι ， s uppo 市. 、. l J ! . ." " " ' . A N. r i f C 0 2日. Noneedt oou耐. ワンポットピリジン合成法の固相合成への展開. この方法は以下のような多くの利点を有している。すなわち、①スルホンアミドレジンは市販されているので、原料となるレジンの調製を必要としない。②脱離基であるスルホンを固相に担時することで芳香環化が固相からの切り出しを兼ねるため、切り出し操作を別途必要としない。③固相への担持官能基が残らない (tracelesslinker)ため、それら官能基を必要としない。④酸化剤を用いない塩基による芳香環化であり、精製は分液操作による塩基の除去のみである。⑤生成物に固相担持のための官能基を必要としないため、ピリジンのすべての位置に置換基を導入可能で、ある。⑥多様なピリジン合成を志向した際に多様な原料を簡単に調製することができる。このような多くの利点をもっ固相ワンポットピリジン合成法の開発を検討することとした。. 2・3 固相ワンポットピリジン合成さて、実際にスルホンアミドリンカーを用いてワンポットピリジン合成を検討した。なお、用いたスルホンアミドレジンは市販のローディング量が測定されているものを用い (Novabiochem)、収率はこれを基に計算している。反応条件は液相の場合を基準として用いた。反応容器はポリエチレン製のシリンジの底にフィルターを敷いたものを用い、ペプチド合成用の振濯機で加熱、振塗を行なうこととした. Figure2 -10. (Figure2 ・. 1 0 )。. 固相合成装置(左:全体図、右:反応容器). -24-.