⁝ 一

o

("OH

..~乙) [1，停HShift

k N J ; J j

M e

Dienal 18 (2Z)

u H

〆内d

v H H /

︑ ︐

I l l 1 1 1

¥ / d

斗

﹂

b 4 6

ピ

︑

人

￨ t

仙川胸

u n

︑

1〆20/

ヘグ

ク

¥ 4 0 4 2 8

0入

H N I M

‑

e M

O HO、/ ¥ A . .

112 ・・

Me _、_N'刀、、).J

、、 /

dichlorobenzene

200⁰C

DieMe nal15 (2E) (microwave) (Zincke Aldehyde)

︒

ぃぶ

ルm W H ov

vl iM

H

¥

︐J 4

OH￨Are

制問

1M m

Ketene 19 ²⁰

Scheme 4

^・

5 Houk

らによるケテンの捕捉検討

このようにアルデヒド水素の

[ 1

，

5 ]

剛

Hs h i f t

はいくつか報告されているものの、生成するケテンの熱力学的な不安定さ、および高温やマイクロウェーブといった特殊な反応条件から、その一般性はほとんど検討されていなし10

一方、これまで述べてきたように、我々の研究室では素速いアザ電子環状反応を見いだし、これを基にワンポット不斉

6

冗剛アザ電子環状反応を開発し、キラルゼベリジン合成ならびにピリジン合成へ展開してきた

( S c h e m e4

^幽

6 )

。このワンポットピリジン合成において、

Pd

触媒は

S t i l l e

カップ

リングのみならず、イミン形成においても有用な役割を担っている可能性が推定された。

ハ 1

s

tille couplin9 6n‑Azaelectrocyclization

i h o h

Scheme 4

^・

6

ワンポットピリジン合成

その検討として所属研究室の土川は、ジエナ…ノレとアミンを

Pd

触媒存在下DMF中で加熱し、

予想外の生成物としてカルボン酸

28

を得た

( S c h e m e4

^・

7 )

。次に、ジエナールのみを加熱するとカルボン酸

28

が得られ、さらにベンジルアルコールの存在下で、はベンジルエステル

29

が得られている^O この反応の機構として、上記で述べた

[ 1

，

5 ] ‑ Hs h i f t

が考えられた。すなわち、ジエナーノレ

27

の加熱によりアルデヒド水素の

[ 1

，

5 ]

^圃

Hs h i f t

が進行しピニルケテン

27k

を与え、それが水あるいはベンジルアノレコーノレに捕捉され、対応するカノレボン酸

28

またはエステル

29

を与えるものである。しかしながら、この反応はこれ以上の検討はされず、研究室において放置されていた。

J

l

Ts‑NH₂

~

~. ~阿(0) HOぺ

Ph/へ、 / ¥ っt 一一一一 + / へ ¥ グ ¥

記 DMF Ph'¥ン、C0₂Et

Dienal 27 28 O HO'、1 Ph/ヘ¥グヘC0₂Et

28 O Bn

。、

^λ

、

Ph/ヘ¥グヘC0₂Et

このような比較的温和な条件で、アルデヒド水素が転位する例はこれまでになく、反応機構の解明および合成的展開が大いに期待できる

O

また、[1，

5 ]

丑

s h i f t

はこれまで所属研究室で行われてきたアザ電子環状反応と同じペリ環状反応であり、それらと共通する促進効果が存在する可能性がある。

そこで筆者は本反応の一般性とその応用を検討した。

4

^欄

2 [ 1

，

5]‑H s h i f t

の条件検討

まず、フェニルジエナーノレ

27

を原料とし、ケテン捕捉剤として

p ‑

メトキシベンジルアルコールを用いて溶媒と反応温度を検討した。極性溶媒として

DMF

、

1

，

4 ‑ d i o x a n e

、アセトニトリノレを用い、

100

⁰

C

で加熱または還流した結果、対応するエステルを

24

，

47

，

27%

の収率で得た

( T a b l e4 ‑1

，

e n t r i e s 1

・

3 )

。非極性溶媒であるトルエンを用い

100o C

で加熱したところ、

59%

とよい収率で医的物が得られ

( E n t r y4 )

、さらに混度をよげ還流させることで、

62%

と収率が向上した

( E n t r y5 )

。次にベンジルアルコール、

3

，

4 ‑

ジメトキシベンジルアノレコールをケテン捕捉剤として用いその反応性を検討したが、それぞれ

65

，

58%

であり

p

耐メトキシベンジルアルコールの場合と間程度の収率であった

( E n t r i e s6 and 7 )

。このような反応性の高いアルコーノレを用いても収率が向上しないことから、捕捉剤の量を増やすことを検討した。十分な沸点

( 1 2 4O C )

を持つ

2

醐メトキシエタノーノレを過剰量用いたところ、

γ8%

と高収率で目的物

34

が得られた

( E n t r y8 )

。この結果からトルエンを溶媒とし、ケテン捕捉剤として過剰量のメトキシエタノーノレを用いることを最適条件として以後検討することとした。

Table 4 ‑1

[1，

5 ] ‑H s h i f t

の条件検討

9

R^町OH

9 . . A .

(3.0 equiv) 九九 ^

ト』一

一一一

/、/^...~~ ~. Solvent ̲. . / ¥ d

ヘ

Ph'て / 、COっEt '^^ ̲̲. ，̲̲̲̲̲" Ph'¥r、COっEt .:‑. (30 mLl mmol) 迂

， ‑ ‑. . . ̲ . . . . . . . ̲ . ，

Entry ROH Solvent Temp Time Product Yield / % PMBOH DMF 100⁰C 2 h 32 24 2 PMBOH 1.4‑Dioxane reflux 4h 32 47 3 円V1BOト1 MeCN reflux 8h 32 27 4 PMBOH toluene 100⁰C 3 h 32 59 5 PMBOH toluene reflux 3h 32 62 6 BnOH toluene reflux 3h 29 65 7 附~OHl! ... J toluene reflux 3h 33 58

MeO 8 /0

、

、戸

toluene reflux 3h 34 78 (10 mL / mmol)

4‑3 [ 1

，

5]‑H s h i f t

の

C2

，

C5

位における一般性

次にこの

[ 1

，

5 ]

・

H s h i f t

反応の一般性を調べるため、

C5

位に様々な置換基を用いて検討した

( T a b l e 4 ‑2 )

。その結果、フェニルだ、けで、なく

3

・チオフェン、

3

剛ピリジン、

3

・キノリンといった複素芳香環置換基を用いた場合には、それぞれ

83

，

73

，

44%

の収率で対応するエステル

35p

，

36p

，

37p

を与えた

( E n t r i e s2

・

4 )

。芳香環だけでなくアルケエル基として過去の例6でも検討されている嵩高いトリメチルシク口ヘキセンを用いた場合には、

[ 1

，

5 ] ‑ Hs h i f t

が非常にスム…スに進行し、

90%

と高収率でエステノレ

38p

が得られた

( E n t r y5 )

。さらに、

C2

位にエチル基を有する化合物

39

で検討した結果、反応速度は置換基を持たない

27

に比べ遅くなったものの、同程度の収率で目的とするエステル

39p

が得られた

( E n t r y6 )

。

自

47‑

[ 1

，

5 ]

^網

Hs h i f t

の

C5

および

C2

位における一般性

/O~OH_ ...0\/\'0~R2

toluene ....1 ..... 、¥づク¥_‑_._._._._._:_;_._._._{‑ 、}C0₂Et reflux

Product O

..Jl.. 2 ~R2

ドJl叫

Et Substrate

Table 4

^・

2

Time / h Yield / % R2

3.0 78 H

4.0 83 H

3.0 73 H

4.5 44 H R1

O~

d

α

^ア

とた

正ntry Substrate Product 34 27

35p 35 2

36p 36 3

37p 4 37

90 1.0 38p H

38⁸ 6

14.5 78 Et 39p

6 39

次に

C5

アルキノレ慕で検討した。ジエナール

40

の

NMR

を測定したところ、

40

は直鎖状ではなくジヒド口ピラン化合物

40d

の形で存在していることが明らかとなった。これは

40

からオキソ電子環状反応が進行した結果である。所属研究室の田中は

C5

にアルキル基を有するジエナール

41

がジヒドロピラン

41d

の形で存在することを確認しており、

40

の場合もこれと同様で、ある

( F i g u r e 4

・

3 ) 9

40d

をそのまま加熱したところ、目的とするエステル

40p

が得られた

( S c h e m e4

・・

8 )

。これは、加熱により平衡で存在するジエナール

40

が再生し、そこから

[ 1

，

5 ]

官

s h i f t

が進行したと考えられる。このように、

C5

伎に複素芳香環やアルキル基など種々の置換基を持つ場合においても

[ 1

，

5 ] ‑ H s h i f t

の進行が確認され、本反応は一般性を有していることが明らかとなった。

o

0...、 /O~O~I ~]

TBSOヘノ、...:;:?¥CO₂_日 toluene

I

TBSOへ~\C02^Et

I

制 2 1 T M 4 0 J

O ...O~O~

TBSO ... ¥..../ヘ¥グヘC0₂Et 40p 77%

a. Methyl ester derivative at C4 was used.

C5

シロキシエチル基における

[ 1

，

5 ] ‑

s h i f t

o c o

c u

fi ii い￨ M

﹄

伽仰占一

C U

一

向均一 e' U

一

同州一

rLPM守

E﹂o

︑

oよ戸

a u TE

Scheme 4

^剛

8

41 41d

問中によるアルキルジエナールのオキソ電子環状反応

しかしながら

3

剛インドール

42

の場合では、告的とするエステノレ

42

予が

56%

で得られると同時に、三環性化合物

42c

が

18%

の収率で得られた

( S c h e m e4

剛9‑A)。これは、オキソ電子環状反応により

42

が開環と開環が繰り返した結果

C4

位二重結合が

Z

へ異性化して

4 2 '

となり、続いて電子環状反応が進行した結果と推定している。また、鎖状のアノレケニル基を持つ化合物

43

では、

43c

が

35%

で得られた

( S c h e m e4

・9・B)。これは、

42

の場合と同様に、オキソ電子環状反応により異性化した

4 3 '

が電子環状反応を起こした結果と考えられる。

42

に比べ

43

は立体障害が小さいこ

とからオキソ電子環状反応に続く

4 3 '

への異性化が起こりやすく、結果として[1，

5 ]

任

s h i f t

が進行

F i g u r e 4

^刷

3

(A)

9

町、

メ久 /、、/‑‑.....‑品目・

L 正~ ⁴ ^vV2山

、/、N'

.....0、/¥OH [1，勾‑Hshift ハ、^J、、

u ーと、

静日可

~可~\COっEt

[ 1 1 11 '‑''‑'2

、/、N'

Ts 42k toluene

reflux 3.0 h

42 (4町 ^O_c^x_y_c^o_l^e_i^l_z^e_a^c_t^t_i^r_o^o_n^‑

/'"、川

0"""

、

二

11 :1Ts

〈人/~ ¥ザへ向

9

fグ可rーで

r ¥ . . : ; /

、COっEt ¥ lリ 1

: 11 11 '‑''‑'2 一静

¥ グ J¥

、 v "'l'f Oxoelectro冊 1

I s cyclization

、、

42d ^C0²Et 42・(4Z) (8) Oxoelectro^綱

cyclization

T 附

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^:^:^:^:^:^:^:^:

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^:^:^:^:^:^:^a^?^t^U^?

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ぞぺ

三

; : f

ドキュメント内素速いアザ電子環状反応の展開 : アルカロイド合成からヒドリド転位まで (ページ 49-53)

o

k N J ; J j

M e

︑

、 、 /

︒

ぃ ぶ

H

¥

Scheme 4

5 Houk

[ 1

5 ]

Hs h i f t

6

( S c h e m e4

6 )

Pd

S t i l l e

s

i h o h

Scheme 4

6

Pd

28

( S c h e m e4

7 )

28

29

[ 1

5 ] ‑ Hs h i f t

27

[ 1

5 ]

Hs h i f t

27k

28

29

J

l

~

。 、

、

O

5 ]

s h i f t

4

2 [ 1

5]‑H s h i f t

27

p ‑

DMF

1

4 ‑ d i o x a n e

100

C

24

47

27%

( T a b l e4 ‑1

e n t r i e s 1

3 )

100o C

59%

( E n t r y4 )

62%

( E n t r y5 )

3

4 ‑

65

58%

p

( E n t r i e s6 and 7 )

( 1 2 4O C )

2

γ8%

34

( E n t r y8 )

Table 4 ‑1

、、 /

ぃぶ

。、

、戸

^ア

とた