一 Y 3

h p '

Fill‑‑111111111111﹂n o 

‑z

4a︐ 

a z︐  

‑

‑ E E ' h w   a︐

︐

︑ 横 C

‑ 2  

一

Y 3 P

一 郎

CめA

一 泡

C

%

ーc b N

一 げ

0 1 削 付 由 一 問 問

8

e ι

ー ト 一 刻 C' m m R 何 一 む 1

駒

市g n o

v J  

S A 

. ︐ ︐   n u 

p  d t ︐ ︐ C 

F

‑M 乏 h 歩

o

心

c  o  仇れ ^O 

TS'N~

Ph件¥グジ¥C0

2Et Dienamide 1  quant  Imidicacid  2‑Piperidinone 3 

Figure 5

^剛

5

ジエンアミドの不斉ルイス駿環化反応

5

・

8

ル イ ス 酸 に よ る ア ザ 環 化 反 応 の 反 応 条 件 検 討

5

・フェニノレジエンアミド

1

の熱環化反応は、

100 0

C

ではほとんど進行しないことが確認されてい る

( T a b l e5

^剛

1

，

e n t r y  1 )

。そこで、

1

において種々のノレイス酸を過剰最用い、 トノレエン中

1000 C

で加 熱し反応の進行を検討した

( T a b l e5

^剛

5 ) 0SnC14

， 

Y(uT

弘、

Sc(uTf

)s，を用いたが生成物がわずかに得 られるのみであり

( E n t r i e s1

・

3 )

、

AIMe3

を用いた場合は原料回収となった

( E n t r y4 )

。ノレイス酸性の 強い

AICb

では基質が分解した

( E n t r y5 )

。一方

T i C 1 4

を用いたところ、

69%

の望む化合物

3

と

12%

のオレブインの位置異性体

34

が混合物として得られた

( E n t r y6 )

。この異性体

34

は、望む環化生 成物

3

のアミドにさらに

T i

が配位しエノラートとなり、後処理の際に生成したと考えられる。こ の結果から、次に

Ti

を中心金痛としたルイス酸である

T i C 1 4

、

T i C l z ( u

¹

Prh

、

Ti(u

¹

P r ) 4

を用い環化 反応を検討した。異性体

34

の生成を防ぐことを目的とし、

T i C 1 4

を用い

60

⁰

C

で作用させたが、異 性体

34

のみが得られた

( E n t r y7 )

。一方、室温では反応しなかった

( E n t r y8 ) 0   T i C l z ( u

¹

Prh

を用い

100 0

C

で

1 5

時間反応させた結果、望む

3

のみが

65%

の収率で得られた

( E n t r y9 ) 0   Ti(u

¹

P r ) 4

を用 い

1000 C

で

6

時間反応すると、

l P r

エステルへ置き換わり環化した

3 '

および、ジエンアミド

l '

がそ れぞれ

66%

，

34%

と収率よく得られた

( E n t r y 1 0 )

。以上の結果を基に、

3

が選択的に得られた

T i C l z ( u

¹

P r ) 2

を用いて検討した。

T i C l z ( u

¹

Prh

触媒量用い

100 0

C

で加熱したが、

24

時間後も反応が 完結しなかった

( E n t r y1 1 ) 0   T i C l z ( u

¹

Prh

を

2

等量用い

1 5

時間加熱することで、完全に反応が完結 することが判明した

( E n t r y1 2 )

。

問

67

^司

Table 5

・

5

ルイス酸の検討

1ph

、

J

、 )

^、

C02Et

Entry  Lewis acid  eqUl弘 SnCI4  excess  2  Y(OT丹3 excess  3  Sc(OT丹3 excess  4  A1Me3  excess  5  AICI3  excess  6  τiCI4  excess  7  TiCI4  excess  8  TiCI4  excess  9  TiCI2(O'Prh  excess 

10  Ti(O'Pr)4  excess  11  TiCI2(OiPrh  0.1  12  TiCI2(OiPrh  2.0 

; 心

CO2'Pr

LewisAcid 

Temp  Time  100⁰C  100⁰C  100⁰C  100⁰C  100⁰C  100⁰C  60⁰C 

吋

100⁰C 

100⁰C  100⁰C  100⁰C 

O  TS'N_{ー 。}

ヘ

5h  5h  1 h  5h  1 h  1 h  21 h  21 h  15 h 

6h  24 h  15 h 

Ph' ^{、 叫 戸 、}CO2'Pr 3・

花 Ph

、 目 、 川 、 )

_、

C02Et 1P

除 h'

、

‑Nl 

J

、~

^{、C02Et + pLh、〆Nl¥守人n 、/}

^{n 、}

C02Et

3  34 

Result  trace  trace  trace  No Reaction 

decomposition 

69%  12% 

47%  23% 

No Reaction 

65% 

1・34% 3・66%

mixture of 1 and 3  65% 

以上の検討からルイス酸を用いたアザ環化反応に成功し、

T i C l z ( O l P r h

を

2

等最用い、 トルエン 中

100

⁰

C

で加熱することで

2 ‑

ピペリジノンを選択的に合成できることを見いだした。

5

^・

9

キ ラ ル ル イ ス 酸 に よ る 不 斉 環 化 の 検 討

確立した条件を基に、キラル配位子を持つルイス駿によるキラルピペリジノンへの環化反応を検 討した。すなわち、

2

等量の

T i C l z ( O l P r h

と

2

等量のキラノレジオール⁴から配イ立子交換によりキラル ルイス酸

TiClz(OR*h

を形成し、これを用いジエンアミドの不斉環化を行いキラルピペリジノンを 得るというものであるえ

種々のキラルジオ…ノレを用い不斉環化反応を検討した

( T a b l e5 ‑6 )

。方法としては、

2

等量のキラ ルジオールと

2

等量の

T i C l z ( O l P r h

とをモレキュラーシ…ブス

4A

存在下窓温で

30

分撹祥した後、

ジエンアミドを加え

100

⁰

C

で原料が消失するまで加熱した。得られた

3

の不斉収率は、キラルカ ラム

(DAICELC h i r a l c e l  OD‑H)

を用いた

HPLC

により決定しているO まず

1

，

2

欄ジオールを検討し た。

1

，

4 ‑

ジベンジルスレイトーノレ

35

⁶、酒石酸ジエチル

36

を用いた場合はそれぞれ

80%

，

90%

と収 率よく目的物が得られたものの、ほとんど不斉は誘起されなかった

( E n t r i e s1  and 2 )

。シクロベン タンジオール

37

⁷や

α "

ピネンから誘導した

38

の環状

1

，

2

・ジオールを用いた場合は、それぞれ

15%ee

， 

14%ee

の不斉収率で目的物が得られた

( E n t r i e s3  and 4 )

。このことから、キラルノレイス酸 を用いることで、ジエンアミドの不斉環化が実現された。次に不斉収率の向上を目的とし、ヒド口ベ ンゾイン

39

，ジシクロヘキシルジオール

40

を用いたところそれぞれ

93%

，

61%

の収率で環化化合 物が得られ、

18%ee

，

23%ee

と不斉が誘起された

( E n t r i e s5  and 6 )

。このことから嵩高い

1

，

2

^幡ジオ

り嵩高いベンジノレ化合物

42

は

74%

と収率は向上したものの、不斉収率は

4%ee

と非常に低くなっ た。そこで次に大きく異なるジオールとして1.

3

・ジオールで、ある

43

⁸を用いた。その結果収率

42%

、 不 斉 収 率

11%ee

と ほ と ん ど 不 斉 は 誘 起 さ れ な か っ た 。 次 に 不 斉 触 媒 と し て よ く 用 い ら れ る

( R ) ‑BINOL 44

および

(R)‑VANOL45

を用いたところ、それぞれ収率

47%

，

67%

、不斉収率

9%ee

，

2%ee

で目的物が得られ、不斉はほとんど誘起されなかった。同じく不斉触媒としてよく用いられ

る

1

，

4 ‑

ジオールで、ある

( 8

，

8 )

^ー

(+)‑TADDOL47

を用いたところ、収率

55%

、不斉収率

31%ee

で目的 物が得られ、これは最もよい不斉収率であった。

2‑Nap‑TADDOL48

⁹では自的物がジオーノレと混 合物で得られたため収率は不明だが、不斉収率は

28%ee

となり

TADDOL

に比べると若子低下し た。サレン

49

は

22

時間と長時間必要としたが、

77%

の収率で目的物が得られ、不斉収率も

31%ee

と

TADDOL

と間程度のよい不斉収率であった。

以上のように、まだ低い不斉収率ではあるが、キラノレルイス酸による不斉環化反応に成功した。

さらなる不斉収率の向上に向け検討中である。

Table 5

・

6

キラル

T i

ノレイス酸

o  TiCI2(OIPr)z (2.0) 

Ts ~ ̲ ̲)l  Chiral diol (2.0)  '~. ~ ^附 4A Ph"'‑ ミ，/ 'COっEt

ー toluene

100⁰C 

O  Ts、

N ^ 、

Ph~グ\C02^Et

3  a) ee was determined by Chiral HPLC  entry  Chiral diol  time  Result  ee I%a  entry  Chiral diol  time  Result  ee/%a 

Q 

1 4 8 4 H H P山

認 さ 〔 : :

^{28.0 h  80%  O} 

9 

kH P

B  ' U H  

︐I

o 

ノF¥

令 ︒

﹀

H 4

︑

γ‑ O

hH p a

 

6.0 h  42%  11 

2 

2 3 1 :  

³ 

10  24.0 h  47%  9  51.0 h  90% 

3 

ぜ

^{O H 7 h} ₁₅  ^{(R)・BINOL44}

11  7.0 h  67%  2 

4 

α 

¹⁴ 

12 

13 

(S，S)・2・Nap‑TADDOL48 

4，5 h  55%  31  31.0 h  60% 

38 

5 

EON 

P o :  

²³ 

5.5 h  28  6.0 h  93%  18 

77%  31  11.0 h  61% 

6 

7 

立

^{OH 52%  25} 

8 

訴 ^{N O}

^{h  74%  4} 

開

69

^聞

か

10結語

以上の様に

N‑

スノレホニルジエンアミドは熱により

6

・

endo

型環化を起こす事が判明した

( F i g u r e 5

・

6 )

。これは、アミド型からイミド酸型へ互変異性することにより生じるアザトリエンの

6 π

ーアザ 電子環状反応と予想され、 C5位における一般性を確認するとともに、カルボニル基を有する基質 では

5 ‑ e x o

環化を優先することが明らかとなった。また、アミドの N位置換基はその電子吸引基に より N Hの酸性皮を上げることで、反応を促進していることが確認された。これは、アミドとイミ

ド酸型との平衡を起こしやすくするためと考察している。さらに、これまでに報告されてきたアザ 電子環状反応と伺様に、 C3位エステル慕による置換基促進効果が確認された。また、キラルジオ ールから調製される不斉ルイス酸を用いたジエンアミドの不斉環化にも成功した。これについては まだ不斉収率は低いものの、さらに検討することで

P d ( O )

を用いた不斉環化反応と同様に、有用な キラルゼペリジノン合成法として発展する可能性がある。

Pd^，仰AsymmetricCyclization 

I 

0〆H 1̲  .Pd 1  2(dbah 

I 

Ts~~人t-'a (S)・BINAP...

I 

~

/ T I 、

1 Ph' ' V '  、CO?Et1 ¥  

t o l u e n e ¥  

100⁰C，3 h ¥  

86%，81%ee 

:

:

ドキュメント内 素速いアザ電子環状反応の展開 : アルカロイド合成からヒドリド転位まで (ページ 71-74)