1-アシルー1-チオカルボカチオンを用いる合成反応

1‑アシルー1‑チオカルボカチオンを用いる合成反応

著者 田村 恭光, 石橋 弘行

著者別表示 Tamura Yasumitsu, Ishibashi Hiroyuki

雑誌名 有機合成化学協会誌

巻 40

号 7

ページ 658‑666

発行年 1982‑07‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/3679

新しい試薬

１－アシルートチオカルボカチオンを 用いる合成反応

田村恭光鵜・石橋弘行“

１－Acyl-1-thiocarbocationsinOrganicSynthesis．

ＹａｓｕｍｉｔｓｕＴＡＭｕＲＡ＊andHiroyukiIsHIBAsHI＊

Thecarbon-carbonbondformingreactionsofl-acyl-1-thiocarbocationsaredescribed、Ｔｈｅｃａｔ‐

ionscaneasilybegeneratedfroma-acyl-a-chlorosulfidesundertheFriedel-Craftsreactioncon・

ditionsorfroma-acylsulfoxidesunderthePummererreactionconditionsThereactionsareclassi‐

fiedmtothefollowingfourfeatures：１）electrophilicaromaticsubstitution，２）enereaction，３）

olefincyclization，ａｎｄ４）cationicpolarcycloadditionApplicationsofthesereactionstosynthe‐

ｓｅｓｏｆｓｏｍｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓａｎｄｎａｔｕｒａｌｐｒoductsarealsomentioned．

川，米光らは，β-ケトスルホキシド１ａがPummerer反 応条件下，α-チオ炭素カチオン２を経て閉環して３を与 えることを報告し2)，その後，このようなα-チオ炭素カ チオンと電子の豊富な芳香環との分子内閉環反応が，複 素環化合物の合成等に，広く利用し得ることが明らかに された(例えば,４→53)，６→74))。著者らは最近,硫黄原 子とアシル基（ニトリル基を含む）に隣接した炭素カチ オン８（１－アシルー1-チオカルポカチオン）が極めて一 般性の高い，興味ある炭素一炭素結合形成反応を行うこ とを見出した。本稿では，これらの反応および，その医 薬品，天然有機化合物合成への応用について，著者らの 研究を中心に紹介したい。

１．はじめに

硫黄原子がα-炭素上の陽イオンを安定化させる性質を 有することは，よく知られており，このα-チオ炭素カチ オンを用いる合成反応としては，Ｐｕｍｍｅｒｅｒ反応がその 代表的な反応で，炭素一ヘテロ原子結合形成の有用な手 段として，現在，広く利用されている')。一方，このカ チオン種を用いる炭素一炭素結合形成反応に関しては，

有用な反応がほとんど知られていなかった。1972年,及

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Ｒ２＝ＣＯＯＲ，ＣＯＲ，ＣＯＮＲ２，ＣＮ

○

2．カチオンの発生法

６ ７

カチオン８は，α-アシルーα－クロロスルフイＦ９をル イス酸処理するか（Friedel-Crafts反応条件下)，もし くは，α-アシルスルホキシド１０を酸または酸無水物処 理すること（Pummerer反応条件下）により，容易に発 生させることができる＊')。

＊大阪大学薬学部（565大阪府吹田市山田丘１－６）

＊FacultyofPharmaceuticalSciences，Osaka University（l-6Yamada-oka，Suita，Osaka５６５，

Japan）

－６５８－

１－アシルー１－チオカルポカチオンを用いる合成反応

(59） ⁶⁵⁹

よい結果を与える。たとえば，アニソールとの反応で，

SnCl4を用いるとα,α-ジアリール酢酸エチル１５の副生 を伴う。また，反応温度に関しては，クロロベンゼンと の反応が還流条件を必要とする以外は，氷冷下または室 温で円滑に反応が進行する。なお，安息香酸エステルと の反応では，還流条件下でも成績体を得ることができな い。このような１２ａの反応の優れた結果は，（メチルチ オ）メチルクロリド１６とベンゼンとのＦ・Ｃ反応によ る成績体１７の収率がわずか３５％であること⑩)，と比 較しても興味深い。

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^{１５ １６ １７}

Ｆ.Ｃ反応成績体１３は，ラネーニッケノレまたは亜鉛末 一酢酸による脱硫によって，高収率でフェニル酢酸エチ ル誘導体１４に導くことができる。亜鉛末一酢酸による 脱硫の結果を表１に示す。１４ｃおよび１４ｆは，加水分解 することによって，さらに抗炎症剤イプフェナック１８お よびアルクロフェナック１９に，それぞれ導くことがで きる。また，１４ｍより得られる２－チエニル酢酸２０は，

ペニシリン，セファロスポリンの有力な化学修飾剤であ る'１)。

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２０

以上のように，クロリド１２ａのＦ･Ｃ反応Iま，操作が 簡便で，収率も大変よいことから，芳香環への酢酸基の 導入法として，合成化学上，極めて有用と思われる。

３．２．フエニルアセトンおよびフエニルアセトニトリ ル誘導体の合成'2）１２ａのエステル基の代りに，ケトン またはニトリル基が置換しても，Ｆ・Ｃ反応は同様に好 ３．α-アシルーα-(メチルチオ）メチルクロリドと芳

香族化合物とのFriedeI-Crafts反応

クロロ酢酸エチルとベンゼンとのFriedel-Crafts反 応（以下，Ｆ、Ｃ反応と略称）でフェニル酢酸エチルを得 ようとしても，ポリエチルベンゼンが得られるだけであ り５)，また，モノクロロアセトンとベンゼンとのＦ、Ｃ 反応によるフェニルアセトンの収率は，極めて低いこと が知られている6)。このように，Ｆ、Ｃ反応による芳香 環の直接アシルメチル化が一般に困難である理由として は，この反応の親電子錯体’１の反応活性が，電子吸引 基が存在するために弱められているためと，考えられる。

ところが，アシルメチルクロリドのα位にメチルチオ基 を導入した，２は，芳香族化合物と，緩和な条件下，収率 よくＦ・Ｃ反応を行うことがわかった。

６－６＋

ｆＣＨ３

Ａ１Ｃ１３－Ｃ１…ＣＨ２－ＣＯＲＣｌ－ＣＨ－Ｒ

ｍｌ２ａ－ｄ ａ：Ｒ=COOEt，ｂ：Ｒ=COMe c：Ｒ=COPh，。：Ｒ=CＮ

3.1．フエニル酢酸誘導体の合成7,8）クロリド１２ａ

*2)を当モルのSnCl4存在下，大過剰のベンゼンと室温 で反応させると，α-(メチルチオ）フェニル酢酸エチル １３ａ（Ａｒ＝Ｃ６Ｈ５）が９１％の収率で得られる。この反応 を詳細に検討したところ，１）ルイス酸は１２ａに対して

ＬｅＷｉｓ

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１２ａｌ３ Ｚｎ

－－ＡｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５

ＡｃＯＨ １４

当モル必要で，ポリアノレキル化体は全く与えない，２）こ の反応は塩化メチレン中，２ａとベンゼンの当モルの反応 でも収率よく進行する（87％)，３）ルイス酸の活性の 順序はＳｎＣｌ４＝AlCl3＞TiCl4＞ZnCl2である，などのこ とが明らかとなった。１２ａと他の芳香族化合物との反応 の結果を表，に示す。これら反応は，＿般的にＳｎＣｌ４を 用いて行うことができるが，アニソールとかチオフエン，

フランなど反応性の高い芳香環との反応の場合には，

TiCl4またはZnCl2のような弱いルイス酸を用いる方が，

fCH3LeWiS ArH＋C1-CH-R竺辺-－

１２ｂ，ｃ，。２１Ｒ＝ＣＯＭｅ ｂ，Ｒ＝ＣＯＮｅ２２Ｒ＝ＣＯＰｈ ｃ，Ｒ＝ＣＯＰｈ２３Ｒ＝ＣＮ ｄ，Ｒ＝ＣＮ

Ｚｎ

－－ＡｒＣＨ２Ｒ _ＡｃＯＨ

２４Ｒ＝ＣＯＭｅ ２５Ｒ＝ＣＮ

ｆＣＨ３

Ａｒ－ＣＨ－Ｒ

*1）９のFriedel-Crafts反応条件下での反応は，おそらくルイス酸 とからなる親電子錯体が反応種と考えられるが，本稿では，形式的に カチオン８を経たものとして取り扱う。

*2）対応するスルフイドをＮ－クロルコハク酸イミド（NCS）でクロル 化することにより得られるの。

有機合成化学第40巻第７号（1982）

660 (60）

TabIelFriedel-Craftsreactionofl2awitharomati6compounds，ａｎｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｌ３ｔｏｌ４．

Friedel-Craftsreactionofl2a Reductionofl3

Reactionconditionsa） Product Product Ａｒｉｎｌ３ａｎｄｌ４ ＡｒＨ Cat./Temp／

Ｔｉｍｅ(ｍin）

ＡｒＨｍ２ａ Ｎｏ． ％Yield ^Ｎｏ． ％Yield

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e）ＹｉｅｌｄｓａｒｅｂａｓｅｄｏｎＡｒＨｆ）Yieldsarebasedonl2a． notexaminedc）ｏ/P＝1/４．．）。/P＝2/５

収率で進行する。クロリド１２ｂ～。*2)と種々の芳香族化 合物との反応の結果および成績体２１，２３の脱硫(亜鉛末 一酢酸）によるフェニルアセトン２４およびフェニルア セトニトリル誘導体２５への変換の結果を表２に示す。

１２ｂの反応は一般に，ＴｉＣ１４を用いると収率が悪く，

SnCl4を用いるとよい結果が得られる。

３．３．NonacticAcid合成への応用'3）Nonacticacid 27はマクロライド抗生物質nonactinの構成ユニットで ある。これまで述ぺてきたＦ・Ｃ反応を利用すると，以 下に示すルートで，Gerlachら'4)の２７の重要合成中間 体２６が得られる。

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_2７

４．Pummerer反応を用いる芳香族親電子 置換反応'５）

先にも述ぺたように，及川，米光らの反応（1ａ→3)は，

Pummerer反応を利用した炭素一炭素結合形成反応の優 れた反応例である。もし，この反応が分子間反応に応用

SIIe C1-CHCOOMe

--

ZnC12

５９％

G9HcooMo

SMe

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２）Ｍｅｌ

｡

８７％

１－アシルー１－チオカルポカチオンを用いる合成反応 ⁶⁶¹ (６１）

TabIe2Friedel-Craftsreactionofl2b-dwitharomaticcompounds，andreductionof ２１ａｎｄ２３ｔｏ２４ａｎｄ２５．

Reductionｏｆ２１，２３ Friedel-Craftsreactionofl2b，１２ｃ，ａｎｄｌ２ｄ

Ａｒｍ２１，２２，２３，

２４，ａｎｄ２５ Product

Product Reactionconditionsa）

ＡｒＨ

1２ Cat./Temp／

ｔｉｍｅ（ｍin） ^Ｎｏ． ％Yield ^Ｎｏ． ％Yield ＡｒＨ：１２

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１：１

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１１１

Allreactionswerecarriedoutlnmethylenechlorideexceptwiththereactionswithbenzene．ｂ）notexamined． ^● O/'＝1/６．．）Ｏ/P＝3/７．ｅ）Ｏ/P＝2/３．ｆ）Yieldsarebasedonl2b．

、ノ、ノａｃ

できれば，前述１２のＦ・Ｃ反応と同様に，この反応も芳 香環への炭素基導入の新しい方法となることが期待され る。

まず最初の試みとして，α-(メチルスルフィニル)酢酸 エチル２８と大過剰のベンゼンとの反応を，ＣＦ３ＣＯＯＨ または（ＣＦ３ＣＯ)２０を用いて行ったところ，ジチオアセ タール２９または通常のPummerer反応成績体３０が，

それぞれ得られるだけであった。これらの成績体は，反 応中生成するＨ２０やＣＦ３ＣＯＯ－が，ベンゼンよりも優 先的にカチオン８に攻撃して，生成したものと考えられ る。このことは１ｂの分子内反応においても認められる。

すなわち，１ｂを（ＣＦ３ＣＯ)２０で処理しても閉環は起こら

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－（CH3S)2CHCOOC2H50rCH3SfHCOOC2H5

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３０

１ｂ ３１

ず，３，のみを与える2)。そこで，著者らは，比較的求核 性の弱い対陰イオンを生ずると考えられるカーＴｓＯＨを

○ つ

有機合成化学第40巻第７号（1982） (６２）

662

用い，次のような反応条件で目的の反応を達成すること ができた。

すなわち,２８のベンゼン溶液を２当量の無水Ｐ－ＴｓＯＨ 存在下，Dean-Stark(D-S)装置を用いて１時間還流を 行ったところ，１３ａが８８％の高収率で得られた*3)。ベ

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いＣ－ｏｊ０⑳ Ｃ'(13f）（139）（131）

ンゼンの代りに，トルエンまたはクロロベンゼンを用い ても同様に反応は進行し，１３ｂ，１３９をそれぞれ８９％，

60％の収率で与える。この反応で,電子豊富な芳香環の 場合は，これを２８に対して当モルを用い，ジクロロエ タン中，上と同様の操作を行えば，目的物を収率よく得 ることができる。イソプチルベンゼン，カーキシレン，０－

(アリルオキシ)クロロベンゼン，ナフタレンは,１３c,１３．，

１３f，１３１をそれぞれ５８％,５５％，７４％，６２％の収率で与 える。

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^{３２ａ,ｂ,ｃ}

蕊1蝋と１Ｗ鍛 _{加&。，…}

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Ｃ１－ＣＨ－ＣＯＣｌ ３３

ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＣ１

３６

アニリンを出発原料として用いるオキシインドールの 合成法の中で，最も簡単で一般的と思われる方法は，α－

ハロアセトアニリドをＡ１Ｃｌ３を用いて閉環させる方法で ある18)。しかし，この方法はAlCl3の精製が重要で，し かも反応は200℃近い高温を必要とする。著者らの方法 は，緩和な条件下で反応を行うことができ，満足すべき 収率で目的物を与えることから，オキシインドールの新

しい合成法として利用価値が高いと思う。

このオキシインドール合成法を利用すると，下図に 示すルートで抗炎症剤ジクロフェナック４０が高収率で 合成できる。

5．分子内芳香族親電子置換反応

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以上述べた芳香族親電子置換反応は，もちろん分子内 の反応にも有効で，以下のような種々の複素環化合物が 合成できる。

５．１．オキシインドールの合成16)＿ジクロフエナック 合成への応用'7） アニリン32ａを，塩化メチレン中ト リエチルアミン存在下,酸クロリド３３でハルアシル化し，

生成するアミド34ａを単離することなく，当モルのSnCl4 で処理すると，３－(メチルチオ)オキシインドール35ａが，

32ａから６１％の収率で得られる。同様に,３５ｂおよび35ｅ が,３２ｂおよび32ｃからそれぞれ94％，５６％の収率で得 られる。一方，アニリン32a～ｃを酸クロロド３６でＮ－ア シル化し，次いでメタクロロ過安息香酸で酸化すること により得られるアミド３７a～ｃを２当量のＰ－ＴｓＯＨで処理 すると，３５ａ，３５ｂ,３５ｃが,それぞれ５％，８２％，８６％の 収率で得られる。

上記反応で得られた35a～ｃは，ラネーニツケルで脱硫 することにより，好収率で３８a～ｃに導くことができる。

５．２．その他の複素環化合物の合成ベンジルアミ ン４１ａ,ｂを出発原料として用い，上記の反応を行うと，

１，４－ジヒドロー3(2Ｈ)-イソキノリノン42a,ｂが得られ る'6)。４２ａ,ｂも，ラネーニッケルによる還元で４３ａ,ｂに 好収率で導くことができる。同様に，クロリド４４または スルホキシド４５から１－アシルイソチオクロマン４６が 好収率で得られる'`)。

*3）この反応で，Ｄ－Ｓ装置を用いないと，少壁の２９が副生し，また，

P-TsOHの量を半分（１当量）に減らすと,Ｄ－Ｓ装置をつけても,13ａ の収率は極端に減少し，２９との混合物（１:1）を与える。

(６３） １－ｱｼﾉﾚｰ１－チオカルポカチオンを用いる合成反応 ⁶⁶³

することなく，トルエン中で加熱すると，クロマト精製

後，ペリトリン５２が６４％の収率で得られる。ペリトリ

ンはＡ"αCycZus”γｅｔｈｍｍＤＣ・の根に含まれる殺虫

恥1ＭV鶚[鯛三;:i:11内惚1竺上△‐

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８８／１２ ８２／１８

4６ 4５

6．エン反応

＊ｎｏｔdetermined

カチオン８はオレフィンとの反応でenophileとして ene反応を行う。

６．１．１－アルケンからElE-Z4-aIkadienoicesterの

合成'9）スルホキシド２８のトリフルオロ酢酸溶液に，

氷冷下，当モルの（CF3CO)２０および１－アルケン４７

(n＝2～7）を順次加え，後処理を行うと，ene反応成績

体４８(n＝2～7）が７２～79％の収率で得られる。この反 応を塩化メチレン中で行うと，３０が得られるだけである が，この３０を再びトリフルオロ酢酸に溶かし，１－アル ケンと反応させると４８が得られる。４８は'3Ｃ－ＮＭＲの 検討で，Ｅ/Ｚ比が約85-90/10-15であることがわかっ

た。４８をNalO4で酸化し，生成するスルホキシドを単 離することなく，ベンゼン中で加熱すると，クロマト精

製後，Ｅ,Ｅ-2,4-alkadienoicester49が高収率で得ら

れる。

作用を有する物質で，今までに多くの合成法が報告され ているが，そのほとんどは対応するエステル４９（n＝5）

またはそのカルポン酸から導くものである。著者らの方 法は，これらを経ることなく，直接５２が得られ,工程を 短縮できる。

7．オレフィン環化反応

１－アシルー1-チオカルポカチオンは，オレフィン環化 反応のinitiatorとしても優れた反応活性を示す。

７．１．五員環および六員環ラクタムの合成21）

スルホキシド５３を塩化メチレン中，氷冷下当モルの (CF3CO)２０で処理すると，６員環ラクタム54および５５ が，それぞれ４３％，３５％の収率で得られる。同様の反 応を５６について行うと，この場合は上と異なり，５員 環ラクタム５７（ｊγα"s/cZs＝69/31）が９２％の収率で得 られる。５８の場合にはPummerer反応成績体59が，定 量的に得られるだけであるが，これをさらにＣＦ３ＣＯＯＨ

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６．２．ペリトリンの合成20）α_(メチルスルフイニ ル）アセトアミド５０と１－アルケンとの反応も円滑に進 行し，ene成績体５１を好収率で与える。５１（Ｒ１＝Ｈ,Ｒ２＝

CH2CHMe2）をＮａｌＯ４で酸化し，スルホキシドを単離

電島㈱Ｊ－Ｖ邸V

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有機合成化学第40巻第７号（1982）

664 (64）

原子を炭素に置換えても，同様に閉環反応は進行する。

６８の塩化メチレン溶液に，氷冷下当モルの（CF3CO)２０ を加えると，まず最初に６９の生成が観察されるが，室 温でさらに４時間反応させると，５員環ケトン７０が70％

の収率で得られる24)。また，Manderら25)も，７１から７２ が６５％の収率で得られることを報告している。

７．３ハノービニルーα-スルフイニルアセトアミドの酸接 触閉環反応一Erythrinane骨格の新合成法26）スルホ キシド７３を塩化メチレン中，当モルの（CF3CO)２０で 処理すると，閉環体７６が２２％の収率で得られる。この 反応は，Pummerer反応中間体７４から７５への環化を経 由していると考えられる。このタイプの反応は比較的起こ

りにくいとされている５－eMo-Dig型の閉環反応22,27）

で，その意味からこの反応は興味深い。

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一輔鵬]－-○詞(i洲。

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(溶媒）で処理すると，５員環ラクタム６０および６１が，

それぞれ９％，３９％の収率で得られる。上記５３，５６，５８ の閉環反応は，下図に示すルートで進行したものと考 えられる。

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５４ａｎｄ５５５７

一般に，５－ヘキセニルカチオン６３の環化反応は６－

eMo-Trig型22)で進行し，６員環６４を与えるのが普通 で，５－eZo-T7q`g型閉環して５員環を与える場合は，生 成するカチオン６５が極めて安定化される場合に限られ ている。このことから，５６および５８の閉環反応が，５ 員環化合物のみを与えることは極めて興味ある゜Ben-

O-2二四2ﾆｴｴl2oi三里型-b

qii'柵…[てirIiIM1-lf;i'耐

Ishaiも６６を酸処理すると５員環ラクタム６７のみが得 られると報告しており23)，環内のカルポニル基が環化の 方向の決定に重要な役割を果たしているのではないかと，

述べているが，著者らの結果もこれとよく一致する。５３ の６員環形成は，おそらく，環化によって生成されるカ チオン６２の高い安定性に基くものと思われる。

７．２．シクロペンタノン環の合成上記反応の窒素

ｉ（CH3SCH2CO)20,Ｃ５Ｈ５ＮｉｉＮａｌＯ４ｉｉｉ（CF3CO)20/CH2Cl2

上の反応で73の代りに７７を用いると，一挙にerythri‐

nane骨格が合成できる。すなわち，７７のジクロロエタ ン溶液を２当量の無水ｐ－ＴｓＯＨ存在下，還流すると，

erythrinane誘導体７８が60％の収率で得られる。この 際,少量(8％）のベンゾアゼピン誘導体７９が副生する。

７８の生成はPummerer反応中間体８０の５－ｅＭｏ－Ｔγｉｇ 型閉環反応によって生じた新しいカチオン８１に対して 芳香環が分子内求核攻撃したものと考えられる。８１のカ チオン中心であるアシルイミニウムイオンがオレフィン

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7１ 7２

１－アシルー１－チオカルポカチオンを用いる合成反応 665

(65）

当モルのSnCl4存在下，スチレン，スチルペン，フエニ ルアセチレン等と［4+＋2］型のpolarcycloadditionを 行い，チオクロマンおよびチオクロメン誘導体８６，８７，

８８を与える。この反応を分子内反応に応用すると,８９か ら９０(27％）が９１（20％）と共に得られる。また，スル ホキシド９２を５８と同様の処理を行うと，９０(33％)，９３ (21％)，９４(14％）が得られる3D。

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2）CF3COOH

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８９

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環化反応の強力なinitiatorであることは，すでに多くの 報告がなされている28)｡二つの強力なオレフィン環化反応

のinitiatorによってなされた，このような一工程のery‐

thrinane骨格合成は，スピロ化合物の新しい合成手段と して興味深く，合成化学的価値が高いと思われる。７８は 図に示すように，種々のerythrinane誘導体に導くこ

とができる。

７７の芳香環をオレフインに変えた８２も，同様に閉環 反応を行い,低収率ではあるが,８３（13％）と８４（4％）

を与える29)。

9２

９４

硫黄原子を含む系のpolarcycloadditionは，今まで ほとんど研究例がなく，ジチエニウムカチオン９５の［2＋

＋4]型の反応が知られているだけである32)。上のような 新しい［4斗2]型の反応は含硫複素環化合物の新規合成 法として興味がもたれる。

Ｍ堅輔電 _{ろ ．;可゛} ^{ズーロコql：}

_BF4￣

9５

オレフィン環化反応の優れたinitiatorを求める研究が 最近活発に行われているが，上に述べたように，この１－

アシルー１－チオカルポカチオンはその新しいinitiatorと して，種々の環状化合物の合成に幅広く利用し得るもの と思われる。

８．CationicPoIarCycIoaddition3o）

9．おわりに

以上のように，１－アシルー１－チオカルポカチオンを用 いる炭素一炭素結合形成反応は，有機合成において，新 しい手法を提供し，医薬品または天然有機化合物を含む 多くの有機化合物の優れた合成法となることが明らかと なった｡著者らは，このカチオン種の優れた反応活性を生 かした合成反応を，さらに発展させたいと考えている。

おわりに臨み，この研究に終始熱心な努力を惜しまな かった共同研究者，崔洪大，前田ひろし，上西潤一，

新堂裕久，石山幸一，上田祐子，赤井周司，水木康之，

水谷昌子，の諸氏に心から感謝の意を表します。

（昭和57年３月８日受理）

Ｓ上にフェニル基を有するα-クロロスルフイＦ８５は，

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ａ：Ｒ＝ＣＯＮＨｅ２ｂ：Ｒ＝ＣＯＯＥｔｃ：Ｒ＝Ｈ

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