博 士 論 文 概 要

早稲田大学大学院 先進理工学研究科

博 士 論 文 概 要

論 文 題 目 超原子価ヨウ素による

不斉酸化的脱芳香族化に関する研究 Research on Asymmetric Oxidative

Dearomatization with Hypervalent Iodine

申 請 者

中村 章彦 Akihiko NAKAMURA

化学・生命化学専攻 化学合成法研究

2017 年 12 月

No.1

人 の 手 で 有 機 分 子 を 創 る 有 機 合 成 化 学 の 登 場 と 発 展 は 、 生 物 活 性 天 然 物 の 構 造 決 定 や 大 量 合 成 、 そ し て 天 然 に 存 在 し な い 新 た な 構 造 や 機 能 を 有 す る 化 合 物 の 創 出 を 可 能 に し 、 医 薬 品 を は じ め 農 薬 や 機 能 性 分 子 の 分 野 に い た る ま で 、 人 類 の 健 康 と 生 活 の 質 の 向 上 に 大 き な 貢 献 を 果 た し て き た 。 特 に 医 薬 品 と な り 得 る 生 物 活 性 化 合 物 の 合 成 研 究 に お い て は 、 高 い 化 学 選 択 性 、 立 体 選 択 性 を 実 現 し な が ら 効 率 的 に 目 的 物 を 導 く 精 密 有 機 合 成 が 必 要 不 可 欠 と な っ て お り 、 こ れ ま で に も 様 々 な 新 反 応 や 方 法 論 が 生 み 出 さ れ て き た 。 そ し て 現 代 に お い て は 、 省 資 源 、 省 エ ネ ル ギ ー 、 環 境 負 荷 の 低 減 と い う 社 会 的 要 請 に も 応 え 得 る 有 機 合 成 化 学 の 展 開 が 求 め ら れ て い る 。

単 純 な 構 造 の 出 発 物 質 か ら 短 工 程 で 複 雑 な 構 造 へ の 変 換 を 可 能 に す る よ う な 反 応 は 、 全 合 成 研 究 に お い て 重 要 で あ る 。 フ ェ ノ ー ル 類 の 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 は そ の よ う な 反 応 の 一 つ に 挙 げ ら れ る 。 こ れ は ベ ン ゼ ン 環 が 有 す る 芳 香 族 性 を 崩 し て 平 面 構 造 か ら 三 次 元 構 造 を 導 く 反 応 で あ り 、 多 様 な 炭 素 － 炭 素 ま た は 炭 素 － ヘ テ ロ 原 子 結 合 形 成 に 対 し て 高 い 反 応 性 を 有 す る 合 成 中 間 体 を 与 え る た め 、 数 多 の 天 然 物 の 全 合 成 研 究 に お い て 複 雑 な 環 構 造 を 迅 速 に 構 築 す る た め の 強 力 な 戦 略 と し て 用 い ら れ て き た 。 し か し な が ら 、 脱 芳 香 族 化 の 過 程 で 高 い エ ネ ル ギ ー 障 壁 を 超 え る た め に 比 較 的 過 酷 な 反 応 条 件 が 必 要 と な る こ と か ら 、 新 た に 生 じ る 立 体 中 心 を 制 御 し な が ら 本 反 応 を 行 う こ と は 今 な お 挑 戦 的 な 課 題 で あ る 。 フ ェ ノ ー ル の 不 斉 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 に お い て は 、 重 金 属 酸 化 剤 に 比 べ て 毒 性 が 低 く 、 温 和 な 条 件 下 で 効 率 的 に 反 応 を 進 行 さ せ る と い う 特 徴 か ら 、 超 原 子 価 ヨ ウ 素 試 薬 が 頻 繁 に 利 用 さ れ て き た 。 ま た 、 不 斉 源 を 導 入 し た キ ラ ル 超 原 子 価 ヨ ウ 素 試 薬 を 用 い れ ば 反 応 を 不 斉 化 で き 、 不 斉 有 機 触 媒 と し て の 利 用 も 可 能 で あ る こ と が 知 ら れ て い る 。 そ こ で 申 請 者 は 、 超 原 子 価 ヨ ウ 素 試 薬 を 用 い た フ ェ ノ ー ル の 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 の 天 然 物 合 成 に お け る 有 用 性 を 示 す こ と 、 そ し て 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 を 不 斉 化 す る た め の 新 た な 方 法 論 、 お よ び 不 斉 触 媒 と し て 用 い ら れ 得 る 新 規 キ ラ ル ヨ ウ 素 試 薬 を 開 発 す る こ と を 研 究 目 的 と し た 。

本 論 文 は 6 章 か ら 構 成 さ れ て お り 、 各 章 の 概 要 は 以 下 の 通 り で あ る 。 第 1 章 は 序 論 で あ り 、 本 研 究 の 目 的 や 背 景 に つ い て 述 べ る 。

第 2 章 で は 、 超 原 子 価 ヨ ウ 素 試 薬 を 用 い た フ ェ ノ ー ル の 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 － ス ピ ロ 環 化 連 続 反 応 を 鍵 反 応 と す る 、 生 物 活 性 天 然 物 エ リ ス リ ナ ン ア ル カ ロ イ ド の 効 率 的 な 全 合 成 研 究 に つ い て 述 べ る 。 エ リ ス リ ナ ン ア ル カ ロ イ ド は E r y t h ri n a 属 の 植 物 か ら 単 離 さ れ る 天 然 物 群 で あ り 、 特 徴 的 な 6 - 5- 6 - 6 の 四 環 式 ス ピ ロ ア ミ ン 骨 格 を 有 し 、 様 々 な 興 味 深 い 薬 理 作 用 を 示 す こ と が 知 ら れ て い る 。 そ の た め 、 こ れ ま で に も 多 く の 有 機 合 成 化 学 者 に よ っ て エ リ ス リ ナ ン ア ル カ ロ イ ド の 効 率 的 な 全 合 成 研 究 が 行 わ れ て き た 。 申 請 者 は 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 － ス ピ ロ 環 化 連 続 反 応 を 適 用 す れ ば 、 本 天 然 物 群 が 有 す る 四 環 式 ス ピ ロ ア ミ ン 中 心 骨 格 を 効 率 的 に 合 成 で

No.2

き る と 考 え 、エ リ ソ ト リ ン を 標 的 化 合 物 と し て そ の 短 工 程 で の 全 合 成 を 計 画 し た 。 市 販 の 4 -メ ト キ シ フ ェ ノ ー ル か ら 2 工 程 の 変 換 で 得 ら れ る 臭 化 ア リ ー ル に 対 し て 、 市 販 の ホ モ ベ ラ ト リ ル ア ミ ン と の カ ッ プ リ ン グ を 行 い 、 ア リ ー ル ア ミ ン を 合 成 し た 。 さ ら に 2 工 程 の 官 能 基 変 換 を 行 い 、 鍵 反 応 前 駆 体 の フ ェ ノ ー ル を 得 た 。 こ れ に 対 し 、 酸 化 剤 と し て p h e n y l i o d i ne ( I I I ) b i s ( t r i f l u o r o ac e t at e )、 溶 媒 と し て 2, 2 , 2 - t r i f l u o r o e t h a n o l（T F E） を 用 い る と 、 目 的 の 連 続 反 応 が 進 行 し 、 良 好 な 収 率 で 望 み の 三 環 式 化 合 物 が 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 こ の 合 成 中 間 体 を 2 工 程 の 変 換 で 文 献 既 知 化 合 物 へ と 誘 導 し 、 エ リ ソ ト ラ ミ ジ ン お よ び エ リ ソ ト リ ン の 形 式 全 合 成 を 達 成 し た 。

第 3 章 で は 、新 規 マ ス ク ド オ ル ト ベ ン ゾ キ ノ ン（m a s k e d o rt h o- b e n z o q u i n o ne、

以 下 M O B）で あ る オ ル ト キ ノ ン モ ノ ヘ ミ ア ミ ナ ー ル の 設 計 と 、そ の 立 体 選 択 的 な

合 成 法 の 開 発 に つ い て 述 べ る 。M O B は オ ル ト 位 に 置 換 基 を 有 す る フ ェ ノ ー ル の 求 核 剤 存 在 下 に お け る 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 に よ っ て 得 ら れ る 、 有 用 な 合 成 中 間 体 で あ る 。 光 学 的 に 純 粋 な 化 合 物 を 合 成 す る 手 法 と し て は 、 不 斉 補 助 基 を 導 入 し た 基 質 を 用 い て 反 応 を 行 う 基 質 制 御 に よ る 方 法 が 古 く か ら 報 告 さ れ て き た 。 申 請 者 は 合 成 上 利 用 価 値 の 高 い 新 た な キ ラ ル M O B と し て オ ル ト キ ノ ン モ ノ ヘ ミ ア ミ ナ ー ル を 立 案 し 、 基 質 制 御 に 基 づ く 立 体 選 択 的 な 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 に よ る 合 成 を 計 画 し た 。 こ の 化 合 物 は 、 ヘ ミ ア ミ ナ ー ル の 窒 素 原 子 上 の 嵩 高 い 置 換 基 が ジ エ ン の 片 側 の 面 を 立 体 的 に 遮 蔽 す る た め 、 キ ラ ル な ジ エ ン と し て 立 体 選 択 的

D i e l s – A l d e r 反 応 な ど に 用 い る こ と が 可 能 に な る と 想 定 し 、 ま た ヘ ミ ア ミ ナ ー ル

部 位 は 反 応 の 後 に 加 水 分 解 に よ り 容 易 に 除 去 可 能 で あ る と 考 え た 。 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 － ス ピ ロ 環 化 連 続 反 応 に よ る オ ル ト キ ノ ン モ ノ ヘ ミ ア ミ ナ ー ル の 合 成 法 と し て は 、 求 核 的 に ス ピ ロ 環 化 す る 原 子 が 酸 素 原 子 か 、 窒 素 原 子 か に よ っ て 2 通 り の 経 路 が 考 え ら れ る 。 そ こ で ま ず は 2 種 類 の 合 成 経 路 に 対 応 す る ア キ ラ ル な 基 質 を そ れ ぞ れ 合 成 し 、 反 応 検 討 を 行 っ た 。 酸 素 原 子 か ら 環 化 さ せ る 基 質 に つ い て は 、 T F E を 溶 媒 と し て 用 い 、p h e n y l i o d i n e ( I I I ) d i ac e t at e で 処 理 す る と 高 収 率 で 目 的 物 を 与 え る こ と を 見 出 し た 。 一 方 、 窒 素 原 子 か ら 環 化 さ せ る 基 質 に つ い て は 、 同 様 の 反 応 条 件 で は T F E が 付 加 し た 生 成 物 が 主 に 得 ら れ た 。 そ こ で T F E の 代 わ り に 、 よ り 嵩 高 い 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3 - h e x a f l u o r o i s o p r o p a n o l を 用 い て 反 応 を 行 う と 、 オ ル ト キ ノ ン モ ノ ヘ ミ ア ミ ナ ー ル が 中 程 度 の 収 率 で 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。

次 に 、 側 鎖 に 置 換 基 を 有 す る 基 質 の 立 体 選 択 的 反 応 を 検 討 し た 。 酸 素 原 子 か ら 求 核 的 に ス ピ ロ 環 化 す る 基 質 に つ い て 検 討 し た 結 果 、 い ず れ の 基 質 も 中 程 度 か ら 良 好 な 収 率 で 目 的 の 環 化 体 を 与 え る も の の 、 そ の 立 体 選 択 性 は 低 か っ た 。 窒 素 原 子 か ら 求 核 的 に ス ピ ロ 環 化 す る 基 質 に つ い て も 同 様 に 検 討 を 行 っ た と こ ろ 、 収 率 は 中 程 度 に 留 ま る も の の 、 比 較 的 高 い 立 体 選 択 性 で オ ル ト キ ノ ン モ ノ ヘ ミ ア ミ ナ ー ル が 得 ら れ る こ と が 分 か っ た 。 得 ら れ た オ ル ト キ ノ ン モ ノ ヘ ミ ア ミ ナ ー ル の 分

No.3

子 間 D i e l s – Al d e r 反 応 を 検 討 し た と こ ろ 、 高 収 率 、 高 立 体 選 択 的 に 反 応 が 進 行 す

る こ と を 見 出 し た 。

第 4 章 で は 、 新 た に 設 計 し た キ ラ ル ヨ ウ 素 試 薬 の 合 成 、 お よ び そ の 不 斉 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 へ の 適 用 に つ い て 述 べ る 。 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 の 不 斉 化 に お い て 基 質 制 御 に よ る 手 法 以 上 に 望 ま し い の は 、 合 成 効 率 お よ び 原 子 効 率 の 観 点 か ら よ り 優 れ て い る 、 キ ラ ル な 超 原 子 価 ヨ ウ 素 を 試 薬 ま た は 触 媒 と し て 用 い る 手 法 で あ る 。 し か し な が ら こ れ ま で に 盛 ん に 研 究 が 行 わ れ て き た に も か か わ ら ず 、 高 い 不 斉 収 率 を 達 成 し た 試 薬 の 例 は わ ず か で あ り 、 合 成 へ の 適 用 や 基 質 一 般 性 の 研 究 も い ま だ 発 展 途 上 に あ る 。 そ こ で 試 薬 制 御 に よ る フ ェ ノ ー ル の 不 斉 酸 化 的 脱 芳 香 族 化 反 応 の 適 用 可 能 性 を 広 げ る べ く 、 新 た な キ ラ ル ヨ ウ 素 試 薬 の 開 発 研 究 に 着 手 し た 。 市 販 の 出 発 物 質 か ら 簡 便 に 合 成 可 能 な キ ラ ル ヨ ウ 素 試 薬 と し て 、1 , 4 -ジ ヨ ー ド ベ ン ゼ ン の 2 , 3 -位 お よ び 5 , 6 -位 に(S) - 1 , 1′ - bi - 2- n ap h t h o l（(S) - B I N O L） が エ ー テ ル 結 合 を 含 む 8 員 環 を 介 し て 結 合 し た C² 対 称 性 を 有 す る 化 合 物 を 立 案 し た 。 こ の 剛 直 な 構 造 に お い て は 、反 応 中 心 の ヨ ウ 素 原 子 の 周 り で(S) - B I N O L 由 来 の 芳 香 環 の 立 体 障 害 に よ り 、効 果 的 な 不 斉 環 境 を 構 築 で き る と 考 え た 。ま た(S) - B I N O L 部 分 の 3 , 3 ′ -位 に 様 々 な 置 換 基 を 導 入 す れ ば 、ヨ ウ 素 原 子 近 傍 で の 不 斉 環 境 や 超 原 子 価 ヨ ウ 素 の 反 応 性 の 調 節 も 可 能 に な る と 考 え た 。 そ こ で ま ず 、 ビ ナ フ チ ル の

3, 3 ′ -位 に 置 換 基 を 持 た な い 最 も 単 純 な 構 造 の ヨ ウ 素 試 薬 の 合 成 を 行 っ た 。 市 販 の

テ ト ラ フ ル オ ロ テ レ フ タ ロ ニ ト リ ル と(S) - B I N O L か ら 出 発 し 、4 工 程 で キ ラ ル な ジ ヨ ー ド ア レ ー ン 化 合 物 を 合 成 す る こ と に 成 功 し た 。 こ の キ ラ ル ヨ ウ 素 化 合 物 を 過 剰 量 の m-ク ロ ロ 過 安 息 香 酸（m- C P B A）を 用 い て 酸 化 す る こ と で 超 原 子 価 ヨ ウ 素 試 薬 を 調 製 し 、1 -ナ フ ト ー ル 誘 導 体 の 不 斉 酸 化 的 ス ピ ロ ラ ク ト ン 化 反 応 に 用 い る と 、収 率 4 3 %、8 3 % e e で 目 的 生 成 物 を 与 え る こ と を 見 出 し た 。し か し な が ら 、 同 反 応 を 触 媒 量 の キ ラ ル ヨ ウ 素 化 合 物 と 小 過 剰 の 共 酸 化 剤 m- C P B A を 用 い て 行 っ た 場 合 に は 、目 的 物 は 良 好 な 不 斉 収 率 で 得 ら れ る も の の 、触 媒 回 転 が 見 ら れ ず 、 反 応 は 低 収 率 に 留 ま る 結 果 と な っ た 。そ の 原 因 は ヨ ウ 素 の 酸 化 が 遅 い た め と 考 え 、 ビ ナ フ チ ル 部 位 の 3 , 3 ′ -位 に 配 向 基 と し て カ ル ボ ニ ル 基 を 導 入 し た 試 薬 や 、ヨ ウ 素 が 結 合 し た 芳 香 環 に 電 子 供 与 性 基 を 導 入 し て 電 子 密 度 を 高 め た 試 薬 を 用 い て 触 媒 反 応 を 検 討 し た が 、 触 媒 回 転 は 見 ら れ な か っ た 。 こ れ ら の 結 果 か ら 、 ヨ ウ 素 の 酸 化 を 遅 く し て い る 原 因 は 、1 , 4 -ジ ヨ ー ド ベ ン ゼ ン に 結 合 し た 4 つ の 酸 素 原 子 の 電 子 求 引 性 の 誘 起 効 果 に よ る 不 活 性 化 に あ る と 推 測 し て い る 。 設 計 し た キ ラ ル ヨ ウ 素 試 薬 が 高 い 不 斉 収 率 を 示 し た こ と は 、 十 分 な 不 斉 環 境 が 形 成 さ れ て い る こ と を 示 唆 し て お り 、 さ ら な る 構 造 改 変 を 行 う こ と に よ り 触 媒 化 も 可 能 と 考 え て い る 。

第 5 章 は 総 括 で あ り 、 本 研 究 で 明 ら か に し た 結 果 を 総 括 す る 。

第 6 章 は 実 験 項 で あ り 、本 研 究 に お い て 合 成 し た 化 合 物 の 合 成 法 、分 析 デ ー タ 、 お よ び 参 考 文 献 を 記 載 す る 。

Ｎｏ.1

早稲田大学 博士（理学） 学位申請 研究業績書

氏 名 中村 章彦 印

（2018 年 2 月 現在）

種 類 別 題名、 発表・発行掲載誌名、 発表・発行年月、 連名者（申請者含む）

論文

学会発表

“Allylic Oxidations in Natural Product Synthesis”

Nakamura, A.; Nakada, M.

Synthesis 2013, 45, 1421-1451.

○“A Concise Approach to Tetracyclic Spiroamine Scaffold of Erythrinan Alkaloids via an Oxidative Dearomatization-Spirocyclization Sequence”

Saito, E.; Nakamura, A.; Nakada, M.

Heterocycles (Prof. Kuwajima Special Issue) 2015, 90, 1387-1395.

○“Synthesis and Reaction of ortho-Benzoquinone Monohemiaminals”

Saito, E.; Matsumoto, Y.; Nakamura, A.; Namera, Y.; Nakada, M.

Org. Lett. 2018, in press.

DOI: 10.1021/acs.orglett.7b03824

○“Research on Unique Masked ortho-Benzoquinone, Monohemiaminal: Synthesis and Reactions”

Matsumoto, Y.; Nakamura, A.; Saito, E.; Nakada, M.

Heterocycles 2018, in press.

DOI: 10.3987/COM-17-S(T)11

“オルト位にアミノアルコールが結合したフェノール誘導体の酸化的脱芳香族化‐分子 内スピロ環化連続反応によるオルトキノンモノヘミアミナールの立体選択的合成”

○中村 章彦・齋藤 絵美・森本 雄大・中田 雅久，日本化学会第 96 春季年会，2016 年 3 月

“Stereoselective Synthesis of ortho-Quinone Mono-Hemiaminals via Oxidative Spirocyclization of Phenol Derivatives”

○Akihiko Nakamura, Emi Saito, Masahisa Nakada, Molecular Chirality Asia 2016, 2016 年 4 月，PB-19