博 士 （ 工 学 ） 栗 原 一 典
学 位 論文 題 名
ChiralN ， N − DimethylBisphosphoramidites
（ Me ― BIPAMandN − Me ― BIPAM ） forTransition Metal ― CatalyZedASymmetriCReaCtionS
（二座ホスホロアミダイト配位子(Me −BIPAM ，N ―Me ―BIPAM) を 用いる不斉触媒反応）
学位論文内容の要旨
キラル化合物は医 薬品、農薬、香料をどの製造に重要とをる合成中間体である。合成法には、酵 素法、天然由来の化 合物を用いる方法、光学分割法、不斉触媒法がある。従来は安価を天然由来の 化合物の利用が主流 であったが、非天然型の需要が増すに従い、触媒的不斉合成法への期待が増加 してきた。キラル触 媒法の利点は微量の不斉源で立体化学を制御でき、エナンチオ選択的に光学純 度の高いキラル化合 物を製造できることである。しかしをがら、キラル触媒は一般に基質依存性が 高くーつの触媒です べての反応を網羅することは難しい。従って、標的化合物に最も適合する触媒 をチューニングする 目的から、これまで多くのキラル触媒が開発されてきた。有機金属化学研究室 では ア リー ルポロン酸 のロジウム触媒共役付加反応 を開発し、BINAPや単座ホス ホロアミダイト 型触媒を用いる不斉 共役付加反応に展開してき た。一連の研究の中で、Fenngaらにより開発され た単座ホスホロアミ ダイト配位子が高活性を触媒を与えることを見いだしたが、環状エノンにのみ 有効で鎖状基質には 実用的でをかった。
本 研 究は この 問題 を解 決 する ため に、酸素もし くは窒素で架橋したLinked‑BINOLを基本骨格 に有 す る二 座型 ホス ホロ ア ミダ イト 配位 子(Me‑BIPAM、N‑Me‑BIPAM)を新 たに 開発 し 、これら の配位子を用いるキ ラル触媒を駆使して、単座のホスホロアミダイト配位子で課題であった鎖状基 質に対する不斉収率 の向上、スルホニルアルジミン類の不斉アリール化反応、オレフイン類の不斉 水素化反応を達成し たものである。
本論文は5章から 構成されており、第1章では 序論として本研究の背景と目 的について述べた。
第2章 では 、新 た に開 発し た二 座 型ホ スホ ロア ミダ イ ト配 位子であるMe‑BIPAMおよびN‑Meー BIPAMの 合 成 に つ いて 述 べた 。柴 崎ら によ り 報告 され たLinked‑BINOLとへ キサ ホ スホ ラス ト リ ア ミ ド を ト ル エ ン 中 で 反 応 す る こ と でMe‑BIPAMお よびN‑Me‑BIPAMを高 収率 で 合成 する こ とに成功した。また 、これらの配位子はロジウ ム錯体と反応させるとlニ1錯 体を形成することを NMRおよび質量分析 により確認した。
第3章 で は 、 二 座 ホ ス ホ ロ ア ミ ダ イ ト で あ るMe‑BIPAMお よ びN‑Me‑BIPAMを 用 いる アリ ー ルポロン酸のロジウ ム触媒不斉共役付加反応について述べた。トリエチルアミン存在下、カチオン 性ロ ジ ウム‑Me‑BIPAM錯 体を用いると室温、短時間 で反応は完結して、環状エノ ンのみ教らず鎖 状エ ノ ンに 対し ても 最高94% eeで付 加体 を得 る こと に成 功し た。一方、ロジ ウム‑N‑Me‑BIPAM ―586―
錯体は報 告例が少をいオルト置換アリールポロン酸の付加反応に高い活性を示し、環状および鎖状 基質に対 して最高99% eeを達成した 。これらの結果は、単座ホス ホロアミダイト配位子に比べて 格段に優 れており、ホスホロアミダイト配位子の高い触媒活性と二座型配位子の高いエナンチオ選 択性の両者をーつの配位子で具現化できた。
第4章で はN‑Me‑BIPAM型 ロジ ウム 触媒 を 用い るス ルホニルアルジミン 類の不斉アリール化反 応 につ いて 述 べた 。Rh(acac)(C2H4)とN‑Me‑BIPAMから調製した触媒を用 いると、アリールポロ ン酸のN‑トシルおよびノシルイミン ヘの付加反応が円滑に進行し て高工ナンチオ選択的にN‑スル ホニルジ アリールメチルアミドを与 えることを見出した。さらに この反応の実用性をみる目的か ら、生理活性物質である3‐アリールベンゾラクタム類やCryptostyline IIの不斉合成に適用して、
高 いエナンチオ 選択性を達成した。また、DFT計算により遷移状態におけ る触媒活性種の構造解 析を行い、エナンチオ選択性発現の機構を考察した。
第5章で はMe‑BIPAMを用 いる ロジ ウム 触 媒に よる ば￣デヒドロアミノ 酸エステル、エナミド およびイ タコン酸ジメチルの不斉水 素化反応について述べた。今 回開発した二座型ホスホロアミ ダイト配位子は炭素‐炭素結合形成反応である1，4‐付加反応、1，2‐付加反応およぴアリル位置換反応 に高い触 媒活性とェナンチオ選択性を示す。一方、不斉水素化反応は医薬品や香料をどで、工業化 さ れて いる 最 も実 用的 を光 学活性化合物の 製造法である。従って、Me‑BIPAMを用いる不斉水素 化反応を 行った。カチオン性ロジウ ム―Me‑BIPAM錯体を用いるこ とで、a‑デヒドロアミノ酸工ス テ ル、エナミド およびイタコン酸ジメチルの 不斉水素化反応は25℃、水 素圧0.3‑0.8 MPaで円滑 に進行し、90t70 eeを超えるエナンチオ選択性で生成物を得ることに成功した。特に2‑(アセトアミ ド）アク リル酸メチルエステルでは 触媒量を0.1 mol%に低下させ てもエナンチオ選択性を損毅う ことなく990/0 eeで生成物を得ることに成功した。
以上 申請 者 は、 新規 二座 ホスホロアミダ イト配位子Me‑BIPAMおよびNーMeーBIPAMを開発し、
それらを用いた1，4￣付加反応、1，2‐付加反応、水素化反応に対する配位子の効果について検討を 行 った 。そ の 結果 、Me‑BIPAM、N‑Me‑BIPAMが様 々 を不 斉合 成反 応に お いて 高い分子認識能を 有するキラル配位子であることを明らかにした。
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学 位 論 文 審 査 の 要旨
学位論文題名
ChiralN ， N ― Dimethyl Bisphosphoramidites (IN/Ie ―BIPAIN/I andN −Me −BIPAR/I) for Transition IvIetal ― Catalyzed Asymmetric Reactions
（二座ホスホロアミダイト配位子(Me ーBIPAM ，N ―Me −BIPAM) を 用いる不斉触媒反応）
キラル化合物 は医薬品、農薬、香料教どの製造に重要とをる合成中間体である。合成法には、酵 素法、天然由来 の化合物を用いる方法、光学分割法、不斉触媒法がある。従来は安価を天然由来の 化合物の利用が 主流であったが、非天然型の需要が増すに従い、触媒的不斉合成法への期待が増加 してきた。キラ ル触媒法の利点は微量の不斉源で立体化学を制御でき、エナンチオ選択的に光学純 度の高いキラル 化合物を製造できることである。しかしをがら、キラル触媒は一般に基質依存性が 高くーつの触媒 ですべての反応を網羅することは難しい。従って、標的化合物に最も適合する触媒 をチューニング する目的から、これまで多くのキラル触媒が開発されてきた。有機金属化学研究室 で はア リー ルポロン酸の ロジウム触媒共役付加反応を 開発し、BINAPや単座ホスホ ロアミダイト 型触媒を用いる 不斉共役付加反応に展開し てきた。一連の研究の中で、Fenngaらにより開発され た単座ホスホロ アミダイト配位子が高活性 顔触媒を与えることを見いだ したが、環状工ノンにの み有効で鎖状基 質には実用的でをかった。 本研究はこの問題を解決する ために、酸素もしくは窒 素 で架 橋し たLinked‑BINOLを基 本骨 格 に有 する 二座 型ホ ス ホロアミダイト配位 子(Me‑BIPAM、 N−Me‑BIPAM)を 新たに開発したものである 。申請者はこれらの配位子を 用いるキラル触媒を駆使 して、単座のホ スホロアミダイト配位子で課題であった鎖状基質に対する不斉収率の向上、スルホ ニ ルア ルジ ミン 類の 不 斉ア リー ル化 反 応、 オレ フィ ン類 の 不斉 水素 化反 応を 達 成し ている。
本論文は5章 から構成されており、．第1章では序論として本研究の背 景と目的について述べて いる。
第2章 で は、 申請 者が 新た に 開発 した 二座 型ホ ス ホロ アミ ダイト配位子であるMe‑BIPAMおよ びN‑Me‑BIPAMの 合成 に つい て述 べて いる。柴崎らに より報告されたI´inked‑BINOLとへキサホ ス ホ ラ ス ト リ ア ミ ド をト ルェ ン中 で 反応 する こと でMe‑BIPAMおよ びN‑MeーBIPAMを 高 収率 で 合成することに 成功している。また、これ らの配位子はロジウム錯体と反応させると1:1錯体を形 成することをNMRおよび質量分析により確認 している。
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夫 治
毅
憲 正
浦
熊
宮 原
大
授 授
授
教 教
教
査 査
査
主 副
副
第3章 で は 、 二 座 ホ ス ホ ロ ア ミ ダ イ ト で あ るMe‑BIPAMお よ びN‑Me‑BIPAMを 用い る アリ ー ルポロン酸のロジ ウム触媒不斉共役付加反応に ついて述べている。トリエ チルアミン存在下、カ チオ ン 性ロ ジウ ム‑Me‑BIPAM錯体 を 用い ると 室温 、短 時間で反応は完結して、環 状工ノンのみ をら ず 鎖状 エノ ンに 対し て も最 高94% eeで 付加 体を 得る こと に 成功 して いる。 一方、ロジウ ム‑N‑Me‑BIPAM錯体 は報 告例 が少 を いオ ルト 置換 アリ ールボロン酸の付加反応に 高い活性を示 し、環状および鎖 状基質に対して最高99% eeを 達成した。これらの結果は 、単座ホスホロアミダ イト配位子に比べ て格段に優れており、ホスホロアミダイト配位子の高い触媒活性と二座型配位子 の 高 い エ ナ ン チ オ 選 択 性 の 両 者 を ー つ の 配 位 子 で 具 現 化 し た も の と し て 評 価 で き る 。 第4章 ではN‑Me‑BIPAM型ロ ジウ ム 触媒 を用 いる スル ホニルアルジミン類の不斉 アリール化反 応に つ いて 述べ てい る。Rh(acac)(C2H4)とN‑Me‑BIPAMから調製した触媒を用いる と、アリール ボロン酸のNートシ ルおよびノシルイミンヘの 付加反応が円滑に進行して高工ナンチオ選択的にN‑
スルホニルジアリ ールメチルアミドを与えることを見出している。さらにこの反応の実用性をみる 目的から、生理活性物質である3―アリールベンゾラクタム類やCryptostyline IIの不斉合成に適用 して、高いエナン チオ選択性を達成している。 また、DFT計算により遷移状態に招ける触媒活性種 の構造解析を行い、エナンチオ選択性発現の機構を考察している。
第5章 ではMe‑BIPAMを 用い るロジウム触媒によるdー デヒドロアミノ酸工ステル 、工ナミドお よびイタコン酸ジ メチルの不斉水素化反応について述べている。今回開発した二座型ホスホロアミ ダイト配位子は炭素―炭素結合形成反応である1，4−付加反応、1，2‐付加反応およびアリル位置換反応 に高い触媒活性と エナンチオ選択性を示す。一方、不斉水素化反応は医薬品や香料をどで、工業化 され て いる 最も 実用 的を 光 学活性化合物の製造法であ る。従って、Me‑BIPAMを用 いる不斉水素 化反 応を行った。カチオン 性ロジウム‑Me‑BIPAM錯体を 用いることで、a‑デヒドロ アミノ酸エス テル 、工ナミドおよびイタ コン酸ジメチルの不斉水素 化反応は25℃、水素圧0.3‑0.8 MPaで円滑 に進行し、900'/0 eeを超えるエナンチオ選択性で生成物を得ることに成功している。特に2‑(アセト アミド）アクリル 酸メチルェステルでは触媒量 を0.1 mol%に低下させても エナンチオ選択性を損 なうことをく99% eeで生成物を得ることに成功している。
以 上 申請 者は 、新 規二 座 ホス ホロ アミ ダ イト 配位 子Me‑BIPAMおよ びN‑Me‑BIPAMを開発し、
それらを用いた1，4‐付加反応、1，2−付加反応、水素化反応に対する配位子の効果について検討を 行っ た 。そ の結 果、Me‑BIPAM、N‑Me‑BIPAMが様 々な 不斉 合成 反 応に おい て高い 分子認識能を 有するキラル配位 子であることを明らかにしたものであり、有機合成化学、有機金属化学、触媒化 学の分野に対して貢献するところ大をるものがある。
よ っ て 著 者 は 、 北 海 道 大 学 博 士 （ 工 学 ） の 学 位 を 授 与 さ れ る 資 格 あ る も の と 認 め る 。
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